【摘要】晝夜節(jié)律使有機(jī)體內(nèi)部生物功能與環(huán)境晝夜周期變化一致，生物體內(nèi)幾乎所有重要生理過程均受其調(diào)控，包括心臟代謝。晝夜節(jié)律的紊亂也會(huì)導(dǎo)致心臟代謝節(jié)律的紊亂，引發(fā)一系列病理生理改變?，F(xiàn)綜述晝夜節(jié)律與心臟代謝的研究進(jìn)展，闡述晝夜節(jié)律對心臟代謝的調(diào)控機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】晝夜節(jié)律；心臟代謝；生物鐘系統(tǒng)；自主神經(jīng)系統(tǒng)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.014

【Abstract】Circadian rhythms align the internal biological functions of the organism with the circadian cycle of the environment and regulate almost all important physiological processes in the organism，including cardiac metabolism.Disturbances in circadian rhythms can also lead to disturbances in cardiac metabolic rhythms，triggering a series of pathophysiological changes.In this paper，we review the progress of research on circadian rhythm and cardiac metabolism，and describe the mechanisms of circadian rhythm regulation on cardiac metabolism.

【Key words】Circadian rhythm；Cardiac metabolism；Biological clock system；Autonomic nervous system

在生理情況下，心臟作為人體內(nèi)的高耗能器官，主要依靠脂肪酸的β氧化提供能量［1］。同時(shí)，心臟對代謝底物的選擇亦有靈活性，可利用葡萄糖、乳酸、酮體等供能［2］。在某些病理情況下，心臟代謝發(fā)生紊亂，心臟能量代謝譜發(fā)生持久性改變，常會(huì)導(dǎo)致心臟重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生。近年來，由于睡眠障礙、倒班工作、環(huán)境光污染以及電子設(shè)備過度使用所引起的晝夜節(jié)律紊亂愈發(fā)普遍。心臟代謝受晝夜節(jié)律調(diào)控（見圖1），研究［3］表明，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)一系列心臟代謝異常?，F(xiàn)就晝夜節(jié)律對心臟代謝的影響及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1"晝夜節(jié)律系統(tǒng)

晝夜節(jié)律是一種周期約為24 h的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，幾乎所有重要的生理過程都受其調(diào)控［4］。在哺乳動(dòng)物中，晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中央時(shí)鐘和其他器官組織的外周時(shí)鐘組成。中央時(shí)鐘主要是下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN），SCN由復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)組成，通過行為、內(nèi)分泌和神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)外周生物鐘并確定生物體的周期［5］。光照是晝夜節(jié)律的主要調(diào)節(jié)因素，外界的光信號(hào)通過視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞傳輸，將SCN生物鐘與環(huán)境的晝夜循環(huán)同步。另一方面，SCN通過與支配外周器官的自主神經(jīng)回路的連接，維持外周時(shí)鐘與中央時(shí)鐘的同步［6］。

時(shí)鐘基因和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)（transcription-translation feedback loop， TTFL）構(gòu)成了晝夜節(jié)律的核心分子機(jī)制［7］。主要的反饋環(huán)路由包括BMAL1、CLOCK、PER1、PER2、CRY1和CRY2在內(nèi)的多個(gè)時(shí)鐘基因組成［8］。另外一條環(huán)路由核受體RORβ、RORα和REV-ERB-α組成，對晝夜節(jié)律和能量代謝的調(diào)控起重要作用［9］。上述兩條環(huán)路通過正反饋與負(fù)反饋相互作用，形成一個(gè)周期約24 h的調(diào)控環(huán)，即所謂的晝夜節(jié)律。

2"晝夜節(jié)律調(diào)控心臟代謝

2.1"脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)是心臟的主要能量來源，健康成人心臟靜息狀態(tài)下70%的能量來自脂肪酸氧化［10］。Tsai等［11］對心肌細(xì)胞特異性生物鐘突變（cardiomyocyte clock mutant， CCM）小鼠的離體心臟進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)分解和心肌甘油三酯（triglyceride， TG）水平呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，在活動(dòng)期（ZT18）呈現(xiàn)波谷，休息期（ZT6）呈現(xiàn)波峰，提示節(jié)律性脂質(zhì)分解是心肌TG水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律的驅(qū)動(dòng)因素。此外，研究［12］發(fā)現(xiàn)多種TG代謝酶相關(guān)基因如Dgat2、Agpat2和Hsl（編碼激素敏感性脂肪酶）均呈晝夜節(jié)律性表達(dá)。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors， PPARs）是配體激活的核受體超家族的成員，并且是控制心肌線粒體脂肪酸氧化能力的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子［13］。PPARα在心肌細(xì)胞中高表達(dá)，研究［14］表明，PPARα可促進(jìn)脂肪酸β氧化，改善心肌能量代謝失衡，進(jìn)而改善心室重塑。PPARα在體內(nèi)的表達(dá)受晝夜節(jié)律調(diào)控，另一方面，時(shí)鐘基因敲除也會(huì)顯著下調(diào)PPARα的表達(dá)［15］?？傮w來講，一系列研究表明心臟脂代謝的晝夜節(jié)律調(diào)控具有多層面、多位點(diǎn)的特征，體現(xiàn)其重要性與復(fù)雜性，后續(xù)需進(jìn)一步研究以闡明其中的分子機(jī)制。

2.2"糖代謝

基礎(chǔ)條件下，心臟代謝所需能量約20%來自碳水化合物。有證據(jù)［16］表明，在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加、進(jìn)食、缺血等情況下，心肌對葡萄糖和其他碳水化合物（包括乳酸和糖原）的利用增加。Durgan等［17-18］研究發(fā)現(xiàn)，即使在離體灌注的情況下，葡萄糖氧化和糖酵解在心臟中仍呈現(xiàn)出節(jié)律性變化，且在活動(dòng)期（ZT18）達(dá)到峰值。破壞心臟內(nèi)在生物鐘顯著影響糖代謝過程，Bray等［19］觀察到CCM小鼠的葡萄糖利用率降低，蛋白質(zhì)合成率增加，此類代謝紊亂會(huì)在高能量需求期間限制腺苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP）產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)心臟重構(gòu)。此外，Young等［20］在心肌細(xì)胞Bmal1特異性敲除（cardiomyocyte-specific Bmal1 knockout， CBK）小鼠中也觀察到了同樣的表型。上述研究均提示除神經(jīng)-體液機(jī)制外，心臟糖代謝還存在獨(dú)立的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.3"氨基酸代謝

Zhang等［21］的一項(xiàng)轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸分解酶的表達(dá)在活動(dòng)期達(dá)到峰值，表明心臟在靜息時(shí)優(yōu)先進(jìn)行重構(gòu)和修復(fù)，在活動(dòng)期則優(yōu)先進(jìn)行分解代謝。鈉依賴性復(fù)合維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)一種新型的翻譯后修飾——生物素化，在心肌細(xì)胞的支鏈氨基酸代謝中起重要作用，He等［22］在CCM和CBK小鼠中觀察到鈉依賴性復(fù)合維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)下調(diào)，亮氨酸氧化率降低，提示晝夜節(jié)律可能通過翻譯后修飾調(diào)控心臟氨基酸代謝。總的來說，心臟氨基酸代謝的晝夜節(jié)律調(diào)控仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，二者的相互作用及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.4"線粒體代謝

線粒體不僅是能從氧化代謝中產(chǎn)生ATP的關(guān)鍵細(xì)胞器，對心臟鈣穩(wěn)態(tài)、氧化還原信號(hào)和代謝物供應(yīng)也很重要，是心臟生理學(xué)的關(guān)鍵基石。心臟線粒體功能的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)于2001年首次提出，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠心肌耗氧量在夜間（與白天相比）較高［23］。2014年Kohsaka等［24］報(bào)道了CBK小鼠心臟中嚴(yán)重的線粒體缺陷，表現(xiàn)為線粒體蛋白含量降低、復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ活性降低以及線粒體形態(tài)異常。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類3 （silent mating type information regulation 2 homolog 3，SIRT3）是線粒體中的主要脫乙酰酶，參與代謝穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)，影響包括代謝和氧化還原在內(nèi)的線粒體功能。研究［25］發(fā)現(xiàn)，SIRT3活性受煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）水平調(diào)控產(chǎn)生周期性變化，可能為晝夜節(jié)律調(diào)控心臟線粒體代謝的一種機(jī)制。目前對心臟線粒體代謝的晝夜節(jié)律研究多為觀察性研究，關(guān)于心肌線粒體功能受晝夜節(jié)律調(diào)控的程度及機(jī)制未來需要更多的研究。

2.5"自噬

自噬是一個(gè)高度保守的生物過程，在饑餓時(shí)期提供能量和代謝產(chǎn)物，并維持細(xì)胞內(nèi)大分子和細(xì)胞器的質(zhì)量控制，有助于營養(yǎng)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，屬于細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)的重要組成部分［26］。對心肌細(xì)胞和神經(jīng)元等終末分化細(xì)胞而言，自噬尤為重要。自噬本身受時(shí)鐘基因BMAL1和CLOCK的調(diào)控，并且自噬過程中的許多分子，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和自噬相關(guān)基因（autophagy-related genes，ATGs），也顯示出強(qiáng)大的晝夜節(jié)律。 心肌中自噬空泡的體積以晝夜節(jié)律的方式波動(dòng)，自噬體在靜息期晚期達(dá)到最大體積，在活動(dòng)期早期達(dá)到最小體積［27］。McGinnis等［28］通過多基因表達(dá)測量，發(fā)現(xiàn)在心臟中的自噬在靜息期更為活躍。這些觀察結(jié)果再次論證了心臟在靜息期具有重要的重塑和修復(fù)功能的觀點(diǎn)。

3"晝夜節(jié)律調(diào)控心臟代謝的相關(guān)機(jī)制

SCN的中央時(shí)鐘對心臟代謝的晝夜節(jié)律有強(qiáng)大的影響，其節(jié)律性主要通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)激素的晝夜節(jié)律波動(dòng)來實(shí)現(xiàn)，即神經(jīng)-體液機(jī)制［29］。 近年來的諸多研究模型對這一概念提出了挑戰(zhàn)，Scheer等［30］發(fā)現(xiàn)當(dāng)健康個(gè)體接受28 h的光/暗循環(huán)（強(qiáng)制不同步）時(shí)，24 h的晝夜節(jié)律周期對于不同的心血管參數(shù)仍持續(xù)存在。值得注意的是，大量研究發(fā)現(xiàn)在離體的心臟中仍然可以觀察到心臟代謝的晝夜節(jié)律現(xiàn)象，進(jìn)一步說明了心臟代謝的晝夜節(jié)律同時(shí)受中央時(shí)鐘和外周時(shí)鐘雙重調(diào)控。

3.1"神經(jīng)-體液機(jī)制

各種內(nèi)分泌因子在體內(nèi)呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律波動(dòng)，以應(yīng)對一天中不斷變化的需求/壓力波動(dòng)［31］。這種內(nèi)分泌因子的晝夜節(jié)律波動(dòng)會(huì)顯著影響心臟的代謝以及氧化還原過程。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)負(fù)責(zé)合成血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，分別由腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme， ACE）催化。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活會(huì)改變心臟能量底物的偏好，從而導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)展。Mori等［32］報(bào)道血管緊張素Ⅱ可通過誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶激酶同工酶4（一種已知的丙酮酸脫氫酶抑制劑）上調(diào)，進(jìn)而抑制心肌葡萄糖氧化。在大鼠心臟中，ACE和ACE2表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性，在活動(dòng)期開始時(shí)達(dá)到峰值，Martino等［33］研究發(fā)現(xiàn)，隨著晝夜節(jié)律紊亂，細(xì)胞時(shí)鐘機(jī)制（PER2和BMAL）隨之改變，而肥大通路（心房鈉尿肽、腦鈉肽和ACE）中的關(guān)鍵基因被下調(diào)，進(jìn)一步加重心臟重構(gòu)。

腎上腺素通過腎上腺髓質(zhì)（特別是在嗜鉻細(xì)胞中）分泌，能促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖攝取、糖原分解、糖酵解和脂肪分解［34］。去甲腎上腺素可通過交感神經(jīng)分裂的節(jié)后神經(jīng)元局部釋放，是一種具有明顯晝夜節(jié)律性的神經(jīng)遞質(zhì)，不僅參與機(jī)體血壓的晝夜節(jié)律性波動(dòng)，還能以無血清的方式激活心肌細(xì)胞內(nèi)在的晝夜節(jié)律［35］。

褪黑素由松果體分泌，是調(diào)節(jié)外周器官晝夜節(jié)律的重要信號(hào)分子，紊亂的晝夜節(jié)律會(huì)降低體內(nèi)褪黑素含量。除調(diào)節(jié)睡眠周期、抗氧化、抗炎等作用外，褪黑素亦參與脂代謝的調(diào)節(jié)。Wang等［36］研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用褪黑素治療2周可顯著降低吸煙者體內(nèi)的游離脂肪酸含量。脂代謝異常是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，褪黑素對脂質(zhì)代謝的有益作用可能會(huì)降低心血管疾病的發(fā)病率。

3.2"生物鐘機(jī)制

TTFL構(gòu)成正負(fù)兩條反饋環(huán)路，在不同水平調(diào)控下游靶點(diǎn)，影響心臟代謝的晝夜節(jié)律。

3.2.1"轉(zhuǎn)錄調(diào)控

目前為止，在心臟唯一確認(rèn)的外周生物鐘是轉(zhuǎn)錄因子KLF15，在晝夜循環(huán)、禁食和運(yùn)動(dòng)適應(yīng)背景下起重要調(diào)節(jié)作用。KLF15的表達(dá)在BMAL1的轉(zhuǎn)錄控制下呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律式波動(dòng)［25］。另一方面，KLF15通過直接結(jié)合和調(diào)節(jié)活動(dòng)期分解代謝基因表達(dá)，反過來調(diào)控心臟中75%的時(shí)鐘控制基因，而不影響中央時(shí)鐘?？偟膩碚f，外周時(shí)鐘KLF15整合了來自中央時(shí)鐘（BMAL1）和外部代謝因素（飲食、運(yùn)動(dòng)、心臟病和衰老）的信號(hào)，并且可協(xié)同中央時(shí)鐘共同調(diào)控心臟下游的關(guān)鍵靶基因。

3.2.2"翻譯調(diào)控

mTOR是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶，可整合營養(yǎng)、能量及生長因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，屬于重要的翻譯調(diào)節(jié)因子。mTOR信號(hào)通路的下游靶點(diǎn)是磷酸化的核糖體蛋白激酶S6K1和S6，BMAL1缺失導(dǎo)致mTOR信號(hào)持續(xù)激活，蛋白合成增加，自噬減少，最終導(dǎo)致心肌肥厚［28］。值得注意的是，Lipton等［37］的研究發(fā)現(xiàn)，BMAL1能被S6K1磷酸化，且進(jìn)一步與翻譯機(jī)制結(jié)合并促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)合成，提示除了在晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵作用外，BMAL1還是一個(gè)連接晝夜節(jié)律和mTOR信號(hào)通路的翻譯因子，進(jìn)一步闡明了生物鐘在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成方面的作用。

3.2.3"翻譯后修飾

心臟NAD+由于其限速酶即煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶節(jié)律性表達(dá)而呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性，同時(shí)，NAD+也是SIRT3的輔酶，故SIRT3活性亦有明顯的晝夜節(jié)律性。晝夜節(jié)律紊亂通過SIRT3顯著影響心肌細(xì)胞線粒體功能，并與心臟缺血再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［25］。

全身的O-糖基化呈現(xiàn)出較為明顯的晝夜節(jié)律變化，在活動(dòng)期（ZT18）達(dá)到峰值，有助于增加葡萄糖的攝取和利用，以及減少糖原分解和蛋白質(zhì)合成［38］。此外，急性O(shè)-糖基化已被證明可以防止鈣離子異常和心肌缺血［39］。

一系列研究證明磷酸化、乙?；蚈-糖基化等翻譯后修飾影響生物鐘功能，更突出了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)和代謝之間的相互聯(lián)系。

4"總結(jié)與展望

隨著心臟代謝晝夜節(jié)律相關(guān)研究的不斷深入，可以證實(shí)心臟代謝受中央時(shí)鐘（神經(jīng)-體液機(jī)制）和外周時(shí)鐘（生物鐘機(jī)制）雙重調(diào)控，二者各自有其獨(dú)立性，亦可協(xié)同發(fā)揮作用。另一方面，由于心臟代謝底物的多樣性，且不同代謝過程之間存在復(fù)雜的交互作用，故心臟代謝有其復(fù)雜性，需要更深入的機(jī)制探討。毫無疑問，通過調(diào)控晝夜節(jié)律改善心臟代謝很可能是未來臨床上治療心臟代謝相關(guān)疾病的新興方法，具有廣闊的發(fā)展前景。

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