【摘要】心力衰竭是由心臟的收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致心室泵血功能受損引起的循環(huán)障礙癥候群。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽和咳痰。心力衰竭是心臟疾病發(fā)展的終末階段，患者預(yù)后較差，目前心力衰竭的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。近年來(lái)，許多研究表明線(xiàn)粒體功能障礙與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?，F(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體ATP敏感鉀通道以及線(xiàn)粒體自噬對(duì)心力衰竭的作用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；線(xiàn)粒體ATP敏感鉀通道；線(xiàn)粒體自噬

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.015

【Abstract】Heart failure is a circulatory disorder syndrome caused by impairment of the systolic and/or diastolic function of the heart，resulting in impaired ventricular pumping function.The main clinical manifestations are dyspnea，cough and sputum.Heart failure is the end stage of the development of heart disease with poor prognosis.Until now，the pathogenesis of heart failure is not fully clarified.In recent years，many studies have shown that mitochondrial dysfunction is closely related to the occurrence and development of heart failure.In this article，we reviewed the progress of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels and the role of mitophagy in heart failure.

【Key words】Heart failure；Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel；Mitophagy

心力衰竭（heart failure，HF）是一種由于各種原因引起心臟結(jié)構(gòu)和功能損害，導(dǎo)致心臟舒張或收縮功能障礙，以致心輸出量無(wú)法滿(mǎn)足組織代謝需要的復(fù)雜的臨床綜合征。這種臨床綜合征是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下。2022年最新版美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）HF管理指南指出，HF仍是全球發(fā)病率和死亡率升高的主要原因［1］。發(fā)達(dá)國(guó)家的HF患病率為1.5%～2.0%，70歲及以上人群患病率≥10%。隨著中國(guó)人口老齡化加劇，心血管疾病發(fā)病呈上升趨勢(shì)，最新調(diào)查顯示中國(guó)35～74歲成人慢性HF的患病率為1.3% ，較15年前的調(diào)查結(jié)果增加了44%［2-3］。

目前認(rèn)為HF是慢性、自發(fā)進(jìn)展性疾病，心肌重構(gòu)最初可對(duì)心功能產(chǎn)生部分代償，但隨著心肌重構(gòu)的加劇，心功能逐漸由代償向失代償轉(zhuǎn)變，出現(xiàn)明顯的癥狀和體征［3］。心肌細(xì)胞高度耗能，線(xiàn)粒體通過(guò)氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生心臟的主要能源物質(zhì)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），因此被稱(chēng)為心肌細(xì)胞的 “能量供給站”。在HF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，線(xiàn)粒體ATP敏感鉀通道（mitochondrial ATP-sensitive potassium channels，mitoKATP）作為線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的內(nèi)向整流鉀通道，通過(guò)細(xì)胞代謝和生物電活動(dòng)相偶聯(lián)，其作用不容忽視。

1"mitoKATP與HF

1.1"mitoKATP

1983年，Noma［4］首先在心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)ATP敏感鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）。1991年，Inoue等［5］在大鼠的肝臟線(xiàn)粒體內(nèi)膜記錄到KATP。KATP是由四個(gè)內(nèi)向整流鉀通道亞基（Kir6.1或Kir6.2）和四個(gè)磺酰脲受體調(diào)節(jié)亞基（SUR1或SUR2）組成的異源八聚體，受細(xì)胞內(nèi) ATP 和 ADP 濃度的調(diào)節(jié)［6］。不同的組織具有不同的構(gòu)成，線(xiàn)粒體膜上KATP的構(gòu)成情況目前認(rèn)為主要由Kir6.1和SUR1組成［7-8］，是機(jī)體內(nèi)為數(shù)不多的同時(shí)與電生理和能量代謝相關(guān)的內(nèi)向整流鉀通道。

線(xiàn)粒體是動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，線(xiàn)粒體占據(jù)的心肌細(xì)胞體積與能量使用率相關(guān)。線(xiàn)粒體基質(zhì)體積占細(xì)胞體積的35%，具有很大的潛在空間。在靜息狀態(tài)下，線(xiàn)粒體基質(zhì)膨脹，線(xiàn)粒體內(nèi)膜和外膜之間的膜間距變窄。在壓力條件下，線(xiàn)粒體基質(zhì)收縮，膜間距增加［9-10］。隨著mitoKATP通道的打開(kāi)，這種收縮可逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)到接近正常的狀態(tài)，促進(jìn)相關(guān)能量合酶的合成，改善能量代謝。

線(xiàn)粒體基質(zhì)體積穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑是K+ ［11-12］。mitoKATP 通道通過(guò)維持線(xiàn)粒體內(nèi)的鉀平衡，從而控制線(xiàn)粒體基質(zhì)體積改變；線(xiàn)粒體在產(chǎn)生能量的過(guò)程中通過(guò)K+ 的再攝取，可部分補(bǔ)償質(zhì)子泵產(chǎn)生的電荷轉(zhuǎn)移，從而維持跨膜電位和pH梯度的形成；在維持線(xiàn)粒體正常能量代謝中發(fā)揮重要的作用［13-14］。線(xiàn)粒體膜電位的產(chǎn)生，決定了線(xiàn)粒體的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。因此，為了提供穩(wěn)定的線(xiàn)粒體功能，線(xiàn)粒體內(nèi)膜對(duì)離子的滲透性被嚴(yán)格控制。當(dāng)機(jī)體大量消耗ATP或ATP供需失衡時(shí)，ADP濃度會(huì)相應(yīng)增高，ADP與調(diào)節(jié)亞基SUR1結(jié)合，促進(jìn)Kir6.1的開(kāi)放，增加K+ 的內(nèi)向流動(dòng)，補(bǔ)充質(zhì)子外流的電荷流失，維持一定的線(xiàn)粒體膜電位，促進(jìn)線(xiàn)粒體膜內(nèi)外質(zhì)子梯度的形成，從而增加 ATP 的合成［11］。

1.2"mitoKATP在HF中的作用

HF在所有形式的心臟病中都很常見(jiàn)。衰竭心臟的機(jī)械功能障礙是由多種因素引起的，包括神經(jīng)激素紊亂、細(xì)胞外基質(zhì)的積累、興奮-收縮耦聯(lián)的改變和心肌能量學(xué)的適應(yīng)不良［15］。mitoKATP作為線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的內(nèi)向整流鉀通道，與改善能量代謝、維持線(xiàn)粒體膜電位密切相關(guān)，在抗心肌重構(gòu)、抑制心肌凋亡和改善心功能上發(fā)揮著重要作用。

研究表明，通過(guò)開(kāi)放mitoKATP，能減少心肌細(xì)胞凋亡、減輕心臟功能障礙和保護(hù)疾病模型下受損心臟。Zhou等［16］發(fā)現(xiàn)左西孟旦通過(guò)選擇性激活mitoKATP可減輕離體大鼠心臟由于低溫儲(chǔ)存引起的心臟收縮功能的降低。Niwano等［17］發(fā)現(xiàn)在自身免疫性心肌病大鼠模型中，尼可地爾通過(guò)保護(hù)線(xiàn)粒體功能，可提高模型大鼠的左室射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率，降低左室舒張末期壓力，起到保護(hù)心臟的作用。Wang等［18］發(fā)現(xiàn)SUR2B/Kir6.1通道開(kāi)放劑納他卡林通過(guò)miR-1-3p/ET-1通路糾正慢性HF的內(nèi)皮功能障礙，納他卡林在獨(dú)立的模型上能改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低HF的生物標(biāo)志物心房鈉尿肽和腦鈉肽的表達(dá)水平。

筆者課題組前期發(fā)現(xiàn)，mitoKATP的開(kāi)放通過(guò)Akt-FoxO1信號(hào)通路改善糖尿病心肌病的心臟功能并抑制心肌細(xì)胞凋亡［19］，Kir6.1過(guò)表達(dá)明顯抑制糖尿病心肌病小鼠的腦鈉肽蛋白水平，通過(guò)上調(diào)Akt和FoxO1的磷酸化從而改善心臟功能［20］。以上研究可看出，選擇性開(kāi)放 mitoKATP對(duì)不同誘因?qū)е碌腍F發(fā)揮著改善心臟功能的作用，是潛在的抗HF靶點(diǎn)。

2"線(xiàn)粒體自噬與HF

2.1"線(xiàn)粒體自噬

2005年，Lemasters［21］首先提出“線(xiàn)粒體自噬”的概念，強(qiáng)調(diào)線(xiàn)粒體自噬是通過(guò)細(xì)胞自噬選擇性去除體內(nèi)功能異常的線(xiàn)粒體。其過(guò)程包括形成吞噬囊泡；吞噬囊泡識(shí)別受損的線(xiàn)粒體，并與其融合形成自噬體；自噬體和溶酶體融合形成自噬溶酶體［22-23］。迄今為止，線(xiàn)粒體自噬的分子機(jī)制得到了廣泛的研究。哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有多種線(xiàn)粒體自噬機(jī)制，不同的刺激可通過(guò)不同細(xì)胞環(huán)境中的多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬。線(xiàn)粒體自噬調(diào)節(jié)途徑分為泛素依賴(lài)型和非泛素依賴(lài)型［24-25］。泛素依賴(lài)型線(xiàn)粒體自噬包括 PTEN誘導(dǎo)激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin 信號(hào)通路介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬和非 Parkin依賴(lài)型線(xiàn)粒體自噬；而非泛素依賴(lài)型線(xiàn)粒體自噬則是直接由線(xiàn)粒體自噬受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬。

PINK1/Parkin信號(hào)通路指在壓力條件下，PINK1穩(wěn)定在線(xiàn)粒體外膜上，促進(jìn)Parkin募集。Parkin 泛素化幾種線(xiàn)粒體外膜成分，poly-Ub鏈隨后被PINK1磷酸化，充當(dāng)自噬機(jī)制的“吃我”信號(hào)。銜接蛋白（p62、OPTN和NDP52）識(shí)別線(xiàn)粒體蛋白上的磷酸化poly-Ub鏈，并與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）結(jié)合啟動(dòng)自噬體形成，降解受損的線(xiàn)粒體，這一過(guò)程依賴(lài) Parkin的存在。而非Parkin依賴(lài)型通路，可通過(guò)除Parkin以外的其他 E3泛素連接酶，如Gp78、SMURF1、MUL1、SIAH1和ARIH1等，將線(xiàn)粒體外膜底物蛋白泛素化，而后與LC3結(jié)合進(jìn)入自噬體［26-27］。另外，PINK1也可直接磷酸泛素化線(xiàn)粒體外膜自噬受體并誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬［28］。

非泛素依賴(lài)型線(xiàn)粒體自噬主要通過(guò)線(xiàn)粒體外膜上的自噬受體蛋白，如NIP3樣蛋白X（Nip3-like protein X，NIX）、BCL2相互作用蛋白3（BCL2 interacting protein 3，BNIP3）和FUN14結(jié)構(gòu)域蛋白1（FUN14 domain-containing protein 1， FUNDC1）直接與LC3相互作用以介導(dǎo)線(xiàn)粒體消除［29］。NIX和BNIP3磷酸化增強(qiáng)了它們與LC3的結(jié)合［30-31］。CK2激酶和Src激酶以及磷酸甘油酸變位酶5都影響 FUNDC1 磷酸化狀態(tài)，在缺氧期間調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)［32-33］。線(xiàn)粒體自噬受體通過(guò)視神經(jīng)萎縮蛋白1的分解和釋放以及線(xiàn)粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1在線(xiàn)粒體表面的募集來(lái)促進(jìn)受損細(xì)胞器的裂變［34］。NIX和BNIP3的 Parkin 依賴(lài)性泛素化突出了受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬與 PINK1/Parkin 通路之間復(fù)雜的串?dāng)_［25］。不同的線(xiàn)粒體自噬通路之間如何相互作用參與細(xì)胞調(diào)控尚未可知。因此，關(guān)于線(xiàn)粒體自噬仍需進(jìn)一步深入研究。

2.2"線(xiàn)粒體自噬在HF中的作用

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體自噬參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷和HF等。線(xiàn)粒體功能障礙是導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失和HF發(fā)展的主要因素。正常情況下，線(xiàn)粒體自噬對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，HF時(shí)上調(diào)線(xiàn)粒體自噬可維持心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和心臟的功能，而線(xiàn)粒體自噬不足會(huì)加重HF的發(fā)展［35］。

Wang等［36］發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈弓縮窄誘導(dǎo)的小鼠衰竭心臟模型中AMP活化蛋白激酶α2通過(guò) PINK1磷酸化增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬來(lái)防止HF的發(fā)展。Xiong等［37］發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性中具有補(bǔ)償性保護(hù)作用。Billia等［38］發(fā)現(xiàn)PINK1蛋白水平在HF終末期中顯著降低，同時(shí)PINK1敲除的小鼠心肌病理性肥大，心室功能發(fā)生障礙。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1通過(guò)增加線(xiàn)粒體自噬，在HF過(guò)程中對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)作用［39］。而線(xiàn)粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體和線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能抑制線(xiàn)粒體自噬，從而誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷性HF的發(fā)生［40-41］。以上研究表明線(xiàn)粒體自噬在HF的發(fā)生發(fā)展中對(duì)心臟有保護(hù)性作用。

然而，線(xiàn)粒體自噬的過(guò)度激活所導(dǎo)致的線(xiàn)粒體過(guò)度清除會(huì)促進(jìn)HF的進(jìn)展。Liu 等［42］發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素可激活自噬而誘導(dǎo)大鼠心肌肥大，姜黃素則通過(guò)降低Beclin-1的表達(dá)抑制自噬，從而減輕由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大。胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ （insulin-like growth factor Ⅱ ，IGF-Ⅱ） 及其受體 （IGF-ⅡR） 在高血壓大鼠HF的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［43］。Huang等［44］發(fā)現(xiàn) IGF-Ⅱ觸發(fā) IGF-ⅡR激活，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，引起線(xiàn)粒體自噬和心肌細(xì)胞死亡。Drp1引起的線(xiàn)粒體過(guò)度分裂增強(qiáng)了Rab9依賴(lài)的線(xiàn)粒體自噬，從而促進(jìn)了HF過(guò)程中IGF-ⅡR誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能障礙，并最終降低了心肌細(xì)胞的活力［45］。

自噬發(fā)揮的綜合效應(yīng)取決于病程所處的階段，自噬活動(dòng)在不同階段執(zhí)行不同的生物學(xué)效應(yīng)，因而需更多的研究來(lái)充分了解自噬的調(diào)控機(jī)制。心臟應(yīng)激適度誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬有助于清除受損和功能失調(diào)的線(xiàn)粒體，可防止細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)而最終導(dǎo)致的HF氧化損傷［46］。自噬，特別是線(xiàn)粒體自噬，在心臟肥大、心肌重構(gòu)和HF過(guò)程中的作用被描述為依賴(lài)于環(huán)境［47］。應(yīng)激條件下線(xiàn)粒體自噬的上調(diào)是一種保護(hù)心臟免受血液動(dòng)力學(xué)刺激的適應(yīng)性反應(yīng)?？傊?，心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體自噬增強(qiáng)是把雙刃劍，既可保護(hù)心肌細(xì)胞，又可加重HF。長(zhǎng)期或高水平的心臟應(yīng)激可引起心肌細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的損傷和功能障礙，從而加重HF。因此，適當(dāng)誘導(dǎo)或抑制心肌線(xiàn)粒體自噬的策略對(duì)于HF的治療至關(guān)重要。

3"mitoKATP與線(xiàn)粒體自噬

mitoKATP與線(xiàn)粒體自噬都參與調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能，都是線(xiàn)粒體質(zhì)量控制不可或缺的部分。二者之間是否相互關(guān)聯(lián)從而對(duì)心臟起到保護(hù)作用？2019年，Hu等［48］發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞 Kir6.1敲除導(dǎo)致小鼠的線(xiàn)粒體自噬缺陷，包括 LC3-Ⅱ水平降低和 p62 表達(dá)增加，PINK1 和 Parkin 水平降低，線(xiàn)粒體中 Tom20 表達(dá)升高，以及 LC3和線(xiàn)粒體之間的共定位減少。因此，Kir6.1敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中受損線(xiàn)粒體和線(xiàn)粒體活性氧的積累增加。更重要的是，星形膠質(zhì)細(xì)胞線(xiàn)粒體自噬的恢復(fù)促進(jìn)了功能失調(diào)的線(xiàn)粒體的消除，減少了活性氧的產(chǎn)生，抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，并逆轉(zhuǎn)了由于 Kir6.1 缺失導(dǎo)致的多巴胺神經(jīng)元損傷加重。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了星形膠質(zhì)細(xì)胞 Kir6.1 介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞消除促炎細(xì)胞因子和減輕多巴胺神經(jīng)元損傷的重要性。由此可見(jiàn)，mitoKATP可介導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。然而，Kir6.1/KATP 通道調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬的詳細(xì)分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4"結(jié)語(yǔ)

線(xiàn)粒體約占心肌細(xì)胞總體積的30%，心肌細(xì)胞的代謝、興奮傳遞與收縮等所需能量離不開(kāi)線(xiàn)粒體的正常功能，若線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)紊亂，很容易導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生。近幾年，以線(xiàn)粒體為靶點(diǎn)的小分子有望成為治療HF的新方法，如抗氧化劑輔酶Q10［49］和MTP-131（也稱(chēng)為 SS31）［50］已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。mitoKATP作為線(xiàn)粒體上重要的離子通道，對(duì)線(xiàn)粒體的質(zhì)量調(diào)控不可或缺。同時(shí)，線(xiàn)粒體自噬對(duì)線(xiàn)粒體的質(zhì)量控制和細(xì)胞的能量代謝也非常重要。mitoKATP的開(kāi)放對(duì)心臟起保護(hù)作用，線(xiàn)粒體自噬的適度上調(diào)也對(duì)心臟功能有所保護(hù)，二者之間如何聯(lián)系以及其中的調(diào)節(jié)機(jī)制有待進(jìn)一步的探討研究，以期為HF的防治提供新的作用靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

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