摘要 "綜述鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2）治療心力衰竭的作用機制、臨床研究等，SGLT2是一類新型口服降糖藥，可通過抑制鈉氫交換體1（NHE1）、調(diào)節(jié)細胞自噬、改善心肌能量代謝、改善炎癥和氧化應(yīng)激、改善心肌重構(gòu)和纖維化發(fā)揮心臟保護作用，為伴或不伴有糖尿病的心力衰竭病人帶來心血管獲益，降低心力衰竭病人的住院率和全因死亡率，但其心血管獲益機制仍處于探索階段。探討SGLT2抑制劑對心血管受益潛在機制，為心力衰竭的治療提供新策略。

關(guān)鍵詞 "心力衰竭；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；機制；臨床研究；綜述

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.015

心力衰竭（heart failure，HF）是由心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常改變，導(dǎo)致心臟收縮和（或）舒張功能障礙，從而引起復(fù)雜臨床表現(xiàn)的一組綜合征［1］。依據(jù)心力衰竭發(fā)生的時間、速度和嚴(yán)重程度，心力衰竭可分為慢性心力衰竭（CHF）和急性心力衰竭（AHF）；2022年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心衰學(xué)會（HFSA）心力衰竭管理指南［2］根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）更新了心力衰竭分類：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）：LVEF≤40%；射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）：LVEF為41%～49%；射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）：LVEF≥50%；射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭（HFimpEF）：基線LVEF≤40%，經(jīng)過治療后LVEF比基線增加≥10%，且LVEF＞40%。心力衰竭已經(jīng)成為嚴(yán)重影響全球居民健康的重要公共衛(wèi)生問題，因心力衰竭惡化的死亡率和住院率居高不下，臨床治療面臨著巨大挑戰(zhàn)，因此，有必要尋找更多心力衰竭治療新策略。近期較多臨床試驗在心力衰竭的治療方面取得了突破性進展，有望擴大心力衰竭的治療選擇。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2）是近年來研究范圍較廣的一類新型口服降糖藥。SGLT2是主要位于近端腎小管的低親和力、高容量轉(zhuǎn)運蛋白，可重吸收約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑通過直接阻斷近端腎小管處鈉偶聯(lián)的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，以非胰島素依賴方式降低血漿葡萄糖水平。目前已有多項臨床試驗證實SGLT2抑制劑可改善心血管結(jié)局，這預(yù)示著一個心力衰竭治療新時代的到來，并有可能成為心力衰竭治療的轉(zhuǎn)折點。SGLT2抑制劑的心臟 獲益機制尚未完全闡明。本研究基于SGLT2抑制劑的作用機制、臨床研究來闡述心力衰竭治療的最新進展，以期為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑的心臟獲益機制

1.1 抑制鈉氫交換體1（NHE1）

細胞內(nèi)Na＋濃度是心肌細胞鈣循環(huán)及心肌收縮的重要調(diào)節(jié)劑，NHEs是一組膜轉(zhuǎn)運蛋白，它通過介導(dǎo)細胞內(nèi)H＋與細胞外Na＋交換，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)pH值和細胞體積。其中NHE1是心肌細胞表達的主要質(zhì)膜亞型，NHE1的過度表達和活性增加會導(dǎo)致細胞內(nèi)Na＋蓄積，Na＋與細胞外Ca2＋交換增加，直接導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)病理性心肌肥大、纖維化和細胞凋亡，最終進展為心力衰竭［3］。

Uthman等［4］發(fā)現(xiàn)3種SGLT2抑制劑（恩格列凈、達格列凈和卡格列凈）與NHE1的細胞外Na＋結(jié)合位點之間存在直接相互作用，并表現(xiàn)出高親和力，可抑制心臟NHE1通量并降低細胞質(zhì)Na＋濃度，因此，NHE1可能是SGLT2抑制劑作用于心臟的靶標(biāo)。

NHE1通道由腺苷單磷酸激酶（AMPK）調(diào)節(jié)，Ye等［5］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)達格列凈處理的小鼠心臟成纖維細胞中的磷酸化腺苷單磷酸激酶（P-AMPK）明顯增加，并減弱NHE1 mRNA的表達及NHE1和熱休克蛋白70（Hsp70）之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明達格列凈在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平下調(diào)小鼠心臟成纖維細胞中AMPK依賴性NHE1的表達。Egea等［6］基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析，確定恩格列凈在心力衰竭中的作用機制涉及NHE1，蛋白激酶B（AKTs）是NHE1激活的下游效應(yīng)子，負責(zé)誘導(dǎo)桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白2（BIRC2），其反過來誘導(dǎo)蛋白酶體介導(dǎo)的X連鎖凋亡抑制劑（XIAP）和BIRC5的降解，并促進HFrEF的進展。MI-HF實驗證實，恩格列凈通過抑制心肌細胞中的NHE1，恢復(fù)了XIAP和BIRC5的活性，減少心肌細胞死亡，延緩心力衰竭的進展。總之，SGLT2抑制劑可通過多種途徑下調(diào)心力衰竭病人心肌細胞NHE1的表達和抑制其活性來降低心肌細胞胞質(zhì)內(nèi)鈉、鈣濃度，同時升高線粒體鈣濃度，加強心肌收縮功能，延緩心力衰竭進展。

1.2 調(diào)節(jié)心肌細胞自噬功能

自噬是一種進化保守的溶酶體介導(dǎo)的降解過程，在生理過程中起著“管家”作用，促進功能失調(diào)、受損的線粒體和過氧化物酶體的降解，抑制氧化應(yīng)激和促炎機制。自噬蛋白（beclin-1）、自噬標(biāo)志物胞漿型LC3（LC3Ⅱ）和p62是3個自噬關(guān)鍵調(diào)控蛋白，自噬通路的藥理學(xué)刺激可直接改善氧化應(yīng)激和器官功能障礙，從而預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心肌細胞功能障礙和死亡，減輕心力衰竭的發(fā)展［7］。

SGLT2抑制劑通過激活心肌細胞中AMPK，sirtuin-1（SIRT1）及缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α和HIF-2α刺激自噬［7］。由阿霉素誘導(dǎo)的心肌梗死小鼠實驗表明，恩格列凈主要通過激活SIRT1 /AMPK通路，并抑制蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕雷素靶蛋白（mTOR）信號傳導(dǎo)，從而增強自噬的細胞管家過程，減弱促炎途徑，增強心肌細胞存活率［8］。Wang等［9］研究發(fā)現(xiàn)，自噬與線粒體中的Beclin 1-Toll樣受體9（TLR9）-SIRT3復(fù)合物之間存在動態(tài)通信，恩格列凈不僅可以增加心肌病小鼠的自噬通量，還可以增加線粒體SIRT3豐度，同時增強TLR9的激活以與Beclin 1結(jié)合，即通過TLR9-SIRT3軸觸發(fā)自噬。此外，恩格列 凈、卡格列凈顯著提高心房組織中自噬標(biāo)志物 LC3Ⅱ/Ⅰ 的比值，并降低心房組織中p62的蛋白表達，誘導(dǎo)促進自噬過程［10-11］。綜上所述，SGLT2抑制劑通過促進心力衰竭病人心肌細胞自噬過程，發(fā)揮心血管獲益作用。

1.3 改善炎癥和氧化應(yīng)激

炎癥和氧化應(yīng)激會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能障礙，在心力衰竭的發(fā)生及進展中起著核心作用［12］。心臟炎癥與巨噬細胞浸潤密切相關(guān)，Lin等［13］研究證實，達格列凈通過抑制心肌細胞中的NHE1/MAPK/激活蛋白-1（AP-1）途徑介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少了心力衰竭小鼠心臟組織中促炎巨噬細胞浸潤，為心臟提供了直接保護作用。核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體是一種促進細胞分泌促炎因子的信號傳導(dǎo)復(fù)合物，促進心力衰竭等各種慢性疾病的病理生理學(xué)級聯(lián)反應(yīng)［14］。Ye等［15］證實達格列凈以AMPK依賴性方 式降低NLRP3炎癥小體活化以及白細胞介素-β1（IL-β1）、 白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和半胱天冬酶-1水平，有利于改善心肌纖維化、重塑左心室功能。恩格列凈可以通過抑制NHE1減少心肌細胞氧化應(yīng)激，主要通過以下3個方面發(fā)揮作用，通過抑制NHE1，使鈣調(diào)磷酸酶B同源蛋白（CHP1、CHP3）環(huán)無法激活，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣減少，誘導(dǎo)線粒體腫脹和分離、心肌細胞中活性氧（ROS）的釋放減少；其次，被抑制的NHE1無法啟動導(dǎo)致AKT1/AKT2/AKT3模塊激活的信號級聯(lián)反應(yīng)，AKTs的阻滯可減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（NOS2）產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激；此外，還阻止了活化T細胞核因子1（NFAT1）/NFAT2/NFAT3途徑的激活，進一步抑制了白細胞介素-10（IL-10）誘導(dǎo)NOS2表達和一氧化氮的產(chǎn)生［16］。綜上所述，SGLT2抑制劑從NHE1、NLRP3等多作用途徑減輕心力衰竭病人心肌細胞炎癥并減少氧化應(yīng)激，進而延緩心力衰竭的發(fā)展。

1.4 改善心肌能量代謝

維持健康心臟的正常收縮功能需要大量的能量供應(yīng)，超過95%的三磷酸腺苷（ATP）由線粒體氧化磷酸化提供，僅小部分由糖酵解提供。當(dāng)面臨心肌缺血和容量超負荷時，心臟的代謝靈活性允許其他底物提供能量，如酮體、乳酸和支鏈氨基酸。酮體，包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸鹽（β-OHB）和丙酮，主要在營養(yǎng)缺乏情況下提供能量，有效產(chǎn)生ATP同時僅需最低氧耗［17］。在肥大和衰竭的心臟中，心肌細胞酮體轉(zhuǎn)運蛋白（MCT1）的表達明顯升高，心臟通過基因調(diào)節(jié)重編程增加心肌細胞攝取酮體的能力［18］。SGLT2抑制劑刺激胰腺α細胞釋放胰高血糖素并抑制β細胞，導(dǎo)致胰高血糖素/胰島素水平失衡，進一步促進脂肪分解和生酮作用。此外，SGLT2抑制劑通過上調(diào)各種器官中的主要 酶（HMGCS2）、HMG-COA裂解酶（HMGCL）、D-β-羥 丁酸脫氫酶（BDH1）和鈉依賴性單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白 （SMCTs）的表達來促進生酮代謝，增加全身和組織 β-羥丁酸（β-OHB）水平［19］。Wallenius等［20］研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈通過增加全身脂肪動員來升高血漿游離脂肪酸（FFA）水平，F(xiàn)FA在肝臟中特異性誘導(dǎo)β氧化，增強羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）水平并推動生酮作用。SGLT2抑制劑可為衰竭的心臟提供額外的燃料來源，使心臟代謝從脂肪酸和葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變?yōu)橥w氧化，提高心臟效率。

1.5 改善心肌重構(gòu)和心肌纖維化

心肌纖維化是心臟病理性重塑過程中的一個關(guān)鍵特征，在心肌梗死、壓力超負荷等損傷或糖尿病等炎癥性疾病進展期間，細胞外基質(zhì)（ECM）如膠原蛋白和纖連蛋白的積累過多，激活心臟成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌纖維細胞，分泌炎癥細胞因子以及ECM成分，ECM長期持續(xù)產(chǎn)生會導(dǎo)致心肌細胞僵硬、心肌細胞順應(yīng)性下降、 心功能不全，并最終導(dǎo)致心力衰竭［21］。轉(zhuǎn)化生長因子-β （TGF-β）/Smad信號傳導(dǎo)是調(diào)節(jié)纖維化的主要因素。Li等［22］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈治療顯著抑制了糖尿病小鼠心臟組織中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、膠原Ⅰ、膠原Ⅲ和αSMA，表明恩格列凈通過抑制糖尿病小鼠的TGF-β/Smad通路來抑制心肌細胞纖維化。非糖尿病心力衰竭豬予以恩格列凈治療后，心肌細胞促纖維化細胞因子TGF-β的基因表達減少，且表現(xiàn)出較低的TGF-β活性，心肌細胞膠原蛋白沉積減少，心肌細胞纖維化降低；此外，經(jīng)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）/一氧化氮（NO）/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）/肌聯(lián)蛋白（titin）通路，增加了內(nèi)皮eNOS的磷酸化及cGMP濃度和PKG活性，同時增加了titin磷酸化，最終導(dǎo)致心肌細胞僵硬降低［23］。綜上所述，SGLT2 抑制劑可通過多種信號通路逆轉(zhuǎn)不良心肌重塑和纖維化，改善心臟功能。

2 SGLT2抑制劑在心力衰竭中的臨床研究

2.1 SGLT2抑制劑在急性心力衰竭中的臨床研究

EMPULSE試驗［24］共納入530例因急性心力衰竭住院病人，研究結(jié)果顯示，恩格列凈治療的耐受性良好，病人在堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評分（KCCQ TSS）、體力活動限制評分（PLS）、生活質(zhì)量評分（QoL）、臨床癥狀評分（CSS）和總評分（OSS）方面顯著改善，無論基線時的癥狀損害程度如何；這種臨床獲益情況最早在15 d內(nèi)明顯表現(xiàn)，并持續(xù)整個治療過程［24］。DICTATE-急性心力衰竭試驗［25］是一項正在進行的前瞻性臨床對照試驗，旨在評估急性心力衰竭病人在住院后24 h內(nèi)開始使用達格列凈的療效和安全性。上述臨床研究表明SGLT2抑制劑可改善急性心力衰竭病人癥狀、體力受限和生活質(zhì)量，但目前臨床研究有限，仍需要進行更深入的研究來探討SGLT2對急性心力衰竭的療效及安全性。

2.2 SGLT2抑制劑在HFrEF中的臨床研究

多項臨床試驗支持SGLT2抑制劑可有效改善HFrEF病人心血管結(jié)局。DAPA-HF試驗［26］表明，接受達格列凈的病人因心血管原因?qū)е滦牧λソ呋蛩劳龅娘L(fēng)險低于接受安慰劑的病人，無論是否合并糖尿病。同樣EMPEROR-Reduce研究結(jié)果表明，恩格列凈降低心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點達25%，此外，恩格列凈能有效改善HFrEF病人的心力衰竭癥狀和生活質(zhì)量，無論病人是否存在糖尿病，并且獲益效果不受病人基線狀況的影響［27］。DEFINE-HF研究顯示，對于伴或不伴有2型糖尿病（T2MD）的HFrEF病人，應(yīng)用達格列凈6～12周均可改善HFrEF病人臨床癥狀和生活質(zhì)量，優(yōu)化心力衰竭病人易損期治療策略，且早期使用早期獲益［28］。上述研究表明，SGLT2抑制劑可降低HFrEF病人的心血管死亡和因心力衰竭住院風(fēng)險，此外，2021歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭指南將SGLT2抑制劑列為HFrEF治療的基石藥物之一，“四駕馬車”成為HFrEF藥物治療的新策略。

2.3 SGLT2抑制劑在HFpEF中的臨床研究

HFpEF病人占所有心力衰竭住院病人的比例高達50%，但目前尚無明顯改善HFpEF病人預(yù)后的治療方法。SGLT2抑制劑的出現(xiàn)為HFpEF的治療帶來曙光。EMPEROR-preserve研究［29］表明恩格列凈治療導(dǎo)致心血管死亡或心力衰竭住院治療的相對風(fēng)險降低 21%，導(dǎo)致心力衰竭住院總?cè)藬?shù)減少，心力衰竭首次住院時間延長，無論是否合并糖尿病。改善HFpEF 的癥狀和身體功能是治療的關(guān)鍵目標(biāo)，PRESERVED-HF 研究［30］結(jié)果表明，達格列凈僅在治療 12 周后顯示出 KCCQ-CS 5分或更高的改善，接受達格列凈治療的HFpEF病人在6 min步行試驗（6MWT）中，距離顯著改善20 m。表明SGLT2抑制劑對HFpEF病人報道的癥狀和身體限制以及客觀測量的身體功能都有顯著益處。正在進行的DELIVER試驗［31］旨在評估達格列凈對LVEF＞40%心力衰竭（HFpEF和HFmrEF）病人的心血管死亡和心力衰竭住院或緊急心力衰竭就診的影響，為達格列凈在心力衰竭病人中全譜LVEF的療效提供證據(jù)。綜上，SGLT2抑制劑可使HFpEF病人獲益，并且再次擴大了SGLT2抑制劑的目標(biāo)人群。

HFmrEF占所有心力衰竭病例的10%～20%，在病因?qū)W和臨床指標(biāo)方面，與HFrEF人群更相似；在臨床預(yù)后方面，更接近HFpEF。因尚未僅在此類人群中進行實質(zhì)性的前瞻性隨機臨床試驗，HFmrEF病人目前無特定的藥物治療，但來自觀察性研究和隨機對照試驗的事后分析證據(jù)表明，HFmrEF病人可能從HFrEF治療策略中受益更多［32］。2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南更新心力衰竭分類，強調(diào)了LVEF的動態(tài)演變過程，4種類型的心力衰竭彼此間可以正向和（或）逆向轉(zhuǎn)變，由此可見，SGLT2抑制劑有希望應(yīng)用于各種類型射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭病人，但需要更多臨床研究來證實。

3 小結(jié)與展望

SGLT2抑制劑可顯著改善心力衰竭病人臨床結(jié)局，目前認(rèn)為主要通過抑制NHE1、調(diào)節(jié)細胞自噬、改善心肌能量代謝、改善炎癥和氧化應(yīng)激、改善心肌重構(gòu)和纖維化來發(fā)揮心臟保護作用，不同作用機制之間可能存在交互影響，但其心血管獲益機制仍處于探索階段，各類型心力衰竭能否在SGLT2抑制劑治療中獲益，目前國內(nèi)缺乏相關(guān)臨床研究，未來還需進一步研究 加以探討。SGLT2抑制劑治療有望為心力衰竭治療 """帶來變革，成為攻克心力衰竭難題的后備力量。

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（收稿日期：2022-08-18）

（本文編輯 王雅潔）