摘要 目的： 觀察神經(jīng)復(fù)元方治療輕型缺血性腦卒中的臨床療效。 方法： 選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的輕型缺血性腦卒中非急性期病人（氣陰不足、痰瘀阻滯型）180例，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組90例。兩組在常規(guī)阿司匹林及他汀預(yù)防、控制危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予神經(jīng)復(fù)元方顆粒劑，對(duì)照組給予神經(jīng)復(fù)元方安慰劑顆粒劑，兩組均治療270 d。在治療前、治療后90 d、治療后180 d、治療后270 d分別記錄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Rankin量表（mRS）評(píng)分、日常生活能力評(píng)定量表（ADL）及中醫(yī)證候積分。 結(jié)果： 兩組病人治療后90 d較治療前NIHSS、mRS評(píng)分均降低，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）；治療后90 d ADL評(píng)分、中醫(yī)證候積分較對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）；治療后180 d、270 d時(shí)NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、ADL評(píng)分、中醫(yī)證候積分均與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。 結(jié)論： 神經(jīng)復(fù)元方能夠有效改善輕型缺血性腦卒中病人的神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，并隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，效果越明顯。

關(guān)鍵詞 "缺血性腦卒中；神經(jīng)復(fù)元方；中醫(yī)證候積分；神經(jīng)功能；生活質(zhì)量

doi： "10.12102/j.issn.1672-1349.2023.14.006

腦卒中目前已經(jīng)成為全球第2位死亡及致殘?jiān)?，在我?guó)，卒中的年齡-標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為226/10萬(wàn)人，而我國(guó)的終身卒中發(fā)病可能為39.9%，位居全球首位［1-2］。我國(guó)85%的腦卒中類型為缺血性腦 卒中，而其中輕型腦卒中占46.4%［3］。輕型缺血性腦卒中急性期 后，缺乏有效治療手段，預(yù)后并不樂(lè)觀，研究顯示25%～ 50%的病人于發(fā)病90 d時(shí)仍遺留不同程度的殘疾［4］。中醫(yī)藥對(duì)腦卒中的治療有豐富的記載和實(shí)踐，臨床中總結(jié)的協(xié)定方神經(jīng)復(fù)元方有一定的防治缺血性腦卒中的作用［4］。本研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的方法， 進(jìn)一步評(píng)價(jià)神經(jīng)復(fù)元方治療輕型缺血性腦卒中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 "以輕型缺血性腦卒中病人作為研究對(duì)象，180例病人來(lái)源于上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腦病科及上海市普陀區(qū)中醫(yī)院腦病科、靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院中醫(yī)科、嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科、靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科、奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科門(mén)診及住院病人，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，自愿加入本試驗(yàn)的病人。隨機(jī)分為試驗(yàn)組（神經(jīng)復(fù)元方顆粒藥物組）與對(duì)照組（神經(jīng)復(fù)元方顆粒安慰劑組）各90例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則和基本要求，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病人入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) "缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018［6］。輕型腦卒中定義［7］：1）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤5分；2）改良Rankin量表（mRS）評(píng)分≤3分。符合兩項(xiàng)指標(biāo)中的任意1項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) "1）符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合輕型腦卒中定義；3）中醫(yī)辨證符合氣陰不足、痰瘀阻滯；4）年齡40～80歲；5）發(fā)病3周至3個(gè)月；6）病人知情同意自愿受試。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) "1）年齡40歲以下或80歲以上；妊娠或哺乳期婦女；2）大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、心源性卒中及因?yàn)檠芑?、感染、風(fēng)濕免疫疾病等其他原因引起的腦卒中；3）有阿司匹林禁忌證病人，如血小板計(jì)數(shù)減少、消化道潰瘍、出血性疾病、哮喘等；4）有他汀類藥物禁忌的病人，如肝功能異常、肌酸激酶升高等；5）入組前血壓、血糖等危險(xiǎn)因素控制基本達(dá)標(biāo)；6）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病病人；7）合并癲癇、腦腫瘤等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2.4 中止標(biāo)準(zhǔn) "1）研究期間，病人出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；2）研究期間發(fā)生缺血性腦卒中、心肌梗死等缺血性疾病事件，且病人要求停藥。

1.2.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) "研究期間病人失訪。

1.3 樣本量計(jì)算 "本課題組已經(jīng)擁有部分前期的工作積累，本次研究確定假陽(yáng)性率 α ＝0.05（雙側(cè)），1－ β ＝0.90，預(yù)期治療組缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作發(fā)生率較對(duì)照組下降10%，通過(guò)公式，π0＝0.3，單側(cè) u 0.05＝1.645，單側(cè) u 0.1＝1.282，帶入公式，按照15%～20%的脫落率來(lái)計(jì)算，本試驗(yàn)研究共需要納入180例病人。

1.4 隨機(jī)、分組、盲法 "采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)將受試者按1∶1比例分為治療組和對(duì)照組。1）隨機(jī)。采用中心分層、區(qū)組隨機(jī)化方案，通過(guò)SAS 9.4軟件根據(jù)總樣本量生成連續(xù)流水編號(hào)（藥物編號(hào)）的隨機(jī)數(shù)字即隨機(jī)分配表。隨機(jī)分配表包含對(duì)病人依據(jù)入組順序的處理安排（一級(jí)盲底，A組或B組），可以重新生成。 中心、隨機(jī)種子、區(qū)組大小、組數(shù)等參數(shù)， 連同藥物編號(hào)一起作為盲底， 一式二份密封， 交研究單位藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦者分別保存， 研究期間不得拆閱。2）雙盲設(shè)計(jì)。采用雙盲方法，二級(jí)設(shè)盲。第一級(jí)為各藥物編號(hào)所對(duì)應(yīng)的代碼 ，第二級(jí)為各代碼所對(duì)應(yīng)的組別。試驗(yàn)過(guò)程中如出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件，影響試驗(yàn)的進(jìn)行和處理措施的選擇時(shí)，應(yīng)緊急揭盲。破盲病例按脫落病例處理。3）揭盲規(guī)定。揭盲相應(yīng)分為二次，在數(shù)據(jù)庫(kù)被鎖定并經(jīng)過(guò)盲態(tài)審核認(rèn)定可靠無(wú)誤后進(jìn)行第1次揭盲， 確定各藥物編號(hào)所對(duì)應(yīng)的代碼；完成統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告后再進(jìn)行第2次揭盲， 明確代碼所對(duì)應(yīng)的組別。

1.5 治療方法 "兩組常規(guī)服用阿司匹林每日100 mg，他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)，控制高血壓、血糖等危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)。試驗(yàn)組服用神經(jīng)復(fù)元方顆粒劑，組方：黃芪9 g，知母9 g，石菖蒲9 g，郁金9 g，僵蠶6 g，綿萆薢9 g，白鮮皮6 g，鬼箭羽6 g，赤芍9 g（免煎顆粒包裝）。對(duì)照組服用神經(jīng)復(fù)元方顆粒劑模擬劑， 每包含中藥劑量相當(dāng)于神經(jīng)復(fù)元方顆粒劑1/20。神經(jīng)復(fù)元方顆粒劑及模擬劑均由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供（中藥免煎顆粒質(zhì)控均有 GMP 認(rèn)證），每日1劑，200 mL開(kāi)水溶解后分早晚飯后2次溫服。每90 d為1個(gè)療程，共服3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) "治療前及治療后90 d、180 d、270 d分別觀察記錄。NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、日常生活能力評(píng)定量表（ADL）、中醫(yī)證候積分。安全性指標(biāo)：1）服藥后有無(wú)不良反應(yīng)（頭痛、胃腸道過(guò)敏、心悸、眩暈、心動(dòng)過(guò)速等）出 現(xiàn)；2）查血常規(guī)、肝腎功能，監(jiān)測(cè)用藥后副反應(yīng)發(fā)生 情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 "采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用 χ 2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x "± s ）表示，兩組間比較用成組 t 檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量方差分析， 安全性指標(biāo)比較用確切概率法。以 P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 質(zhì)量控制 "本研究涉及的量表較多，容易受研究者主觀因素影響。為保證評(píng)價(jià)的一致性，在啟動(dòng)臨床研究前，每個(gè)中心指定專人負(fù)責(zé)量表評(píng)分，集中進(jìn)行培訓(xùn)，并經(jīng)考試合格，確保評(píng)定尺度一致后開(kāi)始臨床研究。在研究期間，對(duì)輕型缺血性腦卒中判斷需要2名副主任醫(yī)師及以上專科醫(yī)生確認(rèn)；中醫(yī)證候診斷，每次需要2名中醫(yī)主治醫(yī)師及以上醫(yī)師確認(rèn)；中醫(yī)證候量表及其他量表評(píng)分專人負(fù)責(zé)，每次由2名評(píng)定者評(píng)分，評(píng)分有差異時(shí)，重新評(píng)定，最后評(píng)定一致后確認(rèn)。

2 結(jié) 果

2.1 病人基本情況 "研究結(jié)束時(shí)，共20例病人脫落或終止。其中試驗(yàn)組2例病人因檢驗(yàn)指標(biāo)異常要求停藥，5例因其他原因不能繼續(xù)隨訪而脫落。2例病人家屬不同意服藥而脫落。1例因個(gè)人原因放棄繼續(xù)試驗(yàn)而脫落；對(duì)照組8例病人因其他原因不能繼續(xù)隨訪而脫落，2例因個(gè)人原因放棄繼續(xù)試驗(yàn)而脫落。因此，完整完成270 d隨訪任務(wù)最終收集病例160例。試驗(yàn)組80例，其中男 45例，女35例；年齡42～76（59.4±16.9）歲；病程 "（3.86±0.56）周；NIHSS評(píng)分（4.50±1.64）分；mRS評(píng)分（1.13± 0.61）分。對(duì)照組80例，其中男47例，女33例；年齡41～78（57.5±18.4）歲；病程（4.48±0.39）周；NIHSS評(píng)分（3.50±0.72）分；mRS評(píng)分（1.02±0.83）分。兩組病人性別、年齡、病程、NIHSS評(píng)分和mRS 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05），具有可 比性。

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較 "治療前、治療后90 d試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分與對(duì)照 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）；在治療后180 d、 270 d時(shí)試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.3 兩組mRS評(píng)分比較 "兩組在治療前及治療后90 d時(shí)，mRS量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）；治療后180 d，試 驗(yàn)組mRS評(píng)分與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜ "0.05），治療后270 d，試驗(yàn)組mRS評(píng)分改善更明顯（ P ＜ 0.01）。詳見(jiàn)表2。

2.4 兩組ADL評(píng)分比較 ""兩組治療前ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P ＞0.05）；治療后90 d、180 d、270 d， 兩組ADL評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.5 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較 "兩組治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）；治療后90 d、180 d、270 d，與對(duì)照組 比較，試驗(yàn)組中醫(yī)證候評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜ 0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.6 兩組安全性分析 "160例完成病例中出現(xiàn)8例不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐（試驗(yàn)組3例、對(duì)照組2例）、皮疹（試驗(yàn)組1例）、腹瀉（兩組各1例），短暫停藥后繼續(xù)服藥，或改為餐后服用，未再出現(xiàn)不適。試驗(yàn)組4例肝功能異常，3例腎功能異常，2例白細(xì)胞異常、2例血小板異常、1例紅細(xì)胞及血紅蛋白異常。均為治療后90 d時(shí)復(fù)查出現(xiàn)指標(biāo)異常，停藥2周后指標(biāo)恢復(fù)正常，其中2例（1例因肝功能異常，1例因紅細(xì)胞及血紅蛋白異常）要求退出試驗(yàn)，其余繼續(xù)服藥未發(fā)現(xiàn)異常。兩組安全性指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。詳見(jiàn)表5。

3 討 論

輕型缺血性腦卒中是癥狀相對(duì)輕的非致殘性缺血性卒中。關(guān)于輕型缺血性腦卒中的定義，有一定爭(zhēng)議，多數(shù)研究以臨床癥狀為判定依據(jù)，以NIHSS和mRS評(píng)分為判定標(biāo)準(zhǔn)，將NIHSS評(píng)分≤5分或者mRS評(píng)分≤3分中的一種作為定義輕型缺血性腦卒中的依據(jù)［6-8］。 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)指南編寫(xiě)組專家提出非致殘性缺血性腦血管 事件（nondisabling ischemic cerebrovascular "events，NICE）以及高危非 致 殘 性 缺 血 性 腦 血 管 事件（high risk non-disabling schemic cerebrovascular events，HR-NICE）概念，建議輕型缺血性腦卒中定義為：NIHSS評(píng)分≤5分及mRS評(píng)分≤3分中的任意一種［9］。輕型缺血性腦卒中的病因主要以動(dòng)脈粥樣硬化及玻璃樣變性為主。近年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)輕型缺血性腦卒中的多種危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、高血脂、葉酸、超敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白等［10-13］。目前治療手段有限，治療缺血性腦卒中最有效的是靜脈溶栓治療，對(duì)輕型缺血性腦卒中獲益風(fēng)險(xiǎn)差異不明顯，存在一定爭(zhēng)議［14-15］。另外，后循環(huán)腦梗死雖然基于NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分屬于輕型缺血性腦卒中，但可能其影像學(xué)上存在較嚴(yán)重的梗死灶，而且靜脈溶栓包括機(jī)械取栓對(duì)后循環(huán)腦梗死療效本身也不夠理想，因此，在我國(guó)的指南中對(duì)非致殘性腦卒中并沒(méi)有積極推薦靜脈溶栓治療［16］。同時(shí)輕型缺血性腦卒中引起的認(rèn)知功能損害、記憶力下降、構(gòu)音障礙、抑郁、步態(tài)不穩(wěn)、排尿障礙等癥狀等［17］，危害依然十分嚴(yán)重，目前缺乏非常有效治療方法。

輕型缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)范疇，中醫(yī)藥治療有豐富的記載。《傷寒論》提出中風(fēng)之名，之后歷代醫(yī)家不斷提出治療方法，出現(xiàn)了“小續(xù)命湯”［18］、“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”［19］、“鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯”［20］等經(jīng)典名方，對(duì)中風(fēng)病的治療取得一定成效?，F(xiàn)代醫(yī)家多遵循古訓(xùn)，創(chuàng)制不同的經(jīng)驗(yàn)方或辨證施治，進(jìn)行了大量研究，但高質(zhì)量的循證證據(jù)研究尚少。

李如奎教授對(duì)于中風(fēng)的病因病機(jī)有著獨(dú)到的見(jiàn)解，認(rèn)為中風(fēng)后存在虛實(shí)兩方面錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)制，大病之后，正氣受損、氣陰虧虛是根本，同時(shí)中風(fēng)的病理產(chǎn)物尤其是痰濁、瘀血依然存在。諸多因素孰輕孰重，如何抓住標(biāo)本，兼顧全面又突出重點(diǎn)，難以駕馭。李如奎教授認(rèn)為諸多因素均可導(dǎo)致毒邪內(nèi)生［21］。陰虛火旺、虛火內(nèi)熾可以產(chǎn)生熱毒；痰瘀互結(jié)、瘀久化火可以導(dǎo)致熱毒。因此，抓住毒邪這一關(guān)鍵因素，同時(shí)針對(duì)導(dǎo)致毒邪的病因，對(duì)解決腦卒中后的諸多并發(fā)癥，將有事半功倍作用。治療上以解毒為核心，針對(duì)病因益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀。在此理論指導(dǎo)下制定了治療缺血性腦卒中的協(xié)定方神經(jīng)復(fù)元方，由黃芪、知母、石菖蒲、郁金、僵蠶、赤芍、鬼箭羽、白鮮皮、綿萆薢等組成，方中黃芪益氣固本；知母清熱瀉火、滋陰解毒；白鮮皮與綿萆薢合奏清熱燥濕解毒之功；石菖蒲化濕豁痰的同時(shí)又能辟穢解毒；鬼箭羽活血通經(jīng)解毒；赤芍行氣活血，使全方補(bǔ)而不滯；加上“血肉之品”僵蠶佐以搜風(fēng)剔絡(luò)；全方扶正養(yǎng)陰、清熱解毒的同時(shí)又祛瘀化痰。

前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)復(fù)元方能抑制血小板聚集，有預(yù)防缺血性腦血管?。X梗死和短暫性腦缺血發(fā)作）復(fù)發(fā)的作用［5］。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究神經(jīng)復(fù)元方對(duì)輕型缺血性腦卒中的治療作用，與對(duì)照組比較能改善病人的神經(jīng)功能評(píng)分及殘障功能，改善病人的總體生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2022-05-14）

（本文編輯 王雅潔）