摘要 "綜述Inclisiran的最新臨床結(jié)果、科研資料以及對動脈硬化性心血管病變的療效和未來應(yīng)用前景。血脂異常在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，是其主要風(fēng)險原因之一，因此，降低血漿中LDL-C的水平，能夠減少或者預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。Inclisiran是一種新型降脂藥物，目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）均已經(jīng)對該藥進行授權(quán)。

關(guān)鍵詞 "心血管疾病；動脈粥樣硬化；Inclisiran；小干擾核糖核酸；綜述

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.014

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，其發(fā)病率與死亡率呈逐年升高趨勢，已經(jīng)成為全人類面臨的最為嚴(yán)峻的健康問題之一。據(jù)相關(guān)資料顯示，我國目前大約有3.30億心血管疾病病人，其中冠心病病人約1 139萬人［1］。血脂異常在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，特別是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高，是動脈粥樣硬化的主要危險因素。近年來，隨著人們對脂質(zhì)代謝紊亂認(rèn)識的不斷加深，越來越多的證據(jù)表明通過降低LDL-C水平可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的發(fā)病率與死亡率，因此，降脂治療已成為降低ASCVD風(fēng)險最重要且有效的方案之一［2-4］。目前降脂藥物可分為他汀類、煙酸類、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶和枯草溶菌素9/kexin9型酶（PCSK9）抑制劑等幾類［5-6］。他汀類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，多項研究證明其可以降低LDL-C水平，并降低病人心血管風(fēng)險［7-8］。部分病人即使服用了足夠劑量的他汀類藥物仍舊無法達(dá)到LDL-C目標(biāo)值［9-10］。他汀類藥物在治療過程中可能產(chǎn)生肌肉疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等副作用，甚至可能因為橫紋肌溶解、肝功能、腎功能障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥［6，11-12］，因此，對降脂治療的探索從未停止。2003年Seidah等［13］發(fā)現(xiàn)了一種全新的降脂治療靶點：原蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌素9（PCSK9）。PCSK9是一種絲氨酸蛋白酶，它通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）特異結(jié)合，從而減少循環(huán)中低密度脂蛋白受體對LDL-C的清除。PCSK9單克隆抗體通過阻止PCSK9與LDLR結(jié)合，可降低血清LDL-C水平。但頻繁的皮下注射給藥方式降低了病人治療依從性［14-15］。Inclisiran是一種人工合成的長效PCSK9雙鏈小干擾RNA（PCSK9 siRNA），可特異性阻止肝臟中PCSK9轉(zhuǎn)錄，增加肝細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白受體數(shù)量，從而減少循環(huán)中的LDL-C［16］。目前Inclisiran（ALN-PCSsc）已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的授權(quán)，其在降脂方面有顯著療效，可能成為一種替代PCSK9單克隆抗體的治療方法。本研究主要就Inclisiran的最新臨床和科學(xué)證據(jù)及在動脈硬化性心血管疾病的作用與未來發(fā)展前景綜述。

1 作用機制

Inclisiran是一種人工合成的短鏈PCSK9小干擾RNA［17］，它由21～23個核苷酸序列組成并與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合，而GalNAc配體與去唾液酸糖蛋白受體的結(jié)合使Inclisiran可以被肝細(xì)胞定向吸收［18］。Inclisiran與肝細(xì)胞中的PCSK9信使核糖核酸（mRNA）特異結(jié)合，阻止其翻譯和PCSK9的產(chǎn)生［12，19］，PCSK9蛋白的減少促進了低密度脂蛋白受體的循環(huán)和表達(dá)，增加了對LDL-C的獲取及降解，進而導(dǎo)致循環(huán)中的LDL-C減少。

2 藥效學(xué)

Inclisiran通過GalNAc配體與肝細(xì)胞上去唾液酸糖蛋白受體的特異結(jié)合，可清除衰老細(xì)胞，增加了對肝細(xì)胞黏附性和Inclisiran的臨床療效與作用時間［18］。研究顯示，給藥24 h后，血清中沒有檢測到藥物分子，表明特異性藥物進入肝臟［20］，對肝臟的特異性進一步提示降低了該藥對其他臟器器官可能產(chǎn)生影響。在動物實驗中，PCSK9 siRNA通過使用類脂質(zhì)納米顆粒（LNP）進行給藥，單次30 min輸注PCSK9 siRNA導(dǎo)致血漿 LDL-C和PCSK9蛋白水平顯著、持久地下降［21］。PCSK9 siRNA通過減少PCSK9 mRNA的翻譯使血漿LDL-C在48 h內(nèi)降低50%～60%，這種減少持續(xù)了近3周。在表達(dá)人PCSK9的轉(zhuǎn)基因小鼠中，siRNA 使人PCSK9轉(zhuǎn)錄物沉默＞70%，可導(dǎo)致血漿PCSK9蛋白和總膽固醇水平明顯下降。在一項對32例LDL-C≥3.0 mmol/L的參與者進行的隨機、單盲、安慰劑對照研究中，單劑量使用ALN-PCS（一種通過靜脈注射的PCSK9 siRNA）在藥物輸注60 "min后即可導(dǎo)致PCSK9和LDL-C降低。其最大效果出現(xiàn)在給藥后的第3天，PCSK9和LDL-C分別下降70%（單個最大減少84%）和40%（單個最大減少57%）［22］。相較于ALN-PCS需要靜脈輸注，Inclisiran可以直接通過皮下注射［20］。

3 藥代動力學(xué)

ALN-PCS的血漿藥代動力學(xué)曲線在血漿中呈快速分布，其最大濃度面積與劑量呈線性關(guān)系，在輸注后1 h達(dá)到峰值濃度［22］。Inclisiran是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的雙鏈RNA，它的分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成對其效力起著至關(guān)重要的作用，不僅提高了穩(wěn)定性，還延長了生物活性［23］。動物實驗表明，PCSK9和LDL-C濃度的最大降幅出現(xiàn)在皮下給藥20 d后，與給藥的劑量不相關(guān)，但I(xiàn)nclisiran的劑量與降脂作用的持續(xù)時間呈正相關(guān)［17］。另一項研究分析了包括腎功能正常、輕度、中度和重度的受試者，這些受試者來自1期Orion-7（31例）和2期Orion-1（247例），他們接受了300 mg的Inclisiran或安慰劑，結(jié)果顯示在給藥48 h后，在受試者血漿中均檢測不到Inclisiran成分殘留，證實了Inclisiran在腎功能異常受試者中的安全性，這些病人均不需要調(diào)整Inclisiran的劑量［24-25］。在一項評估Inclisiran對肝功能損害的研究中，與肝功能正常的病人相比，盡管Inclisiran在輕度肝損害病人及中度肝損害病人中的血漿暴露量略高，但48 h后在大多數(shù)輕-中度肝損害病人的血漿中均檢測不到Inclisiran，因此，對輕-中度肝損害的病人來說均不需要調(diào)整Inclisiran的劑量，但I(xiàn)nclisiran在重度肝功能損害病人中的應(yīng)用需要進一步研究［26］。

4 臨床研究

4.1 第一階段試驗

在一項Ⅰ期試驗（NCT01437059）中Fitzgerald等［22］完成的一項隨機、單盲、安慰劑對照試驗，研究共納入32例18～65歲的受試者，受試對象為LDL-C高于3.00 mmol/L的健康成年人，其中24例受試者被隨機分配接受ALN-PCS（劑量0.015～0.400 mg/kg治療），8例受試者接受安慰劑治療；在給予0.400 mg/kg ALN-PCS的組中，與對照劑相比，治療后PCSK9和 LDL-C分別降低了70%（ P ＜0.000 1）和40%（ P ＜ 0.000 1）；試驗中所有受試者都未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，治療組和安慰劑組發(fā)生的輕-中度的不良事件比例接近（79%和88%）?？傮w而言，該試驗證實了ALN-PCS降脂的效果，并進一步表明其安全性和耐受性良好。在另外一項（NCT02314442）第一階段試驗［17］中，試驗對象為LDL-C水平至少為2.58 mmol/L的健康志愿者，以3∶1的比例被隨機分配，在單劑量階段（包括6個隊列），以3∶1的比例單劑注射（25、

100、300、500、800、1 100 mg）的Inclisiran或安慰劑，在多劑量階段（包括6個隊列），同樣以3∶1的比例注射Inclisiran和安慰劑，6個隊列試驗劑量如下：第一組每周125 mg，共4劑，第二組每2周250 mg，共2劑，其余4組中兩組每月300 mg，共2劑，最后兩組每月500 mg，共2劑，有或者無同時使用他汀類藥物；在單劑量階段，在注射劑量≥300 mg Inclisiran后，第84天的 PCSK9和LDL-C水平較基線下降，在接受300 mg "Inclisiran時，PCSK9水平最小二乘均值為最大，為74.5%，在接受500 mg I nclisiran時，LDL-C水平的最小二乘值為最大，為50.6%；在多劑量階段，分別在每個月接受500 mg和300 mg的Inclisiran持續(xù)治療2個月時，觀 察到PCSK9和LDL-C的下降幅度最大，分別為83.8% 和59.7%；在所有接受多次注射的病人中，LDL-C水平的下降在第1次注射后196 d內(nèi)持續(xù)；Inclisiran用藥后總體耐受性顯示良好，觀察到的最常見不良事件為輕度至中度不良事件，其中常見不良事件包括咳嗽、背痛、鼻咽炎、頭痛、腹瀉及肌肉骨骼疼痛等。Wright等［24］完成了另一項Ⅰ期試驗（ORION-7），這是一項單劑量、開放標(biāo)簽、非隨機試驗，用于研究腎功能損與Inclisiran 藥代動力學(xué)之間的關(guān)系，31例受試者按腎功能1∶1∶1∶1隨機分組（正?！?0 mL/min，輕度損害60～89 mL/min，中度損害30～59 mL/min，重度損害15～29 mL/min），單次皮下注射Inclisiran 300 mg，主要藥代動力學(xué)包括腎損害 ""程度與Inclisiran最大血漿濃度、達(dá)到最大濃度的時間（Cmax）、血漿半衰期的關(guān)系。結(jié)果顯示，在所有組給藥后48 h后，血漿中均未檢測到Inclisiran；與對照組相比，LDL-C水平顯著降低。

4.2 第二階段試驗

ORION-1試驗是第二階段多中心、雙盲、多次遞增劑量試驗［25］，共納入501例受試者，試驗對象包括 LDL-C＞1.8 mmol/L（有ASCVD病史）的病人和LDL-C＞ 2.6 mmol/L（無ASCVD病史）的病人，所有受試者隨機分為接受單劑和雙劑兩種方案，接受單劑的受試者在第1天接受Inclisiran（200、300或500 mg）或安慰劑，接受雙劑的受試者在接受第1天的治療方案基礎(chǔ)上，在第180天時再次接受上述同樣劑量，主要結(jié)局指標(biāo)是較基線水平而言，第180天測得LDL-C的變化情況；在單劑量和2次劑量給藥時，LDL-C水平降幅分別為27.9%～41.9%和35.5%～52.6%；接受Inclisiran治療的病人在180 d內(nèi)PCSK9水平也顯著降低，在單 劑量和2次劑量給藥時，PCSK9水平降幅分別為 47.9%～59.3%和53.2%～69.1%。由此可見，兩劑300 mg Inclisiran的治療方案，降幅效果更加顯著，且與用于靶向 PCSK9的單克隆抗體的降低范圍相似；不良事件發(fā)生率Inclisiran組與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，包括腹瀉、疲勞、高血壓、背痛、頭痛、鼻咽炎和肌肉疼痛；但在接受兩次Inclisiran治療的病人中，注射部位的反應(yīng)更為常見。綜合來看，該研究結(jié)果表明對于高 ASCVD風(fēng)險病人而言，Inclisiran可顯著降低其PCSK9和LDL-C水平，且安全性和有效性得到一定程度的證實。

Orion-2試驗（NCT02963311）是一項第二階段臨床試驗［27］，受試對象為接受高強度他汀類藥物加依折麥布（evolocumab）的純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的病人，它的初步結(jié)果在2019年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會會議上公布，該會議報告了4例病人的反應(yīng)情況，其中3例受試者在第90天的LDL-C分別降低了11.7%、17.5%和33.1%，另外1例受試者LDL-C升高了14.3%，值得注意的是，4例受試者的PCSK9 水平都有不同程度的下降，下降幅度為48.7%～83.6%。

Orion-3試驗［28］是Orion-1的擴展實驗，共招募有382例受試者，受試者為患ASCVD或 ASCVD 等危癥（例如家族性高膽固醇血癥、糖尿?。┣?LDL-C 升高的病人，試驗分為兩組，第1組僅接受Inclisiran，受試者將在第1天和之后每隔180 d接受1次300 mg的Inclisiran皮下注射，共持續(xù)4年；第2組接受evolocumab和Inclisiran，受試者將在第1天和之后每14 d接受1次140 mg的evolocumab皮下注射，直至第336天，并且將在第360天和之后每隔180 d接受300 mg的Inclisiran皮下注射，共持續(xù)4年；初步 結(jié)果顯示，在接受1年2次Inclisiran的第210天，LDL -C 平均降低了51%，PCSK9平均下降了77%，并且觀察到300 mg的Inclisiran對降低LDL-C 的持續(xù)作用時間約22個月，平均降低LDL-C 約為1.55 mmol/L［29］。

4.3 第三階段試驗

Orion-9試驗［30］（NCT03397121）是一項Ⅲ期隨機、雙盲試驗，受試者為接受最大耐受性他汀類藥物中加入或不加入依折麥布的病人，要求所有受試者均未用過PCSK9單克隆抗體并且LDL-C≥2.6 mmol/L，該試驗共有482例受試者（Inclisiran組242例，安慰劑組240例）隨機分為兩組，兩組受試者分別在第1天、第90天、第270天和第450天接受安慰劑或300 mg的Inclisiran；在Inclisiran組測得第510天LDL -C下降了39.7%，而安慰劑組增加了8.2%，并且在第90天至第540天，與安慰劑組相比增加了6.2%，Inclisiran組LDL-C水平減少了38.1%；還觀察到在第510天，Inclisiran組PCSK9水平的百分比變化同樣優(yōu)于安慰劑組（－60.7%與＋17.7%）；研究表明Inclisiran還與三酰甘油、總膽固醇和載脂蛋白B的降低以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的升高有關(guān)；在Inclisiran組，多數(shù)不良反應(yīng)是輕-中度的，與安慰劑組沒有明顯差別，比安慰劑組注射部位反應(yīng)（17.0%與1.7%）更加常見，而嚴(yán)重不良反應(yīng)事件反而更少見，因此，該藥表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性；不僅如此，每年注射2次Inclisiran的方案可明顯降低LDL-C，這有助于提高病人對治療的依從性。

Orion-10（NCT03399370）和 Orion-11（NCT03400800） 是兩項隨機、雙盲、平行的第三階段臨床試驗［31］，評估了在18個月內(nèi)對心血管疾病高風(fēng)險病人（加或不加額外的降脂治療）接受皮下注射Inclisiran治療的有效性、耐受性和安全性。Orion-10試驗的參與者為在美國患有ASCVD的LDL-C≥1.80 mmol/L的病人，Orion-11試驗的試驗對象在歐洲或南非，受試者為患有ASCVD或ASCVD等危癥（家族性高膽固醇血癥、2型糖尿病或10年心血管事件風(fēng)險≥20%）的病人，盡管他們接受了最高劑量的他汀類藥物，但 LDL-C水平仍然偏高。Orion-10和Orion-11試驗中分別將1 561例和1 617例參與者隨機分為兩組（以1∶1的比例），在第1天和第90天對兩組受試者分別予以300 mg Inclisiran和安慰劑，之后每6個月再次皮下注射，共4次。在Orion-10試驗中，在第510天時安慰劑組的 LDL-C變化為1.0%，而Inclisiran組的LDL-C變化 為－51.3%；兩組間在第510天的PCSK9水平的百分比變化分別為13.5%與－69.8%。在Orion-11試驗中，安慰劑組和Inclisiran 組在第510天的LDL-C水平的百分比變化分別為4.0%和－45.8%， 同樣兩組間的PCSK9水平的百分比變化分別為15.6%和－63.6%，并且Inclisiran在第510天增加了HDL-C水平并降低 了三酰甘油和脂蛋白（a）水平。在Orion-10和Orion-11 "中接受Inclisiran和安慰劑的參與者分別有73.5%、74.8% 和82.7%、81.5%出現(xiàn)了不良反應(yīng)事件，絕大多數(shù)是輕-中度的，同ORION-9一樣，盡管注射部位的不良反應(yīng)事件在Inclisiran組發(fā)生率較安慰劑組更高，但這些反應(yīng)通常是很輕微的，不需要干預(yù)，并且不會持續(xù)存在。該試驗結(jié)果顯示1年2次的治療方案成為可能，有助于提高病人對治療方案的依從性。

然而，在18個月的試驗期內(nèi)發(fā)生的心血管事件總數(shù)太少，無法就Inclisiran對心血管結(jié)局得出明確的結(jié)論，這一問題在一項正在進行的心血管結(jié)局試驗Orion-4［28］（NCT03705234）中進行測試，該試驗在美國和英國共招募15 000例≥55歲的患有ASCVD但LDL-C控制不佳的參與者，這項試驗于2018年10月已經(jīng)啟動，預(yù)計2024年完成，屆時將闡明Inclisiran對ASCVD病人臨床結(jié)果的影響。

還有幾項Ⅲ期試驗［28］正在進行，Orion-5試驗（NCT03851705）共招募了56例純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的受試者，用于評估在HoFH受試者中Inclisiran的安全性、有效性和耐受性，主要衡量標(biāo)準(zhǔn)將是從基線到第150天的LDL-C百分比變化。為了評估Inlisiran更長時期的有效性、安全性，Orion-8（NCT03814187）正在全球多中心進行，將包括來自O(shè)rion-5、Orion-9、Orion-10和Orion-11的3 275例受試者，主要測量結(jié)果是測量受試者在1 080 d達(dá)到預(yù)定LDL-C目標(biāo)值的百分比及不良事件發(fā)生率，這項研 究預(yù)計2023年12月完成。ORION-13（NCT04659863）和ORION-16（NCT04652726） 共招募了162例家族性高膽固醇血癥受試者進行臨床試驗，所有受試對象均為LDL-C ＞3.4 mmol/L的12～17歲的青少年，其中ORION-13包含12例純合子病人，ORION-16包含150例雜合子病人，主要是為了評估LDL-C從基線到第330天的百分比變化，預(yù)計2024年12月左右這項研究完成之后，將會給年輕的家族性高膽固醇血癥病人帶來新的治療選擇。2021年3月，在我國等亞洲國家開展了對Inclisiran的Ⅲ期臨床研究——ORION-18（NCT04765657），這項研究在2022年9月左右完成，可以評估Inclisiran在亞洲的ASCVD 或患有ASCVD 等危癥和 LDL-C 升高病人中的安全性和有效性。

5 藥物安全性

在Inclisiran研究中發(fā)現(xiàn)的常見不良反應(yīng)為局部反應(yīng)，包括鼻咽炎、頭痛、背痛、咳嗽、呃逆和色素沉著［17，22，25］。3個第三階段試驗［HeFH（Orion-9）、ASCVD（Orion-10，Orion-11）和ASCVD等危癥（Orion-11）］結(jié)果顯示，接受Inlisiran和安慰劑治療的參與者的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且這些反應(yīng)通常是輕微且短暫的，盡管在Inclisiran組注射部位反應(yīng)的不良事件更多，但均不需要特殊干預(yù)［29-31］。Inclisiran也已被證實在腎功能損害及輕-中度肝功能損害病人中的安全性［24，26］。進行中的ORION-13和ORION-16擬探討Inclisiran對于年輕的家族性高膽固醇血癥病人療效及安全性，但實驗結(jié)果尚未公布［28］。

6 Inclisiran在動脈粥樣硬化中的應(yīng)用

Orion-10和Orion-11兩項Ⅲ期試驗共納入了 3 178例動脈粥樣硬化性疾病病人（Orion-10）或有動脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險的病人（Orion-11），結(jié)果表明Inclisiran不僅能降低LDL-C，還與三酰甘油、載脂蛋白B和總膽固醇的降低以及HDL-C的升高有關(guān)［31-32］。另一項對3項Ⅲ期試驗結(jié)果的匯總分析，進一步證實了Inclisiran對ASCVD病人具有良好的有效性和耐受性，并能持續(xù)降低LDL-C和其他致動脈粥樣硬化的脂蛋白［32］。

目前，Inclisiran（Leqvio）注射液已相繼獲得了歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用以降低LDL-C。這個是降低LDL-C的小干擾RNA（siRNA）療法。還有3項Ⅲ期試驗［28］正在進行，Orion-8試驗完成后將有助于評估長期皮下注射Inclisiran對心血管風(fēng)險高和LDL-C升高的受試者的影響；Orion-18試驗完成后將提供Inclisiran對亞洲ASCVD病人療效的相關(guān)信息；Orion-4的結(jié)果將提供有關(guān)Inclisiran在減少主要心血管不良事件和改善ASCVD病人預(yù)后的寶貴信息。

7 小 結(jié)

目前為止，3個階段的臨床試驗均已證明人工合成的小干擾RNA分子Inclisiran顯著降低LDL-C和PCSK9的有效性。它1年3次的給藥方式將極大提高長期治療病人的依從性。盡管多項研究報道了Inclisiran注射部位反應(yīng)的不良事件，但這些反應(yīng)通常都是輕微的，均不需要另外的干預(yù)。接下來的幾項大型試驗將進一步闡明其對心血管結(jié)局的影響，若能證明Inclisiran對心血管終點事件有改善作用及有更長期對安全性的研究，Inclisiran將在降血脂治療領(lǐng)域取得里程碑式的成就。

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（收稿日期：2022-08-18）

（本文編輯 王雅潔）