【摘要】腸道是人體內(nèi)最重要的消化器官和排毒器官，而腸道菌群則是一個(gè)高度多樣化的生態(tài)系統(tǒng)，其各種菌群及代謝物之間的相互平衡對(duì)于人體的健康至關(guān)重要。腸道菌群的種類變化、數(shù)量失調(diào)、定位轉(zhuǎn)移及其代謝產(chǎn)物等失衡與多種疾病有關(guān)。目前關(guān)于腸道菌群及代謝物與痛風(fēng)關(guān)系的研究日益成為熱點(diǎn)?，F(xiàn)通過從腸道菌群及其代謝物概況、痛風(fēng)患者腸道菌群及其代謝物改變、腸道菌群及其代謝物引起痛風(fēng)的機(jī)制及目前的相關(guān)治療方面進(jìn)行概述。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群；腸道代謝產(chǎn)物；痛風(fēng)；高尿酸血癥

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.018

【Abstract】The gut is the most important digestive organ and detoxification organ in the human body，and the intestinal flora is a highly diverse ecosystem.The mutual balance between them is crucial to human health.Imbalances in the variety，quantity，location transfer and metabolites of intestinal flora are related to a variety of diseases.At present，research on the relationship between intestinal flora and metabolites and gout has become a hot topic.In this paper，the overview of intestinal flora and metabolites，the changes of intestinal flora and metabolites in patients with gout，the mechanism of intestinal flora and metabolites causing gout，and the current related treatments were reviewed.

【Key words】Intestinal flora;Intestinal metabolites;Gout;Hyperuricemia

痛風(fēng)是一種由于嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少或產(chǎn)生過多導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸水平升高，尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)及其他結(jié)締組織中沉積所引起的炎性疾病，其不僅會(huì)造成關(guān)節(jié)畸形，并且可累及腎臟損傷，引發(fā)心腦血管疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。流行病學(xué)研究表明全球痛風(fēng)的患病率為1％～4％，發(fā)病率為0.1％～0.3％。痛風(fēng)在男性中更常見，男女比例為3：1～10：1，在80歲以上人群中患病率可增加至11％～13％，發(fā)病率也可增加至0.4％［3］。中國成年人中高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率分別為17.7%和3.2%，男女痛風(fēng)患病率均隨年齡增長呈上升趨勢(shì)［2］。隨著痛風(fēng)的患病率和發(fā)病率的日益增高，研究者們對(duì)于痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療手段等研究也日益深入。痛風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展通常是多種因素的結(jié)果，如飲食、遺傳和環(huán)境因素，雖然基因和飲食被認(rèn)為是主要因素，但越來越多的研究證據(jù)表明，環(huán)境因素中腸道菌群及其代謝物在痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用［4］?，F(xiàn)從腸道菌群及其代謝物概況、痛風(fēng)患者腸道菌群及其代謝物改變、腸道菌群及其代謝物引起痛風(fēng)的機(jī)制及目前的相關(guān)治療方面進(jìn)行概述。

1"腸道菌群及其代謝物概況

人類腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的群落，由超過100萬億微生物細(xì)胞組成，包括超過1 000種不同的物種［5］。腸道菌群的功能包括組成宿主的免疫系統(tǒng)、消化食物、營養(yǎng)吸收和調(diào)節(jié)代謝等［6］。因此，腸道菌群的種類改變、數(shù)量失調(diào)、定位轉(zhuǎn)移均與各種代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿病、血脂異常等）的發(fā)展密切相關(guān)［7］。此外，腸道微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如氧化三甲胺、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和氨基酸（amino acids，AAs）等，也參與宿主的各種生理活動(dòng)。

2"腸道菌群及其代謝物與痛風(fēng)的關(guān)系

2.1"痛風(fēng)患者腸道菌群及其代謝物情況

最新的大量研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者腸道內(nèi)存在著顯著的菌群失調(diào)和菌群豐度的變化。如痛風(fēng)患者腸道中志賀氏桿菌屬、普氏菌屬、梭桿菌屬和擬桿菌屬等相比于健康組更加豐富。雙歧桿菌屬、丁酸球菌和顫螺菌屬則更加缺乏［4，8］。也有研究［9-11］表明，糞擬桿菌、小桿菌屬、羅氏菌屬、普拉梭菌屬等的豐度在痛風(fēng)患者中顯著富集，而普拉梭菌、雙歧桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬、梭菌屬等豐度則下降。此外，研究者比較痛風(fēng)患者急性期及恢復(fù)期的腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者急性期腸桿菌科數(shù)量顯著增加，并且腸桿菌科中沙門氏菌、志賀氏菌、大腸桿菌等條件致病菌豐度增加［12］?？傊达L(fēng)患者腸道菌群變化主要是生理性菌群（如雙歧桿菌、乳酸桿菌等）、丁酸菌、梭菌屬等細(xì)菌的減少，以及普氏菌屬、擬桿菌屬、腸桿菌科等機(jī)會(huì)致病菌的增多。

痛風(fēng)患者腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物包括必需及條件必需氨基酸、SCFAs、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等，涉及嘌呤合成及代謝、尿酸排泄與代謝、炎癥反應(yīng)等。Song等［13］發(fā)現(xiàn)在尿酸氧化酶基因敲除（urate oxidase-knockout，Uox-KO）的小鼠模型（模擬自發(fā)產(chǎn)生明顯的高尿酸血癥和高尿酸血癥腎病）中，異亮氨酸、色氨酸、纈氨酸、精氨酸和谷氨酰胺相對(duì)豐度顯著積累。這幾種氨基酸屬于必需及條件必需氨基酸，不能合成或人體能合成卻不能滿足正常需要，主要依賴于腸道菌群產(chǎn)生。這也提示了Uox-KO小鼠尿酸濃度的變化極有可能是氨基酸代謝紊亂所致。研究者們發(fā)現(xiàn)羅氏菌屬和普拉梭菌屬等是能產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌［11］。并且通過對(duì)比痛風(fēng)患者急性期和恢復(fù)狀態(tài)下腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的差異，得出恢復(fù)狀態(tài)下SCFAs中尤其是乙酸水平與急性狀態(tài)相比顯著增加，丙酸和丁酸水平也有升高的趨勢(shì)［12］。此研究結(jié)果和前文所述在痛風(fēng)患者腸道菌群中這兩類菌群豐度屬于上升的狀態(tài)，能產(chǎn)生更多的SCFAs的結(jié)果不一致，推測(cè)在痛風(fēng)患者體內(nèi)這類菌群豐度上升是一種代償性增加，在疾病中發(fā)揮促進(jìn)尿酸排泄及消炎作用。而LPS則是革蘭氏陰性細(xì)菌（如腸桿菌屬）細(xì)胞壁的成分，痛風(fēng)患者腸道菌群組成中革蘭陰性菌豐度升高也就可導(dǎo)致LPS的增加。實(shí)驗(yàn)［14］發(fā)現(xiàn)LPS主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄來增加黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）的酶活性，以致產(chǎn)生更多的尿酸。

2.2"腸道菌群及其代謝物調(diào)控痛風(fēng)的機(jī)制

腸道菌群及其代謝物通過以下機(jī)制導(dǎo)致尿酸的增高，從而促進(jìn)高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。首先，腸道菌群及其代謝物通過一定的途徑產(chǎn)生過多的尿酸，如必需及條件必需氨基酸的增加導(dǎo)致嘌呤合成及代謝紊亂；同時(shí)也產(chǎn)生更多的XOD和LPS，導(dǎo)致大量尿酸的產(chǎn)生［13-17］ 。其次，腸道菌群及其代謝物通過相應(yīng)的途徑導(dǎo)致尿酸排泄或分解代謝減少，如菌群產(chǎn)生SCFAs障礙以致于腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及水解酶、尿酸酶等代謝產(chǎn)物減少，從而使尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄和代謝困難，導(dǎo)致血尿酸增多［18-24］。最后，菌群及其代謝物（如SCFAs）通過鞏固腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道的炎癥反應(yīng)和調(diào)控促炎因子的釋放來影響痛風(fēng)患者的炎癥反應(yīng)［25-31］。

2.2.1"腸道菌群參與嘌呤的合成與代謝并影響尿酸水平

通過分析Uox-KO小鼠的糞便氨基酸，發(fā)現(xiàn)在Uox-KO小鼠糞便中異亮氨酸、色氨酸、纈氨酸、精氨酸和谷氨酰胺顯著積累［13］。而Liu等［17］研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺是能量代謝中三羧酸循環(huán)的主要代謝物和嘌呤合成的必需氨基酸及尿酸鹽合成的前體，谷氨酰胺增加極有可能導(dǎo)致尿酸的合成增加。由此推測(cè)腸道菌群的失衡可能會(huì)促進(jìn)AAs的運(yùn)輸和代謝，提高嘌呤核苷酸循環(huán)和代謝，產(chǎn)生更多的尿酸。

XOD是一種關(guān)鍵的氧化酶，在嘌呤分解代謝途徑中將次黃嘌呤和黃嘌呤氧化為尿酸。產(chǎn)生XOD的細(xì)菌廣泛分布于哺乳動(dòng)物腸道中，尤其是梭菌屬中的尿酸發(fā)酵梭菌和解嘌呤環(huán)梭菌［15］。研究［9，11］已證實(shí)，梭菌屬在痛風(fēng)患者的腸道菌群中的豐度下降，這也就推測(cè)在痛風(fēng)患者體內(nèi)產(chǎn)生XOD的菌群豐度降低是患者機(jī)體代償反應(yīng)的結(jié)果。此外，革蘭陰性菌（如大腸埃希菌）的細(xì)胞壁成分LPS對(duì)于XOD有促進(jìn)其合成和提高其活性的作用［14，16］。Park等［12］研究發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)患者體內(nèi)大腸桿菌等條件致病菌豐度增加，其將會(huì)導(dǎo)致LPS的增多，產(chǎn)生更多尿酸，進(jìn)而引起痛風(fēng)。

2.2.2"腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物影響尿酸排泄與分解

腸道菌群產(chǎn)生影響宿主尿酸排泄的代謝物，如SCFAs。研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs通過調(diào)節(jié)腸道慢性炎癥而加快腸道上皮組織細(xì)胞的修復(fù)及再生，促使腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［18］。而尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將血液中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔，通過腸腔排出體外或再經(jīng)過腸道菌群中的某些細(xì)菌及其產(chǎn)生的代謝物（水解酶、尿酸酶等）對(duì)其進(jìn)行分解代謝。腸道中確定的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括GLUT9、MCT9、NPT4、NPT5和OAT10；ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括ABCG2（BCRP）、MRP2和MRP4［19］。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中ABCG2是一種高容量尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。越來越多的研究［20］發(fā)現(xiàn)ABCG2在腸道尿酸排泄和高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，其功能障礙會(huì)造成腸道尿酸排泄減少，導(dǎo)致血尿酸水平升高。同樣大量研究［21］發(fā)現(xiàn)SLC2A9與尿酸水平也有很強(qiáng)的相關(guān)性，參與尿酸的再吸收以及介導(dǎo)腸道中尿酸的排泄。這些研究可能有助于進(jìn)一步了解尿酸在腸道中排泄的方式和引起高尿酸血癥及痛風(fēng)的機(jī)制，并對(duì)未來研究新的治療途徑有參考價(jià)值。

對(duì)于腸道菌群及其代謝物在尿酸分解代謝方面的研究［22］表明，腸道內(nèi)的一些細(xì)菌可代謝1/3的每日內(nèi)源性尿酸和來自飲食嘌呤的外源性尿酸。例如Lim等［23］研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬產(chǎn)生5-羥基酸水解酶能分解腸道內(nèi)的尿酸。乳酸桿菌可合成尿酸酶和尿囊素酶，依次將尿酸降解為5-羥基異戊酸、尿囊素和尿囊酸，最終降解為尿素［24］。因此，筆者認(rèn)為痛風(fēng)患者腸道菌群及尿酸水平變化可能是一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，痛風(fēng)患者體內(nèi)過多的尿酸排入腸腔，引起相應(yīng)的菌群豐度變化，導(dǎo)致分泌更多相關(guān)代謝物來調(diào)控腸道內(nèi)尿酸水平。

2.2.3"腸道菌群構(gòu)成腸道屏障及參與免疫炎癥調(diào)節(jié)

在正常生理?xiàng)l件下，腸道屏障是一種防止有害物質(zhì)（如細(xì)菌和內(nèi)毒素）穿透腸壁進(jìn)入人體組織、器官和微循環(huán)的結(jié)構(gòu)。腸道微生物是腸道屏障的重要組成部分，有助于維持正常的腸道屏障功能［25］。腸道益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌等）有著影響腸道上皮細(xì)胞的更新、促進(jìn)緊密連接蛋白和黏蛋白產(chǎn)生、參與免疫炎癥調(diào)節(jié)、競(jìng)爭(zhēng)性抑制致病菌和恢復(fù)腸道屏障等作用［26-27］。痛風(fēng)患者腸道內(nèi)紊亂的菌群會(huì)產(chǎn)生有毒物質(zhì)（硫化氫、活性氧、活性氮等）損傷腸上皮細(xì)胞，降低腸上皮細(xì)胞的保護(hù)屏障作用［28］，從而增加了痛風(fēng)患者炎癥反應(yīng)及患并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。痛風(fēng)患者炎癥反應(yīng)的機(jī)制主要是由于SCFAs（醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等）生成減少，造成腸上皮細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體激活下降，最終導(dǎo)致抗炎活性減弱、促炎因子釋放增加從而產(chǎn)生炎癥［29-31］。這些研究均提示，腸道菌群及其代謝物在腸道屏障的構(gòu)成及與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞活化引起的痛風(fēng)炎癥反應(yīng)中均起著重要的調(diào)節(jié)作用。

3"腸道菌群及其代謝物治療痛風(fēng)

目前使用別嘌呤醇或非布索坦抑制黃嘌呤氧化酶來降尿酸是治療痛風(fēng)的主要手段，但這類藥物有著良好的治療效果的同時(shí)，又有嚴(yán)重的副作用，如患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加［32］。所以尋求其他有效的治療方法及藥物是研究者們研究的熱點(diǎn)，目前通過中藥治療、益生元益生菌治療和糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）治療來改善痛風(fēng)患者腸道菌群及其代謝物的研究越來越多，這些均為研究者們尋求更有效、更方便的治療方法提供了新的研究方向。

3.1"中藥治療

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，通過中藥治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的研究越來越多。其機(jī)制主要是通過上調(diào)雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌群的豐度，降低變形桿菌、厚壁菌門等菌群的豐度來恢復(fù)腸道微生物群，進(jìn)一步導(dǎo)致其代謝物變化，從而起到降低炎癥反應(yīng)、上調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)、抑制黃嘌呤氧化酶活性等作用，最終降低尿酸水平并修復(fù)腸黏膜損傷［33-35］。如通過對(duì)比服用與未服用桂枝芍藥知母湯的高尿酸血癥患者的血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)服用中藥的患者血尿酸水平明顯下降［36］。Kang等［37］研究草本牡丹花對(duì)高尿酸血癥模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來降低血清尿酸水平和減輕與高尿酸血癥相關(guān)的腎臟損傷。

3.2"益生元或益生菌治療

益生元對(duì)宿主腸道健康有著積極影響，主要包括免疫刺激、腸道屏障增強(qiáng)和胃腸道微生物群的改變，而這些影響主要通過細(xì)菌組成和SCFAs的改變來實(shí)現(xiàn)［38］。例如菊粉是一種可發(fā)酵的膳食纖維，可通過調(diào)節(jié)腸道微生物來改善代謝功能。研究［39］表明它可通過增強(qiáng)Uox-KO小鼠腸道微生物多樣性及SCFAs的產(chǎn)生、提高腸道ABCG2的表達(dá)、下調(diào)肝臟XOD的表達(dá)和活性來有效緩解Uox-KO小鼠的高尿酸血癥及痛風(fēng)。

益生菌對(duì)于痛風(fēng)的治療方面有著和益生元相似的效果。研究［40］發(fā)現(xiàn)提高小鼠模型體內(nèi)的乳酸菌菌株的數(shù)量能有效降低尿酸在血清和尿液中的濃度和XOD活性水平、增加SCFAs的生產(chǎn)、逆轉(zhuǎn)LPS濃度的升高，從而治療痛風(fēng)。也有研究［41］表明小鼠體內(nèi)的發(fā)酵乳酸桿菌JL-3菌株可調(diào)節(jié)高尿酸血癥引起的腸道菌群失調(diào)，具有良好的尿酸降解能力，還降低了與高尿酸血癥相關(guān)的部分炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激指標(biāo)。因此益生元或益生菌均能通過相應(yīng)機(jī)制有效管理和治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。

3.3"FMT治療

FMT是將健康人糞便中有功能的腸道菌群轉(zhuǎn)移到患者胃腸道中，重建功能正常的腸道菌群的治療手段［42］。其通過個(gè)性化和精準(zhǔn)配型糞菌移植技術(shù)，利用靶向調(diào)控有效重構(gòu)腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)型菌群，是目前臨床上的研究熱點(diǎn)。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［43］發(fā)現(xiàn)FMT有增加有益菌群豐度、抑制致病菌生長、提高腸道SCFAs等抗炎代謝物水平、調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子平衡等作用，可改善痛風(fēng)患者的腸道菌群紊亂，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來緩解和治療痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。并且也有研究［44］發(fā)現(xiàn)糞便洗滌菌群移植可通過降低痛風(fēng)患者血清尿酸水平，減少急性痛風(fēng)發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間，降低二胺氧化酶和內(nèi)毒素水平，并有助于改善腸道屏障功能等機(jī)制來治療痛風(fēng)。雖然對(duì)于糞便微生物移植治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的具體機(jī)制及效果的研究仍不足，但這也為痛風(fēng)的緩解與治療提供了更多的探索角度。

4"總結(jié)與展望

總之，本研究通過從腸道菌群概況出發(fā)，進(jìn)一步總結(jié)了痛風(fēng)患者腸道菌群及其代謝物改變和其改變與痛風(fēng)的關(guān)系及可能的作用機(jī)制，概括了目前通過恢復(fù)和改善腸道菌群及其代謝物來治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的方法。但由于相關(guān)研究較少且腸道菌群在個(gè)體間存在明顯差異，腸道菌群及其代謝物是否可診斷和治療痛風(fēng)，還需進(jìn)一步的研究。

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