【摘要】幽門螺桿菌感染是最常見的慢性感染類型之一。多項研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染會升高血壓，而高血壓患者也更易受到幽門螺桿菌感染。幽門螺桿菌可能通過炎癥、免疫反應(yīng)等多種機制影響血壓，而高血壓可能通過影響維生素D水平來影響幽門螺桿菌的定植?，F(xiàn)進一步闡述幽門螺桿菌與高血壓是如何相互影響的。

【關(guān)鍵詞】幽門螺桿菌；高血壓；相互影響

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.011

【Abstract】Helicobacter pylori infection is one of the most common types of chronic infections.Several studies have found that helicobacter pylori infection can raise blood pressure，and people with hypertension are also more susceptible to helicobacter pylori infection.Helicobacter pylori may affect blood pressure through various mechanisms such as inflammation and immune response，while hypertension may affect helicobacter pylori colonization by affecting vitamin D levels.This article will further elaborate how helicobacter pylori and hypertension interact.

【Key words】Helicobacter pylori；Hypertension；Interact with each other

世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)顯示全世界約11.3億人患高血壓［1］。在中國，約2.7億人患高血壓［2］。高血壓是世界范圍的公共衛(wèi)生問題，可引起腦卒中、心肌梗死、心力衰竭和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）等并發(fā)癥。高血壓也是一種復(fù)雜的疾病，可受到高鹽飲食、飲酒、缺乏體育鍛煉和微生物及其代謝產(chǎn)物等多種因素的影響。幽門螺桿菌是一種常見的病原微生物，這種細(xì)菌通過口腔進入胃，并定植于胃黏膜上皮。現(xiàn)綜述幽門螺桿菌與高血壓的相互作用機制，抗菌藥對血壓以及抗高血壓藥對幽門螺桿菌產(chǎn)生的影響。

1"幽門螺桿菌和原發(fā)性高血壓

研究證實，幽門螺桿菌感染可增加高血壓的患病風(fēng)險。一項meta分析［3］顯示，與非幽門螺桿菌感染者相比，幽門螺桿菌感染者的收縮壓和舒張壓水平升高，幽門螺桿菌感染使高血壓風(fēng)險增加32%。Wan等［4］在一項納入5 246例受試者的大型橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染與中國成年人的高血壓患病率呈正相關(guān)。與未感染者相比，幽門螺桿菌感染者的舒張壓增加了0.735 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa），平均動脈壓增加了0.723 mm Hg［4］。因此，積極預(yù)防和治療幽門螺桿菌感染可能有助于降低高血壓的患病風(fēng)險。

1.1"幽門螺桿菌升高血壓的可能機制

1.1.1"炎癥反應(yīng)

炎癥是機體保護性反應(yīng)之一，具有減弱微生物感染和修復(fù)受損組織的功能。炎癥可能通過引起內(nèi)皮功能障礙來促進血壓升高。

幽門螺桿菌感染可使多種炎癥細(xì)胞因子的水平升高。一項前瞻性研究［5］表明，幽門螺桿菌陽性患者腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-6和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高；根除治療后，上述炎癥細(xì)胞因子水平則明顯降低。一項橫斷面研究［6］顯示，幽門螺桿菌陽性和陰性患者血清高敏CRP水平分別為6.29 mg/L和3.35 mg/L（Plt;0.05）。TNF-α、IL-6和CRP等炎性細(xì)胞因子可直接影響微血管舒縮功能，導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮功能障礙。這些炎性細(xì)胞因子還能促進胰島素抵抗［7］，胰島素抵抗可能進一步增加外周總血管張力［8］。此外，幽門螺桿菌感染可提高纖維蛋白原的水平，纖維蛋白原是血管炎癥的生物標(biāo)志物，它可減少一氧化氮的產(chǎn)生，增加外周血管張力和收縮血管。

1.1.2"胰島素抵抗

Azami等［9］的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染的存在與胰島素抵抗具有相關(guān)性。胎球蛋白A（Fetuin-A）可能在其中發(fā)揮著作用。Kebapcilar等［10］研究了幽門螺桿菌根除治療對Fetuin-A水平的影響，結(jié)果顯示幽門螺桿菌陽性患者血清Fetuin-A水平較陰性患者低；成功根除幽門螺桿菌后Fetuin-A水平則明顯升高。Fatima等［11］的一項橫斷面研究結(jié)果表明，與正常健康人相比，2型糖尿病患者血清Fetuin-A水平與胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。Fetuin-A可能會改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致炎癥、血管收縮和血栓的形成［11］。Das等［12］的研究發(fā)現(xiàn)Fetuin-A通過觸發(fā)TNF-α，誘導(dǎo)Ras激活，Ras進一步激活絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），使脂聯(lián)素水平下降，進而導(dǎo)致能量穩(wěn)態(tài)破壞和胰島素敏感性的下降。

TNF-α也在胰島素抵抗發(fā)病機制中起重要作用。TNF-α可降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4和胰島素受體底物1絲氨酸磷酸化的表達(dá)，進而損害胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞和外周組織中的胰島素抵抗［13］。幽門螺桿菌感染可通過c-Jun/miR-203/細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3信號通路誘導(dǎo)肝胰島素抵抗，在調(diào)節(jié)全身胰島素敏感性中發(fā)揮重要作用［14］。

1.1.3"高同型半胱氨酸血癥

Chen等［15］的一項基于中國健康人群的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與血清同型半胱氨酸之間存在相關(guān)性，持續(xù)幽門螺桿菌感染三年以上會導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高。同型半胱氨酸是一種由蛋氨酸衍生而來的含硫氨基酸，主要通過蛋氨酸合成酶代謝，最終轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，整個過程依賴維生素B12（vitamin B12，VitB12）和葉酸等輔助因子的存在。

VitB12是一種重要的維生素，人體不能主動合成，主要依靠食物獲得，對正常生長和身體健康不可或缺。它通過影響胃酸的分泌過程和胃內(nèi)pH的變化，進一步影響代謝過程。Soyocak等［16］評估慢性胃炎伴幽門螺桿菌感染與VitB12水平的關(guān)系，結(jié)果顯示，與慢性胃炎幽門螺桿菌感染陰性者相比，慢性胃炎幽門螺桿菌感染者VitB12水平較低。幽門螺桿菌感染后會引起VitB12水平降低以及同型半胱氨酸水平升高，進而導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸通過降低內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的能力，從而損害內(nèi)皮細(xì)胞維持血管張力的能力［17］。

1.1.4"免疫反應(yīng)

幽門螺桿菌可影響全身免疫反應(yīng)。Hsu等［18］對幽門螺桿菌衍生的熱休克蛋白60（heat shock protein 60，HSP60）在免疫抑制中的作用進行了研究，結(jié)果顯示，幽門螺桿菌衍生的HSP60可作用于巨噬細(xì)胞，使IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加和抑制T細(xì)胞的增殖。Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）也參與了幽門螺桿菌感染過程中的免疫調(diào)節(jié)作用。TLR2可在許多免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上表達(dá)，具有識別微生物成分的功能。TLR2通過激活核因子κB，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和B細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，從而在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用［19］。幽門螺桿菌感染時，免疫系統(tǒng)中多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子會有不同程度的升高，而細(xì)胞因子又與血壓升高關(guān)系密切，幽門螺桿菌可能是通過細(xì)胞因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進而影響血壓。

1.1.5"腸道菌群

幽門螺桿菌感染引起萎縮性胃炎時，胃酸濃度和殺菌能力下降，進而導(dǎo)致腸道菌群異常。幽門螺桿菌感染可影響短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）。SCFA是腸道細(xì)菌產(chǎn)生的主要代謝物，在胃腸道中發(fā)酵膳食纖維，包括醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。劉庭玉等［20］發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染會通過增加柔嫩梭菌、擬球梭菌的數(shù)量來升高丁酸鹽。SCFA可通過與其受體結(jié)合來直接調(diào)節(jié)血壓。SCFA可刺激宿主G蛋白偶聯(lián)受體途徑，影響腎素分泌和調(diào)節(jié)血壓。嗅覺受體（olfactory receptor，Olfr）也可作為SCFA的受體，較高濃度的SCFA可激活Olfr78，其觸發(fā)嗅覺信號通路中的AC3/Golf以誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷產(chǎn)生，從而增加腎素釋放、促進血管收縮以及升高血壓［21］。SCFA通過G蛋白耦聯(lián)受體41刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)增加能量消耗，而交感神經(jīng)系統(tǒng)激活也會升高血壓［22］。

1.2"幽門螺桿菌和繼發(fā)性高血壓

1.2.1"幽門螺桿菌和CKD

在CKD患者中，通常伴隨著血壓升高。Wang等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，早期根除幽門螺桿菌感染可降低CKD的風(fēng)險。Lin等［24］的回顧性隊列研究結(jié)果顯示，幽門螺桿菌感染隊列中終末期腎病的總發(fā)病率是未感染隊列的3.72倍。幽門螺桿菌可導(dǎo)致腎功能的改變，如蛋白尿和微量白蛋白尿。它還增加血清中同型半胱氨酸和非對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的水平。ADMA是一氧化氮合酶的競爭性抑制劑，通過抑制一氧化氮的生成引發(fā)血壓升高［25］。

1.2.2"幽門螺桿菌感染和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）和全身性高血壓是常見且相互關(guān)聯(lián)的疾病。OSAS在高血壓患者中比在一般人群中更為普遍，許多阻塞性睡眠呼吸暫停患者也患有高血壓。慢性幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是OSAS的一個危險因素。Ye等［26］的一項橫斷面研究結(jié)果顯示，OSAS患者幽門螺桿菌感染率為75.5%，對照組為53.4%。此外，輕度、中度、重度OSAS患者幽門螺桿菌感染患病率分別為57.1%、76.5%、90.9%。具體原因可能為幽門螺桿菌可刺激宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)和釋放多種炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-8和TNF-α以及類二十烷酸。這些炎癥介質(zhì)的激活可能引起OSAS ［26］。另一個原因可能是幽門螺桿菌或其外毒素溢出或吸入呼吸道，從而影響OSAS。

1.3"抗幽門螺桿菌藥物對血壓的影響

阿莫西林是常見的用于治療幽門螺桿菌的抗生素，也可影響血壓。Galla等［27］的研究結(jié)果表明，與未治療的大鼠相比，阿莫西林治療的大鼠血壓較低，即使在停用抗生素后，血壓也仍在下降。此外，用阿莫西林處理的大鼠后代也顯示出較低的血壓。琥珀酸鹽可能在其中發(fā)揮了重要作用，琥珀酸鹽會激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而可能升高血壓，阿莫西林可降低琥珀酸鹽水平，從而產(chǎn)生相反作用［27］。

2"高血壓加重幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌感染不僅會增加高血壓的風(fēng)險，而且高血壓患者也更易被幽門螺桿菌感染。一項涉及6 376例高血壓患者和10 850例對照組的meta分析［28］表明，與對照組相比，高血壓患者的幽門螺桿菌感染率更高（64.9% vs 56.3%）。一項橫斷面研究［29］也發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的幽門螺桿菌感染率高于非高血壓患者。

2.1"高血壓加重幽門螺桿菌感染的可能機制

一項研究發(fā)現(xiàn)正常高值血壓人群維生素D水平低于正常血壓人群，維生素D和血壓二者之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[30]。維生素D3（維生素D的一種）可通過激活蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A3受體，導(dǎo)致溶酶體鈣離子釋放增加，從而促使幽門螺桿菌通過自溶酶體途徑被消滅［31］。高血壓加重幽門螺桿菌感染可能是通過這一途徑發(fā)生的。

2.2"抗高血壓藥對幽門螺桿菌感染的影響

乙酰唑胺是一種具有利尿作用的抗高血壓藥。研究［32］顯示乙酰唑胺可能通過抑制幽門螺桿菌碳酸酐酶活性發(fā)揮其抗幽門螺桿菌作用。因此，乙酰唑胺可能被開發(fā)成一種新型的抗幽門螺桿菌藥物。

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是另一種常見的抗高血壓藥。研究表明，二氫吡啶類抗高血壓藥通過與HsrA的C端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域相互作用來抑制HsrA的體外生物活性，而HsrA是維持幽門螺桿菌細(xì)胞活性中的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這可能是二氫吡啶類抗高血壓藥發(fā)揮抗幽門螺桿菌作用的機制［33-34］。

3"總結(jié)

幽門螺桿菌是一種常見的致病菌，與血壓相互作用，幽門螺桿菌可能主要通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、高同型半胱氨酸血癥、免疫反應(yīng)和腸道菌群等各種機制影響血壓，而血壓可能通過影響維生素D水平來影響幽門螺桿菌的感染率。研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林可降低血壓；抗高血壓藥如利尿劑和二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑也產(chǎn)生抗菌活性。但是關(guān)于阿莫西林是否可作為新型抗高血壓藥以及抗高血壓藥是否可成為抗幽門螺桿菌的新作用靶點，仍需要大量的基礎(chǔ)和臨床試驗去證實。

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