【摘要】過量酒精攝入可引起腸、肝、腦等靶器官的損傷，促進(jìn)酒精相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展，但目前具體機(jī)制尚不明確。近年來，許多研究表明酒精攝入可通過引起糞便pH值升高，影響膽汁酸的分泌和合成等因素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，繼而通過腸-肝軸和腸-腦軸引起相應(yīng)靶器官損傷，促進(jìn)酒精相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展?，F(xiàn)綜述近年來酒精攝入導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，及其靶器官損傷的分子機(jī)制以及酒精誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)的干預(yù)策略，以期為酒精相關(guān)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)和新思路。

【關(guān)鍵詞】酒精攝入；腸道菌群；菌群失調(diào)；腸道通透性；腸-肝軸；腸-腦軸；干預(yù)策略

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.017

【Abstract】Excessive alcohol intake can cause damage to target organs such as intestine，liver and brain and promote the development of alcohol-related diseases，but the exact mechanism is unclear.In recent years，a number of studies have shown that alcohol intake can contribute to intestinal flora dysregulation by causing elevated fecal pH，affecting bile acid secretion and synthesis，it then promotes the development of alcohol-related diseases by causing corresponding target organ injury through the gut-liver axis and gut-brain axis.In this paper，we reviewed the molecular mechanisms of intestinal flora dysregulation caused by alcohol intake，and its target organ damage，as well as intervention strategies for alcohol-induced intestinal flora dysregulation in order to provide theoretical basis and new ideas for the treatment of alcohol-related diseases.

【Key words】Alcohol intake;intestinal flora;Dysbacteriosis;Intestinal permeability;Gut-liver axis;Gut-brain axis;Intervention strategy

據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，酒精是導(dǎo)致過早死亡和疾病負(fù)擔(dān)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素［1］，過量飲酒可造成機(jī)體組織損傷、器官功能障礙及多種并發(fā)癥。研究顯示，酗酒是酒精性脂肪性肝炎和肝硬變等肝病的危險(xiǎn)因素，約25%的酗酒者會(huì)發(fā)展為酒精性肝病［2］，但只有部分酗酒者出現(xiàn)酒精誘導(dǎo)的病理，除酒精的直接毒性作用外，酒精引起的腸道菌群失調(diào)可能成為重要的間接影響因素［3］。近年來，研究表明酒精攝入可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，而菌群失調(diào)可能通過腸-肝軸、腸-腦軸等途徑潛在地促進(jìn)酒精相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)對(duì)酒精攝入導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，及其靶器官損傷的分子機(jī)制以及酒精誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)的干預(yù)策略進(jìn)行概述。

1"腸道菌群與代謝相關(guān)疾病

腸道菌群是存在于胃腸道中所有微生物的集合，其數(shù)量為1014個(gè)，總計(jì)約100萬億個(gè)微生物，代表多達(dá)5 000個(gè)不同的物種［4］。腸道內(nèi)正常菌群定植在腸黏膜表面和腸腔內(nèi)，與宿主相互作用以達(dá)到平衡狀態(tài)，構(gòu)成維持人體健康的生物屏障。腸道菌群還可參與機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化以及物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生膽汁酸、短鏈脂肪酸、內(nèi)毒素、氨類、酚類等生物活性化合物［5］，這些代謝產(chǎn)物與機(jī)體作用形成腸道菌群-宿主共代謝產(chǎn)物，影響宿主的生理功能。因此，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，可能影響宿主的健康和疾病狀態(tài)。研究［6］發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)與免疫功能改變和疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病及肥胖等多種代謝性疾病。菌群失調(diào)與多種因素相關(guān)，包括宿主的遺傳、飲食、晝夜節(jié)律紊亂和飲酒等［7］，其中酒精是影響腸道菌群失調(diào)的一個(gè)重要因素。研究表明酒精攝入會(huì)引起動(dòng)物和人體腸道菌群失調(diào)［8-14］，菌群失調(diào)可能與酒精相關(guān)疾病的病理變化有關(guān)。研究［15-17］發(fā)現(xiàn)通過對(duì)腸道菌群進(jìn)行調(diào)控干預(yù)，可改善腸道屏障功能障礙和減輕酒精相關(guān)的器官損傷。

2"酒精攝入與腸道菌群失調(diào)

近年來許多研究［8-14］表明，酒精攝入可引起腸道菌群的組成和/或功能發(fā)生變化，導(dǎo)致動(dòng)物和人體腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)和菌群失調(diào)。這些研究顯示，酒精攝入后會(huì)引起腸道菌群組成比及種群豐度發(fā)生改變，證實(shí)了酒精攝入后會(huì)出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)菌門的改變，包括放線菌、變形桿菌數(shù)量的增加，以及擬桿菌門與厚壁菌門比值的增加。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［8］中發(fā)現(xiàn)，慢性酒精暴露小鼠腸道中出現(xiàn)促炎微生物豐度增加，如變形桿菌，而正常共生細(xì)菌豐度減少，如擬桿菌門。Bluemel等［9］通過對(duì)慢性酒精暴露小鼠的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期攝入酒精改變了小鼠回腸的微生物群組成。在回腸黏液層中擬桿菌屬的相對(duì)豐度增加，而厚壁菌門的幾個(gè)屬相對(duì)豐度減少。Wang等［10］通過對(duì)酒精暴露小鼠的腸道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，酒精攝入引起腸道微生物群多樣性顯著增加，厚壁菌門和梭菌屬相對(duì)豐度增加。同時(shí)，膽汁酸、次級(jí)膽汁酸、5-羥色胺和牛磺酸水平均有不同程度的變化。Canesso等［11］研究發(fā)現(xiàn)，酒精攝入不僅導(dǎo)致小鼠腸道菌群失調(diào)，還可引起腸道通透性升高、肝臟中性粒細(xì)胞聚集及促炎癥細(xì)胞因子趨化因子配體1和白細(xì)胞介素-6水平增加，表明腸道菌群可能在促進(jìn)炎癥、腸漏和肝損傷方面發(fā)揮重要作用。

人類長(zhǎng)期飲酒也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌過度生長(zhǎng)和菌群失調(diào)。Bjrkhaug等［12］通過對(duì)酗酒超過10年的患者的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，與無或低酒精攝入量的對(duì)照組患者相比，在飲酒過量組中，來自變形桿菌門的細(xì)菌相對(duì)豐度較高，而來自糞桿菌屬的細(xì)菌相對(duì)豐度較低。Dubinkina等［13］通過使用“鳥槍式”元基因組測(cè)序?qū)凭愿斡不颊叩哪c道菌群分析表明，酒精性肝硬化患者腸道中副桿菌屬、普氏菌屬、梭菌屬和擬桿菌屬的相對(duì)豐度降低，而乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的相對(duì)豐度增加。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［14］描述了酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）患者腸道菌群組成的變化，通過檢索17項(xiàng)不同研究發(fā)現(xiàn)，AUD患者腸道菌群失調(diào)的改變基本一致，其改變包括艾克曼氏菌和普拉梭菌的數(shù)量減少以及腸桿菌科的數(shù)量增加。在門水平上，變形桿菌門相對(duì)豐度較高，擬桿菌門相對(duì)豐度較低。

目前，酒精攝入導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的具體機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有研究表明，酒精可通過多種途徑引起菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)定性的因素主要包括胃酸、膽鹽、腸道運(yùn)動(dòng)、免疫防御因子和結(jié)腸pH值等。一種假說［18］認(rèn)為酒精引起的糞便pH值升高，促使腸道中某些微生物群過度生長(zhǎng)，從而引起菌群失調(diào)。另一方面，膽汁酸也可能起到關(guān)鍵作用，酒精會(huì)影響膽汁酸的分泌和合成，膽鹽濃度變化會(huì)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)及抗菌肽表達(dá)產(chǎn)生調(diào)控作用［19］，提示酒精可能通過調(diào)控膽汁酸濃度間接改變腸道菌群的組成。此外，酒精可使胃腸動(dòng)力降低，這可能是導(dǎo)致糞便淤滯和管腔細(xì)菌增殖的另一重要機(jī)制。另外，在正常情況下，腸上皮細(xì)胞特異性抗微生物蛋白及再生胰島衍生蛋白3β抑制了細(xì)菌在黏膜處的定植及向肝臟等器官的轉(zhuǎn)移，其水平的降低使微生物與上皮細(xì)胞密切接觸，從而增加細(xì)菌移位。長(zhǎng)期過量飲酒可抑制再生胰島衍生蛋白3β水平，導(dǎo)致黏膜細(xì)菌數(shù)量增加［20］，引起菌群失調(diào)，加之腸道通透性增加后，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，從而加劇了疾病的發(fā)展（如圖1）。

3"酒精攝入與腸道屏障受損

腸道屏障能保護(hù)宿主免受胃腸道中存在的微生物、食物抗原和毒素的侵害。對(duì)動(dòng)物及酗酒者的研究［18-19，21-23］表明，酒精攝入會(huì)破壞腸道屏障，增加腸道通透性并誘導(dǎo)細(xì)菌易位發(fā)生。乙醇及其代謝產(chǎn)物可直接破壞黏著連接及緊密連接的完整性，使腸道通透性發(fā)生改變；也可導(dǎo)致黏液侵蝕及潰瘍，改變保護(hù)黏液層的糖基化，并潛在地改變附著細(xì)菌種類的豐度和組成［24］，引起腸道菌群失調(diào)，其中致病菌分泌的腸毒素使腸黏膜通透性增加，特別是革蘭氏陰性桿菌過度繁殖而產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，引起機(jī)體局部和全身炎癥。因此，酒精攝入可導(dǎo)致腸道屏障功能障礙和通透性增加，高通透性促使致病微生物及其代謝產(chǎn)物，主要是脂多糖轉(zhuǎn)移到腸肝循環(huán)中，進(jìn)一步引起酒精相關(guān)的內(nèi)毒素血癥、全身炎癥和多器官損傷。

4"酒精攝入與腸-肝軸

腸道和肝臟可經(jīng)膽管、門靜脈和體循環(huán)進(jìn)行雙向交流，形成腸-肝軸。肝臟通過分泌膽酸到膽管，以及分泌許多生物活性物質(zhì)到體循環(huán)中，影響腸道菌群組成和屏障完整性。同時(shí)，腸道因子通過門靜脈向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及糖脂代謝［25］。動(dòng)物和人體研究表明酒精攝入可導(dǎo)致菌群失調(diào)，并可通過腸-肝軸引起肝臟損傷。一方面乙醇及其主要代謝物乙醛刺激肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和炎癥［26］；另一方面，酒精濫用引起腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，菌群失調(diào)以及腸道通透性增加，致使內(nèi)毒素等促炎/致病微生物產(chǎn)物進(jìn)入門靜脈血流，與Toll樣受體4結(jié)合，激活活化核因子-κB，進(jìn)而刺激促炎細(xì)胞因子釋放、活性氧產(chǎn)生和氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)肝巨噬細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞的激活，使肝臟持續(xù)炎癥和纖維化［27-28］。其次，肝臟分泌的膽汁酸與腸道菌群之間相互影響和調(diào)控。膽汁酸激活腸細(xì)胞中的法尼醇X受體導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19的轉(zhuǎn)錄，繼而保護(hù)腸道屏障并誘導(dǎo)生成抗微生物肽，抑制腸道微生物的過度生長(zhǎng)［29］。酒精會(huì)減少法尼醇X受體的表達(dá)，繼而引起腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)和通透性增加，誘導(dǎo)腸道細(xì)菌等微生物或抗原轉(zhuǎn)入肝臟，激活肝臟免疫應(yīng)答，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而引起肝臟損傷。

5"酒精攝入與腸-腦軸

腸-腦軸是腸道與大腦進(jìn)行雙向互動(dòng)的神經(jīng)體液網(wǎng)絡(luò)，腸道菌群可通過腸-腦軸與大腦進(jìn)行雙向交流。一方面，神經(jīng)信號(hào)可影響腸道功能，改變腸道菌群的組成；另一方面，腸道菌群可通過介導(dǎo)代謝反應(yīng)、免疫功能和神經(jīng)通路參與神經(jīng)系統(tǒng)行為和功能的調(diào)控。研究［30］表明，腸道菌群可通過腸-腦軸影響大腦的發(fā)育和功能，尤其是酒精導(dǎo)致的腸道通透性增加及內(nèi)毒素血癥可對(duì)大腦生理狀態(tài)及認(rèn)知能力產(chǎn)生影響。Leclercq等［31］研究表明，抑郁、焦慮和對(duì)酒精的渴求與早期AUD患者的腸道通透性增加有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)即使在戒酒之后，腸道通透性較高者仍可持續(xù)出現(xiàn)抑郁、焦慮及飲酒渴求。有研究［32］表明，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。酒精攝入引起腸道通透性增加，改變腸道菌群的組成，導(dǎo)致腸道微生物及代謝產(chǎn)物如脂多糖等進(jìn)入體循環(huán)，引起循環(huán)中促炎細(xì)胞因子增加，通過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)與情緒、認(rèn)知和飲酒行為變化相關(guān)的神經(jīng)炎癥。此外，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑、血清素途徑和吲哚途徑影響大腦。與酒精相關(guān)的腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致色氨酸代謝失調(diào)［33］，從而影響神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)和腸道免疫反應(yīng)。因此，酒精攝入可改變腸道菌群及其代謝物的組成，繼而通過腸-腦軸引起腦損傷。

6"酒精誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)干預(yù)策略

近年來，隨著干預(yù)調(diào)控微生物組方法的不斷發(fā)展，針對(duì)腸道菌群的干預(yù)策略以恢復(fù)酒精誘導(dǎo)的菌群失調(diào)，有望作為治療酒精相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。目前針對(duì)腸道菌群的干預(yù)策略分為非靶向方法調(diào)節(jié)腸道菌群組成，包括益生菌、益生元、合生元、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）等；以及選擇性靶向微生物和宿主代謝物的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

益生菌被定義為“當(dāng)給予足夠的量時(shí)，對(duì)宿主的健康有益的活微生物”，具有調(diào)節(jié)宿主腸道菌群組成，激活內(nèi)源微生物群落和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能。在小鼠模型中，鼠李糖乳桿菌（lactobacillus rhamnosus GG，LGG）已被證明可減輕酒精誘導(dǎo)的腸道移位、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和肝損傷［15］。Gu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，LGG顆粒有助于恢復(fù)慢性酒精暴露小鼠回腸中乳酸菌和雙歧桿菌的細(xì)菌數(shù)量，同時(shí)通過降低血清中脂多糖和腫瘤壞死因子-α水平來改善酒精性肝損傷。益生元作為益生菌的替代品或補(bǔ)充，能刺激胃腸道中有益細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性。Yang等［17］證實(shí)了服用菊粉能改善酒精誘導(dǎo)的小鼠菌群失調(diào)、肝臟炎癥和脂肪變性。合生元是指能促進(jìn)宿主機(jī)體健康的微生物及其底物混合物，能刺激腸道內(nèi)外源性及內(nèi)源性細(xì)菌的定植和生長(zhǎng)，改善腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)。盡管益生菌作為目前干預(yù)腸道菌群的主要手段，仍存在許多爭(zhēng)議，例如多數(shù)益生菌無法在腸道內(nèi)永久定植，與益生菌相關(guān)的不良反應(yīng)及其菌株特異性和個(gè)體差異性等，因此，益生菌的安全性和有效性仍有待進(jìn)一步研究。

FMT是一種將健康供體糞便中的功能菌群移植到菌群失調(diào)患者腸道內(nèi)的治療方法，有助于重建或恢復(fù)部分腸道微生物群穩(wěn)態(tài)。Philips等［34］通過對(duì)8例激素抵抗型酒精性肝炎患者進(jìn)行FMT預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療有效改善了酒精性肝炎患者的腸道菌群失調(diào)。Bajaj等［35］通過對(duì)AUD相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行FMT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可在短期內(nèi)降低患者對(duì)酒精的渴望，調(diào)節(jié)糞便菌群的組成。此外，F(xiàn)MT還能顯著減少與AUD有關(guān)的不良事件，盡管如此，未來仍需樣本量大的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)FMT的安全性和有效性。

選擇性靶向微生物和宿主代謝物作為未來調(diào)節(jié)腸道菌群的新方向，包括恢復(fù)微生物代謝物、生物工程菌和微生物區(qū)系途徑的調(diào)節(jié)。后生元作為益生菌發(fā)酵加工后的多種代謝產(chǎn)物，包括短鏈脂肪酸、酶、多肽、細(xì)胞表面蛋白和有機(jī)酸等，與益生菌相比，具有更長(zhǎng)的保質(zhì)期、良好的吸收性和更高的安全性。后生元作為益生菌領(lǐng)域研究的新方向，在維持腸道菌群穩(wěn)定、保護(hù)腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫等方面有著廣泛的應(yīng)用前景［36］。生物工程菌也成為近年來的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，Hendrikx等［37］研究證實(shí)在小鼠模型中補(bǔ)充生成白細(xì)胞介素-22的工程益生菌，可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，減少酒精攝入引起的肝損傷。在菌群失調(diào)的治療方面也顯示出較好的應(yīng)用前景。

7"總結(jié)和展望

綜上所述，酒精攝入可導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)，而菌群失調(diào)可能通過腸-肝軸、腸-腦軸等途徑潛在地促進(jìn)酒精相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，通過研發(fā)新型高效的腸道微生態(tài)制劑或生物工程菌來靶向腸道菌群，有望成為治療酒精相關(guān)疾病的新策略。隨著宏基因組學(xué)和高通量測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，未來仍需進(jìn)一步研究酒精攝入對(duì)腸道菌群的影響及腸道菌群在酒精相關(guān)疾病中的作用機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)腸道菌群的精準(zhǔn)治療，其最終目的是促進(jìn)腸道微生物群落的平衡，恢復(fù)宿主與微生物群之間的共生關(guān)系。

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