【摘要】主動(dòng)脈瘤（AA）和主動(dòng)脈夾層（AD）是威脅生命健康的主要疾病。氟喹諾酮類抗生素（FQ）具有重要的臨床用途和廣泛的抗菌譜。FQ可導(dǎo)致主動(dòng)脈血管破裂風(fēng)險(xiǎn)增加。FQ誘導(dǎo)AA/AD的確切機(jī)制目前尚不十分清楚?，F(xiàn)討論FQ與AA/AD之間相關(guān)性的最新研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】主動(dòng)脈瘤；主動(dòng)脈夾層；氟喹諾酮類藥物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.013

【Abstract】Aortic aneurysm（AA） and aortic dissection （AD） are major life-threatening diseases around the world.Fluoroquinolones （FQ） remain one of the most important kind of antibiotics and have a wider clinical use and broad antibacterial spectrum.FQ was warned about an increased risk of ruptures in the aorta blood vessel in certain patients.The exact mechanism of FQ-induced AA/AD remains unclear.This review aims to the latest research progress of the alarming association between FQ and AA/AD.

【Key words】Aortic aneurysm; Aortic dissection; Fluoroquinolones

氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones，F(xiàn)Q）是臨床工作中最常用的抗生素之一，研究［1-3］顯示其可能與急性主動(dòng)脈瘤（aortic aneurysm，AA）和主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）有關(guān)，F(xiàn)Q的使用可增加AA/AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。AA/AD的發(fā)病率逐年升高，以主動(dòng)脈漸進(jìn)性擴(kuò)張或破裂、主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)異常的病理改變?yōu)橹饕卣?，是致死率極高的心血管急危重癥［4］?，F(xiàn)就該類藥物的大血管相關(guān)并發(fā)癥做一綜述。

1"AA/AD的發(fā)病特征、流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

1.1"AA/AD的流行病學(xué)及臨床特征

AA可分為胸主動(dòng)脈瘤（thoracic aortic aneurysm，TAA）和腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）。AA直徑與動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與遺傳有一定關(guān)系，發(fā)病年齡較輕，與性別無(wú)明顯相關(guān)性，AD是主動(dòng)脈疾病最嚴(yán)重的并發(fā)癥。AA是主動(dòng)脈的局部或彌漫性擴(kuò)張，導(dǎo)致主動(dòng)脈直徑至少增加50%，而AD是在主動(dòng)脈壁內(nèi)產(chǎn)生真假腔的分離。研究［5］顯示AA的年發(fā)病率為3.0/10萬(wàn)～13.7/10萬(wàn)，AD的年發(fā)病率為3/10萬(wàn)～20/10萬(wàn) ，AA在老年人口中的年發(fā)病率較高，為130/10萬(wàn)。在過(guò)去的幾十年中，AA/AD的死亡率上升了1.2～24.8倍［6］。

1.2"AA/AD的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素

家族性TAA患者中，部分患有已確定的單基因疾病形式，如馬凡綜合征。20%的患者無(wú)相關(guān)基因遺傳，但有相關(guān)的家庭成員患?。易逍訲AA和AD）。AA/AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡增長(zhǎng)、男性和生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如吸煙、高血壓和高膽固醇血癥），與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的許多共同的危險(xiǎn)因素參與了AA/AD的進(jìn)展［7］。

1.3"FQ的治療效果

FQ 對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、需氧和厭氧微生物具有廣譜抗菌功效［8］。目前FQ根據(jù)活性譜和藥代動(dòng)力學(xué)特征分為五代［9］，第一代包括萘啶酸、惡唑啉酸、哌啶酸和羅沙星，對(duì)革蘭氏陰性菌有活性。由于它們的血清半衰期短，且僅用于革蘭氏陰性菌引起的尿路感染，目前已基本被淘汰。第二代包括環(huán)丙沙星、諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、洛美沙星、那氟沙星、蘆氟沙星和氧氟沙星，對(duì)革蘭氏陰性菌和對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有良好的活性。它們通常用于復(fù)雜的膀胱感染、尿路感染、性傳播疾病、特定類型的肺炎、腎盂腎炎和皮膚感染。第三代包括左氧氟沙星、帕珠沙星、替馬沙星、托氟沙星、司帕沙星、格雷帕沙星和巴洛沙星，對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌具有更廣泛的活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌具有良好的活性［10］。第四代包括普魯沙星、曲伐沙星、阿曲沙星、德拉沙星、克林沙星、貝西沙星、西他沙星、非那沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有更廣泛的活性，特別是對(duì)肺炎鏈球菌和腸桿菌科細(xì)菌有較好的活性，對(duì)厭氧菌也具有較好的活性。它們被認(rèn)為同時(shí)作用于脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，并減緩細(xì)菌耐藥性的過(guò)程［10］。第五代包括左旋沙星、奈莫沙星和扎博沙星，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)［11］。

1.4"FQ的不良反應(yīng)

FQ最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕微的且可逆的，如頭痛、腹瀉和惡心。除此之外，F(xiàn)Q也可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肌腱炎、肌腱斷裂、肝毒性、QT 間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、光毒性、血糖異常、急性腎功能衰竭和癲癇發(fā)作等。FQ暴露與心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加和心血管死亡率之間存在明顯相關(guān)性［12］。FQ干預(yù)在不同性別、年齡、發(fā)病形式和暴露時(shí)間等因素影響下，均不同程度增加了AA/AD的發(fā)生［13］。

2"FQ和AA/AD的相關(guān)性

2.1"FQ增加了AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)

研究表明FQ的使用可能會(huì)增加AA/AD的發(fā)病率，Lee等［14］研究發(fā)現(xiàn)使用FQ后AA/AD的概率幾乎增加3倍，其中70歲以上的老年女性患者的風(fēng)險(xiǎn)增加更為顯著。與男性相比，F(xiàn)Q使女性患AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)更高［13］。Pasternak等［4］在2018年對(duì)瑞典近230萬(wàn)老年患者的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，與阿莫西林相比，F(xiàn)Q使AA/AD風(fēng)險(xiǎn)升高約2倍。

Daneman等［15］在170萬(wàn)例以上的老年患者臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，76歲以上的患者在FQ暴露后，AA/AD的發(fā)生率增加，顯著高于對(duì)照組阿莫西林暴露后的AA/AD風(fēng)險(xiǎn)（1.10% vs 0.35% ），F(xiàn)Q使AA/AD的發(fā)病率增加2～3倍。薈萃分析［16］發(fā)現(xiàn)與阿奇霉素相比，F(xiàn)Q使AA/AD風(fēng)險(xiǎn)增加，其發(fā)病率增加了0.03%。通過(guò)分析美國(guó)2 200萬(wàn)成人的入院數(shù)據(jù)，在437 045例AA/AD患者中，27 876例AA/AD患者在主動(dòng)脈修復(fù)前接受了FQ［17］。

2.2"FQ使用持續(xù)時(shí)間和AA/AD的發(fā)生率

目前，不同研究結(jié)果對(duì)FQ使用持續(xù)時(shí)間與AA/AD的發(fā)生率存在差異。

Howard等［18］發(fā)現(xiàn)AA/AD風(fēng)險(xiǎn)與FQ暴露時(shí)間＞14 d有關(guān)。Pasternak等［4］ 觀察到使用FQ 60 d后不會(huì)增加AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)易感期分析顯示，在60 d內(nèi)使用FQ與AA/AD的最高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，長(zhǎng)期使用FQ會(huì)增加AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

2.3"FQ使用的類型和劑型與AA/AD的發(fā)生率

環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星是最常用的FQ，被確定為與AA/AD密切相關(guān)。Dolladille等［19］在總共264 917份與FQ相關(guān)的報(bào)告中，確定103份與FQ相關(guān)的AA/AD報(bào)告，觀察到所有FQ（OR=1.57，95%CI 1.12～2.09）、環(huán)丙沙星（OR=2.89，95%CI 2.24～3.74）、左氧氟沙星（OR=2.89，95%CI 2.24～3.74）和莫西沙星（OR=3.22，95%CI 2.21～4.71） 均增加了AA/AD的發(fā)病率。

在LeMaire等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，接受環(huán)丙沙星的高脂肪飲食和低劑量血管緊張素輸注的小鼠，胸主動(dòng)脈和腎上腹主動(dòng)脈中動(dòng)脈瘤形成的發(fā)生率增加，但腎下腹主動(dòng)脈中沒(méi)有。當(dāng)健康野生型小鼠的白細(xì)胞介素-6水平升高時(shí)，出現(xiàn)腹部擴(kuò)張，而胸主動(dòng)脈不受影響［21］。對(duì)來(lái)自臺(tái)灣的1 477例AA/AD患者和147 700例匹配的對(duì)照病例進(jìn)行了分析，使用口服FQ的患者患AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)現(xiàn)FQ增加AA/AD的風(fēng)險(xiǎn)［7，14］。

3"FQ誘導(dǎo)AA/AD的機(jī)制

3.1"FQ對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)及血管平滑肌細(xì)胞的影響

主動(dòng)脈血管中膜層主要成分為細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）。ECM的組成和完整性是決定主動(dòng)脈壁物理特性的關(guān)鍵因素［22］。VSMC是主動(dòng)脈壁主要的細(xì)胞成分，是主動(dòng)脈壁正常收縮的基礎(chǔ)。VSMC數(shù)量減少是主動(dòng)脈病變形成的原因之一，而VSMC數(shù)量減少的原因是細(xì)胞生成減少與凋亡增加。AA/AD主要病理生理機(jī)制為主動(dòng)脈壁中層彈力纖維斷裂，ECM降解，以及VSMC數(shù)目減少、凋亡增多。肌成纖維細(xì)胞在主動(dòng)脈壁外膜中具有豐富的細(xì)胞群，并具有結(jié)構(gòu)性動(dòng)脈ECM重塑的能力。研究［23］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Q會(huì)導(dǎo)致ECM 調(diào)節(jié)過(guò)程失衡，并增加人主動(dòng)脈肌成纖維細(xì)胞進(jìn)行ECM重塑的能力，進(jìn)而導(dǎo)致主動(dòng)脈壁功能削弱，組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低。FQ抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用可能導(dǎo)致主動(dòng)脈破壞，致使ECM穩(wěn)態(tài)失調(diào)破壞了ECM的完整性并損害了生物力學(xué)強(qiáng)度，最終引發(fā)進(jìn)行性主動(dòng)脈弱化、破裂或AD。

3.2"FQ對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）類在降解ECM過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，其降解功能超過(guò)ECM降解酶活性的70%，MMP是ECM降解過(guò)程的重要限速酶。MMP對(duì)ECM的酶促降解和血管重塑構(gòu)成了AA最突出的特征［24］。組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）可能會(huì)抑制AA/AD的發(fā)展，F(xiàn)Q上調(diào)MMP的同時(shí)抑制TIMP表達(dá)，MMP與TIMP比例失衡，致使主動(dòng)脈壁成分生成與破壞比例失衡、加速ECM的降解，使得主動(dòng)脈中ECM含量明顯減少，彈性纖維降解，加速血管彈性的下降，最終AA壁進(jìn)一步發(fā)生變性，使得動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)、破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加［25］。環(huán)丙沙星可抑制TIMP-1的表達(dá)，增強(qiáng)肌腱細(xì)胞和組織中的MMP表達(dá)，最終促進(jìn)MMP活化和組織破壞。環(huán)丙沙星在人體主動(dòng)脈VSMC中上調(diào)MMP活性的兩倍以上［26］。研究［27］證實(shí)，在AA/AD小鼠模型中，環(huán)丙沙星會(huì)誘導(dǎo)主動(dòng)脈中的主動(dòng)脈細(xì)胞損傷，此外，環(huán)丙沙星在培養(yǎng)的人主動(dòng)脈VSMC中抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞死亡，顯著增加小鼠AA/AD的發(fā)病率。

3.3"FQ對(duì)DNA的影響

臨床中使用的FQ主要抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，當(dāng)FQ與靶點(diǎn)相結(jié)合，阻止細(xì)菌DNA的正常復(fù)制，誘使其發(fā)生氧化性損害并啟動(dòng)細(xì)胞死亡機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［28］。FQ抑制各種細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)各種細(xì)胞的凋亡，在分子結(jié)構(gòu)上，作為一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，環(huán)丙沙星誘導(dǎo)細(xì)胞核、線粒體DNA損傷和DNA釋放，最終促進(jìn)線粒體功能障礙、活性氧產(chǎn)生、干擾素基因刺激劑和胞質(zhì)DNA傳感器激活以及細(xì)胞死亡［26］。FQ降低了周期素及周期素依賴性酶的表達(dá)［29］，以及周期素與周期素依賴性酶結(jié)合而成的復(fù)合物水平，減少了周期素及周期素依賴性酶對(duì)特定底物的激活，從而使細(xì)胞復(fù)制周期中斷，減少VSMC的生成。通過(guò)作用在線粒體細(xì)胞膜，改變線粒體膜電位，引起細(xì)胞色素C、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子等凋亡啟動(dòng)因子激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)凋亡［30］。

4"小結(jié)與展望

通過(guò)總結(jié)目前FQ的現(xiàn)狀，回顧描述FQ的使用及其與主動(dòng)脈病變之間存在關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)，了解FQ對(duì)主動(dòng)脈病變的影響至關(guān)重要，暴露于FQ與AA/AD風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)。鑒于AA/AD的全球負(fù)擔(dān)和世界各地日益增長(zhǎng)的FQ使用，特別是對(duì)AA/AD高危人群應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。

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