摘要 目的： 探討線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑對冠心病大鼠心肌細胞凋亡的影響及機制。 方法： 將50只SD大鼠隨機分為對照組、冠心病組及二氮嗪低、中、高劑量組，除對照組外，其余各組大鼠均用高脂飲食聯(lián)合垂體后葉素構(gòu)建冠心病大鼠模型，造模后二氮嗪低、中、高劑量組大鼠分別灌胃3，5，7 mg/kg的二氮嗪，每日給藥1次，共14 d，對照組和冠心病組大鼠灌胃等體積的生理鹽水。治療14 d后，取各組大鼠心肌組織，蘇木精-伊紅（HE）染色檢測心肌損傷，原位缺口末端轉(zhuǎn)移酶標記法（TUNEL）檢測心肌細胞凋亡，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清炎性細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）濃度，蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌組織中Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、蛋白激酶B（AKT）、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（p-PI3K）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）表達。 結(jié)果： 相比于對照組，冠心病組大鼠心肌損傷嚴重，血清TNF-α、IL-1β、IL-6顯著增加，心肌細胞凋亡指數(shù)增加，Cleaved-Caspase 3 和Bax表達增加， Bcl-2表達、PI3K和AKT磷酸化水平降低（ P ＜ 0.05）。相比于冠心病組，二氮嗪低、中、高劑量組大鼠心肌損傷均有緩解，TNF-α、IL-1β、IL-6降低，心肌細胞凋亡指數(shù)降低，Cleaved-Caspase 3和Bax表達下調(diào)，Bcl-2表達、PI3K和AKT磷酸化水平增加（ P ＜0.05）。 結(jié)論： 線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑二氮嗪可緩解冠心病大鼠心肌細胞損傷及凋亡，其機制為激活抗凋亡的PI3K/AKT信號通路。

關(guān)鍵詞 "冠心??；線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑；心肌細胞；凋亡；炎性細胞因子；實驗研究

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.008

Function and Mechanism of Mitochondrial ATP-sensitive Potassium Channel Openers Regulating Myocardial Apoptosis in Rats with Coronary Heart Disease

HE Danna， ZHAO Ruiping， LI Wei， YANG Yang， WANG Dong

Baotou Central Hospital， Baotou 014040， Inner Mongolia， China

Corresponding Author "WANG Dong， E-mail： caoxilian19@163.com

Abstract Objective： To explore the effect of mitochondrial ATP-sensitive potassium channel opener on cardiomyocyte apoptosis in rats with coronary heart disease（CHD）. "Methods： A total of 50 Sprague-Dawley（SD） rats were randomly divided into the control group，the CHD group，and low-，medium-，and high-dose of diazoxide groups resptctively.Except for the control group，the rats in other groups were "treated with a high-fat diet combined with pituitary hormone to construct the CHD rat model.After modeling，the rats in the low-dose， medium-dose，and high-dose of diazoxide groups were treated with 3 mg/kg，5 mg/kg，and 7 mg/kg of diazoxide by intragastric administration，respectively，once a day，for a "14 days.The rats in the control and CHD groups were given an equal volume of normal saline intragastrically.After 14 days of treatment，the myocardial tissues of the rats in each group were collected，hematoxylin-eosin（HE） staining was used to detect myocardial injury;the terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling（TUNEL） assay was used to detect myocardial cell apoptosis;enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） was used to detect serum inflammatory cytokines interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6），and tumor necrosis factor-α（TNF-α） concentrations;Western Blot was used to detect Cleaved-Caspase 3，Bcl-2，Bax，p-AKT，AKT，p-PI3K，PI3K expression in myocardial tissue. "Results： "Compared with the control group，the rats in the CHD group showed severe myocardial damage;TNF-α，IL-1β，and IL-6 significantly increased in serum;cardiomyocyte apoptosis index increased;expression of Cleaved-Caspase 3 and Bax increased;expression of Bcl-2，PI3K，and AKT phosphorylation levels decreased（ P ＜0.05）.Compared with the CHD group，the rats in the low-，middle-，and high-dose of diazoxide groups "the myocardial injury all alleviated;TNF-α，IL-1β，and IL-6 decreased;the apoptosis index of cardiomyocytes decreased;the expression of Cleaved-Caspase 3 and Bax decreased;the expression of Bcl-2，PI3K，and AKT "phosphorylation levels increased（ P ＜0.05）. ""Conclusion： Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel opener diazoxide can alleviate myocardial cell injury and apoptosis in rats with CHD，and its mechanism is to activate the anti-apoptotic PI3K/AKT signaling pathway.

Keywords ""coronary heart disease; mitochondrial ATP-sensitive potassium channel openers; "cardiomyocytes; apoptosis; inflammatory "cytokines; experimental research

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病又稱冠心病，其發(fā)病是由于冠狀動脈粥樣硬化引起血管堵塞等病理癥狀而引起的心肌壞死、心肌缺血、缺氧。其顯著的病理變化是心肌缺氧引起心肌細胞的大量凋亡，進而影響心臟功能，威脅病人的生命及健康［1-2］。冠心病主要發(fā)病于中老年、高血壓、肥胖等人群，近年來，冠心病的發(fā)病也逐漸趨于年輕化，發(fā)病率也在逐年增高，因此，發(fā)現(xiàn)更多用于冠心病治療的藥物，并應(yīng)用于臨床對于冠心病的治療至關(guān)重要［3-4］。線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑是一種臨床上用于冠心病的有效藥物［5］，其中二氮嗪作為線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑直接作用于血管平滑肌，使其松弛，降低外周血管阻力，使血壓急劇下降，并且已經(jīng)被證明對心肌缺血、血脂異常等有治療作用［6-8］，但其對心肌細胞凋亡作用和機制的研究尚不完善，本研究探究二氮嗪對冠心病大鼠心肌細胞凋亡的影響及機制。

1 材料與方法

1.1 材料 "50只健康清潔級SD大鼠，體質(zhì)量（150±20）g（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心），實驗動物許可證號：SCXK（蒙）2020-0001；垂體后葉素（購自安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司）；水合氯醛粉末（購自北京索萊寶科技有限公司）；白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒購自天津安諾瑞康生物技術(shù)有限公司，原位缺口末端轉(zhuǎn)移酶凋亡檢測（TdT mediated dUTP Nick End Labeling， TUNEL）試劑盒購自碧云天生物技術(shù)有限公 司，Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、蛋白激酶B（AKT）、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶（p-PI3K）、 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）、山羊抗鼠IgG抗體購自美國Cell Signaling Technology公司。

1.2 冠心病大鼠建模及給藥

50只SD大鼠隨機分為對照組、冠心病組及二氮嗪低、中、高劑量組，各10只冠心病組及二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠給予6周高脂飲食喂養(yǎng)，然后注射30 μg /kg的垂體后葉素，每天注射1次，共3次，構(gòu)建冠心病大鼠模型。造模后二氮嗪低、中、高劑量組大鼠分別灌胃3，5，7 mg/kg的二氮嗪，每天給藥1次，共14 d。對照組大鼠給予6周正常飲食后，腹腔注射等體積的生理鹽水。對照組和冠心病組大鼠灌胃等體積的生理鹽水。

1.3 蘇木精-伊紅（HE）染色

給藥治療14 d后，各組大鼠腹腔注射7%水合氯醛0.5 mL/100 g，麻醉后將大鼠固定，解剖取出大鼠心臟并置于無菌細胞培養(yǎng)皿中，按壓心臟使血液排出，用生理鹽水清洗后，在心尖2 mm處橫向剪切，將切下的心尖組織置于無水甲醛溶液中固定48 h，固定后將組織經(jīng)過梯度乙醇脫水、透明、石蠟包埋后制成組織切片，切片透明水化，使用HE染色試劑盒進行染色，封片，顯微鏡下觀察比較各組大鼠心肌組織病理變化。

1.4 TUNEL檢測心肌細胞凋亡水平 "將各組大鼠心肌組織石蠟切片用二甲苯及各梯度乙醇脫蠟至水，經(jīng)水化和枸櫞酸緩沖液熱修復(fù)后，依次使用3%H2O2甲醇液、0.1%聚乙二醇辛基苯基醚、20%胎牛血清沖洗，根據(jù)TUNEL試劑盒，使用TUNEL反應(yīng)混合液、過氧化物酶轉(zhuǎn)化劑孵育，磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗后，使用二氨基聯(lián)苯胺顯色劑顯色，邁耶蘇木精標記細胞核，PBS 沖洗后，甘油封片劑封片，顯微鏡下觀察。藍色為正常心肌細胞核，褐色為凋亡心肌細胞核，心肌細胞凋亡指數(shù)（%）＝凋亡心肌細胞數(shù)/心肌細胞總數(shù)×100%。

1.5 ELISA檢測血清炎性細胞因子 ""給藥14 d后，各組大鼠腹主動脈取血，3 000 r/min，離心5 min， 收集血清，根據(jù)ELISA的 TNF-α、IL-1β、IL-6檢測試劑盒配置標準品，96孔板中每孔加入50 μL標準品，樣品孔每孔加入40 μL血清以及10 μL生物素標記抗體，然后在各孔中加入100 μL辣根過氧化物酶標記抗體，于37 ℃條件下放置60 min，使用清洗液清洗3次后，各孔依次加入50 μL顯色劑Ⅰ和50 μL顯色劑Ⅱ，避光條件下放置15 min后，各孔加入50 μL終止液，使用酶標儀在450 nm處檢測各孔OD值，繪制標準曲線，計算TNF-α、IL-1β、IL-6含量。

1.6 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測凋亡相關(guān)蛋白Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax表達 "給藥后解剖取各組大鼠心肌組織50 mg，剪碎并置于組織破碎儀中破碎，每個組織樣品中加入400 μL PIPA蛋白裂解液，冰上裂解30 min后，12 000 r/min離心10 min，取上清即為總蛋白，使用二喹啉甲酸（BCA）試劑盒定量后，每組蛋白取10 μg進行SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，經(jīng)過轉(zhuǎn)膜、封閉后，將聚偏二氟乙 烯（PVDF）膜與Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax、p-AKT、 AKT、p-PI3K、PI3K、GAPDH抗體在4 ℃條件下孵育過夜，清洗后，與二抗孵育2 h，使用ECL試劑盒進行顯影，拍照后使用Image-QuaNT軟件分析目的條帶的灰度值。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 "數(shù)據(jù)使用 GraphPad Prism 7.0軟件分析和制圖，定量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（ x "± s ） 表示，兩組間采用獨立樣本 t 檢驗，以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HE染色檢測各組大鼠心肌損傷結(jié)果 "對照組大鼠心肌結(jié)構(gòu)完整，細胞排列整齊，無病變。冠心病組大鼠心肌纖維排列紊亂，心肌細胞出現(xiàn)壞死，炎癥細胞浸潤顯著，出現(xiàn)組織水腫，病變顯著，說明冠心病大鼠造模成功。二氮嗪低劑量組大鼠心肌細胞壞死仍然顯著，結(jié)構(gòu)破壞明顯，亦有炎癥細胞浸潤，病理變化仍然顯著，但較模型組有所緩解。二氮嗪中劑量組大鼠心肌組織病理變化較二氮嗪低劑量組有改善。二氮嗪高劑量組大鼠心肌組織病變緩解，心肌纖維排列改善，炎癥細胞浸潤減少，說明線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑二氮嗪能夠改善冠心病大鼠心肌結(jié)構(gòu)損傷，且呈劑量依賴性。詳見圖1。

2.2 各組大鼠血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6檢測結(jié)果 "相比于對照組，冠心病組大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6濃度均增加（ P ＜0.001），說明冠心病的發(fā)生發(fā)展與炎性因子的分泌相關(guān)。二氮嗪低劑量組IL-1β、IL-6濃度低于冠心病組，而血清TNF-α濃度與冠心病組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，二氮嗪中劑量組、高劑量組血清TNF-α、IL-1β、IL-6濃度均低于冠心病組（ P ＜0.001），說明二氮嗪能夠抑制冠心病大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)而調(diào)控冠心病的發(fā)展。詳見圖2。

2.3 大鼠心肌細胞凋亡結(jié)果 "相比于對照組，冠心病組大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)增加（ P ＜0.001），二氮嗪低劑量組、中劑量、高劑量組大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)低于冠心病組（ P ＜0.05），說明二氮嗪可緩解冠心病大鼠心肌細胞凋亡，且呈劑量依賴性。詳見圖3、圖4。

2.4 各組大鼠心肌細胞Cleaved-Caspase 3、Bcl-2、Bax表達 "與對照組比較，冠心病組大鼠心肌組織中 Cleaved-Caspase 3和Bax蛋白表達增加（ P ＜ 0.001），Bcl-2表達降低（ P ＜0.001），二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠心肌組織中Cleaved-Caspase 3和Bax表達均低于冠心病組（ P ＜0.05），Bcl-2表達高于冠心病組（ P ＜0.05），說明二氮嗪可調(diào) 控凋亡相關(guān)蛋白表達而調(diào)控心肌細胞凋亡。詳見 圖5。

2.5 各組大鼠心肌細胞PI3K/AKT信號通路檢測 "冠心病大鼠心肌組織中PI3K磷酸化水平和AKT磷酸化水平均低于對照組（ P ＜0.001）。與冠心病組比較，二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠心肌 組織中PI3K磷酸化水平和AKT磷酸化水平均增加 （ P ＜0.05），說明二氮嗪可促進心肌細胞PI3K/AKT信號通路的激活。詳見圖6。

3 討 論

冠心病是由動脈粥樣硬化致心肌細胞缺血缺氧，進而引發(fā)的一種心臟病，研究表明，心肌缺氧會直接導(dǎo)致心肌細胞凋亡而影響心臟的功能［9-10］。改善心肌細胞凋亡是冠心病治療的重要方式，亦有多項研究探究了調(diào)控冠心病治療的藥物作用及機制，許文克等［11］研究表明大蒜素可影響心肌細胞凋亡相關(guān)蛋白的表達而保護冠心病大鼠心肌細胞。1-磷酸鞘氨醇可抑制心肌細胞的凋亡從而保護冠心病大鼠心臟功能［12］。本研究構(gòu)建高脂飲食聯(lián)合垂體后葉素誘導(dǎo)冠心病大鼠模型，通過病理切片發(fā)現(xiàn)冠心病大鼠心肌組織損傷嚴重，TUNEL檢測結(jié)果顯示冠心病模型大鼠心肌細胞凋亡高于對照組，提示冠心病大鼠心肌組織損傷與心肌細胞凋亡密切相關(guān)。

線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑是臨床上常用的冠心病治療藥物，多年前研究顯示可老藥新用于心臟病的治療［13］，二氮嗪是常用的線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑，能松弛血管平滑肌，降低周圍血管阻力，使血壓急劇下降［14］。孫朝陽等［15］研究表明二氮嗪可緩解冠心病大鼠的心肌氧化應(yīng)激損傷。謝玉霞等［16］研究表明，線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑二氮嗪可緩解冠心病大鼠血脂代謝異常以及血管內(nèi)皮細胞的損傷。本研究通過HE染色發(fā)現(xiàn)，二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠心肌組織病理損傷均緩解，說明二氮嗪對冠心病有治療作用。

細胞凋亡是由一系列促凋亡基因和抑凋亡基因共同調(diào)控的程序性死亡，可調(diào)控多種心血管疾病的發(fā)生［17］，Paone等［18］研究表明，血管內(nèi)皮細胞的凋亡可加重動脈粥樣硬化的發(fā)展。Fang等［19］研究表明，緩解心肌細胞凋亡可治療冠心病大鼠模型。本研究通過TUNEL檢測發(fā)現(xiàn)，二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠心肌細胞凋亡均低于冠心病組，并且促凋亡蛋白Cleaved-Caspase 3和Bax表達低于冠心病組，抑凋亡蛋白Bcl-2表達高于冠心病組，說明二氮嗪可通過凋亡相關(guān)蛋白的表達而緩解冠心病大鼠心肌細胞的凋亡。

PI3K/AKT信號通路是調(diào)控冠心病等多種疾病發(fā)生發(fā)展的重要信號通路，該通路的激活可對抗細胞凋亡，PI3K 激活后PIP3 的生成，PIP3 作為第二信使可結(jié)合AKT，促進AKT磷酸化而激活下游調(diào)控基因的表達，進而調(diào)控細胞凋亡［20-21］。Jing 等［22］研究表明，抑制PI3K/AKT信號通路可促進冠心病心肌凋亡。Chen 等［23］研究表明，誘導(dǎo)受體3通過調(diào)控PI3K/AKT 信號通路而誘導(dǎo)冠心病心肌細胞的炎癥反應(yīng)與細胞凋亡。本研究發(fā)現(xiàn)，二氮嗪低劑量組、中劑量組、高劑量組大鼠心肌組織PI3K磷酸化水平以及AKT磷酸化水平均高于冠心病組，說明二氮嗪可通過激活PI3K/AKT信號通路而抑制冠心病大鼠心肌細胞的凋亡。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)線粒體ATP敏感性鉀離子通道開放劑二氮嗪可緩解冠心病大鼠心肌組織損傷與心肌細胞的凋亡，其調(diào)控機制可能為激活可抗凋亡信號通路PI3K/AKT信號通路。

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（收稿日期：2022-03-30）

（本文編輯 王雅潔）