【摘要】二尖瓣反流（MR）是老齡化社會中最常見的心臟瓣膜疾病，由二尖瓣膜自身結構或功能改變引發(fā)的原發(fā)性MR是MR的一大類。體外循環(huán)下二尖瓣修復或置換是原發(fā)性MR的標準臨床治療方案，但其適應證窄、風險高且術后并發(fā)癥多。經(jīng)導管二尖瓣置換術（TMVR）很大程度上解決了藥物治療無效性和手術治療高風險性的問題，成為原發(fā)性MR治療的重要手段。TMVR設備大多處于早期安全性評估和可行性臨床試驗階段，二尖瓣結構的復雜性也使TMVR治療方法面臨諸多挑戰(zhàn)，人工二尖瓣的密封性、持久性以及左心室流出道阻塞和潛在血栓的形成均為TMVR技術難點?，F(xiàn)綜述目前用于原發(fā)性MR治療的各類人工二尖瓣裝置及相關研究進展。

【關鍵詞】二尖瓣反流；經(jīng)導管二尖瓣置換術；治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.009

【Abstract】Mitral regurgitation is the most common valvular heart disease in the elderly.Primary mitral valve regurgitation is a major category of MR caused by the changes of structure or function of mitral valve.Mitral valve repair or replacement under extracorporeal circulation is the standard clinical treatment protocol for primary mitral valve regurgitation，but it has limited indications and high risk postoperative complications.Transcatheter mitral valve regurgitation （TMVR） has become an important therapy for primary mitral valve regurgitation especially for patients with drug refractory or high risk for surgery.Most TMVR devices are in the early stage of safety evaluation and feasibility clinical trials.On account of the complexity of mitral valve structure，TMVR faces many challenges，including the tightness and durability of artificial mitral valve，as well as the formation of left ventricular outflow tract obstruction and potential thrombosis.This review summarizes kinds of artificial mitral valve devices and related research progresses used in primary mitral valve regurgitation therapy currently.

【Key words】Mitral regurgitation；Transcatheter mitral valve replacement；Treatment

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）指左心房二尖瓣擴張或心臟收縮時血液從左心室異常流回左心房［1］，是臨床最為常見的心臟瓣膜疾病之一［2］。但由于MR發(fā)病患者年齡大，手術風險高，合并基礎性疾病多，導致MR有效治療率低［3-4］。未及時治療的嚴重MR患者，會伴發(fā)多種心血管疾病，致使患者5年死亡率為50%［5］。

臨床上可用于MR的治療手段主要有：藥物治療、起搏器治療、外科手術治療和經(jīng)導管途經(jīng)治療。由于原發(fā)性MR與繼發(fā)性MR解剖學和病理學特征差異，其治療原則不同。原發(fā)性MR是二尖瓣功能性改變引發(fā)的MR，因此原發(fā)性MR治療主要在于修復器質性改變的二尖瓣系統(tǒng)。目前針對原發(fā)性MR患者采用藥物治療為首選方案的臨床研究較少。少量臨床研究［6］表明針對原發(fā)性MR患者可采用β受體阻滯劑延緩左心室功能障礙的進展，但其效果并不明顯。體外循環(huán)下二尖瓣修復或置換是原發(fā)性MR的標準臨床治療方案，但由于臨床上MR患者多是高齡，且二尖瓣結構復雜，手術風險較大，多數(shù)MR患者不會選擇手術治療。近年來經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的發(fā)展推進了研究者對經(jīng)導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）的探索，TMVR很大程度上解決了藥物治療無效性和手術治療高風險性的問題［7-11］。TMVR無需開胸及體外循環(huán)，對MR患者其他臟器功能要求較小，且具有更好的治療效果和預后，為廣大MR患者帶來新的選擇。現(xiàn)對TMVR治療原發(fā)性MR的研究進展進行系統(tǒng)介紹，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

1"經(jīng)導管二尖瓣治療

在過去一段時間里，技術的進步催生了多種經(jīng)導管治療方法。根據(jù)MR患者自身二尖瓣病理情況，可將這些方法分為以下幾種：（1）經(jīng)導管二尖瓣葉修復；（2）直接或間接經(jīng)導管瓣環(huán)成形術；（3）經(jīng)導管人工腱索植入；（4）TMVR。TMVR是使用導管介入的方法，將人工瓣膜在體外壓縮裝載到輸送系統(tǒng)上，并沿著血管路徑或穿心尖送達至自身二尖瓣瓣環(huán)處，將人工瓣膜釋放并固定在二尖瓣瓣環(huán)處替換自身瓣膜的治療方法［12-14］。目前已有多種人工瓣膜處于研究并應用于患者治療中［14-16］。TMVR中最具挑戰(zhàn)的技術是將人工二尖瓣錨定在立體的、非鈣化的天然瓣膜中，并防止人工瓣膜遷移至左心室和瓣膜周圍滲漏。

1.1"二尖瓣的結構功能

為正確安全地經(jīng)導管植入人工瓣膜，必須考慮到以下影響二尖瓣功能的結構學因素。二尖瓣是一個復雜的生物體結構，主要由二尖瓣環(huán)、二尖瓣小葉、二尖瓣腱索、乳頭肌和左心室心肌組成。二尖瓣小葉是由二尖瓣環(huán)向外延伸的連續(xù)帶狀組織，根據(jù)其幾何形態(tài)和與環(huán)的解剖聯(lián)系，小葉分為前、后和連合部分。在收縮期，兩個小葉的游離邊相互接合，關閉瓣膜，而在舒張期，游離邊分離，瓣膜打開。左心室流出道順暢異常重要，因此任何人工瓣膜的嵌入角度必須＞120°。所以TMVR相關臨床試驗中，能接受TMVR治療的患者是非常有選擇性的。法國相關研究小組在分析2016年11月—2018年7月進行TMVR試驗［16］的納入患者和拒絕患者的相關因素時發(fā)現(xiàn)，在接受篩查的患者中60%未納入試驗，原因是盡管這些患者臨床表現(xiàn)較好，但患者的二尖瓣結構和人工瓣膜特征不相匹配，從而不能進行TMVR治療。

1.2"TMVR中人工瓣膜遞送路徑

經(jīng)導管人工瓣膜置換遞送主要有兩種途徑：經(jīng)股靜脈-中隔進入左心房和二尖瓣處以及經(jīng)心尖進入左心室和二尖瓣處。經(jīng)股靜脈-中隔是一種順應性植入方法，通常對人體侵入性更小。完全經(jīng)股靜脈途徑是進行TMVR最理想但最具挑戰(zhàn)的方法，主要原因有：（1）由于二尖瓣解剖結構復雜：瓣環(huán)不對稱、瓣葉形狀不規(guī)則、二尖瓣鈣化致使遞送困難；（2）股靜脈-中隔運送需經(jīng)過左心房房間隔和彎曲管道系統(tǒng)，運送難度較大；（3）解剖學上，任何人工瓣膜進入二尖瓣部位均需傾斜，且閥門的同軸對準在脫套前無法完成；（4）輸送系統(tǒng)需同時在相對較小的空間內(nèi)達到壓縮極致才能通過房間隔到達二尖瓣位置。經(jīng)心尖進入方法需胸腔外側切口，雖然該方法更具侵入性，也可能對瓣下結構產(chǎn)生影響，但軟組織牽引器和心尖牽引的使用可直接將人工瓣膜遞送至二尖瓣位置，經(jīng)心尖遞送具有更好的準確性、錨定性和更高的移植成功率。

1.3"TMVR中的主要設備

不同的人工瓣膜需不同的合成方法和不同的錨定方式，且需不同的儀器完成遞送。所有的人工瓣膜均包含一個自膨脹框架（通常為鎳鈦諾或鎳鈦合金），該框架包含了由牛心包或豬心包構成的異種三葉生物瓣膜，如圖1所示[17]。

由于二尖瓣的復雜結構，目前臨床上尚無人工二尖瓣設計的統(tǒng)一標準。除符合二尖瓣解剖結構外，同時需兼顧設計支架、附著瓣葉、錨定機制和密封性等多方面因素，為人工二尖瓣的設計帶來巨大挑戰(zhàn)。目前已報道的且經(jīng)過初步評價用于TMVR的人工瓣膜有：（1）CardiAQ瓣膜（Edwards Lifesciences公司注冊）是一種由牛心包組織組成的鎳鈦諾自膨脹式三葉瓣膜，可同時經(jīng)心尖和經(jīng)股靜脈-中隔遞送。該瓣膜也是2012年在MR高?；颊咧械谝粋€被使用的人工瓣膜裝置，13例患者同時接受該瓣膜移植，手術成功率為92%，30 d死亡率為45%［18］。目前，Edwards公司已停止CardiAQ瓣膜在TMVR中的相關研究（NCT02722551）。2014年該公司推出第二代名為EVOQUE瓣膜的裝置，EVOQUE瓣膜具有兩種不同的尺寸和更小的整體體積，可保證經(jīng)股靜脈運送時具有更強的機動性和遞送深度，從而避免左心室流出道阻塞。（2）Tiara瓣膜（Neovasc公司注冊），是一種安裝在鎳鈦合金框架中的牛心包自膨脹三葉生物瓣膜。該瓣膜與不對稱的二尖瓣環(huán)高度契合，且?guī)в幸粋€防止肺靜脈異位引流的大心房帶。Tiara瓣膜首次植入是在2014年，初步的結果顯示該瓣膜的成功率為94%，術后30 d死亡率為11.3%［19］。（3）FORTIS瓣膜（Edwards Lifesciences公司注冊），是一種牛心包組織自膨脹生物瓣膜，于2014年首次使用［20］，但由于早期研究記錄中有血栓形成案例，因此該類型瓣膜目前已停止研究。（4）Tendyne瓣膜（雅培公司注冊）是一種鑲嵌在鎳鈦諾框架上的豬心包自膨脹式三葉瓣膜。該瓣膜主要由經(jīng)心尖通道完成植入，并能取回和重定位，心房帶的設計也使該人工瓣膜具有良好的密封性。Tendyne瓣膜目前正在1 010例患者中進行系統(tǒng)的安全性和有效性臨床試驗（NCT03433274），旨在比較Tendyne瓣膜與傳統(tǒng)二尖瓣手術的差異，期待能在2026年完成該試驗。（5）Intrepid瓣膜（Medtronic公司注冊），是一種安裝在鎳鈦合金框架中的牛心包自膨脹三葉生物瓣膜。該瓣膜目前主要經(jīng)心尖途徑完成移植［21］，于2014年首次使用。Intrepid瓣膜目前正由Medtronic公司在重癥MR患者中進行TMVR試驗（NCT03242642），系統(tǒng)性評估預計2025年完成。（6）Caisson瓣膜（LivaNova公司注冊），是一種安裝在鎳鈦合金框架中的豬心包自膨脹三葉生物瓣膜，具有D性錨定設計。瓣膜完整的可行性研究仍有待進一步觀察（NCT03661398）。（7）HighLife瓣膜（HighLife SAS公司注冊），是一款可同時通過股靜脈和心尖途徑進行遞送的人工瓣膜，瓣膜整體裝置簡單，2017年的兩例臨床試驗［22］證明了該瓣膜移植在技術上的可行性和初步安全性。有關其可行性的進一步實驗仍在進行中（NCT0297488），中國沛嘉公司已獲得該瓣膜專利授權，可在大中華地區(qū)進行開發(fā)和銷售。（8）SAPIEN M3瓣膜（Edwards Lifesciences公司注冊）是一種由鎳鈦諾對接系統(tǒng)和SAPIEN 3瓣膜組成的新型人工瓣膜?？山?jīng)股靜脈進行遞送。該人工瓣膜目前在嚴重MR患者中進行了可行性研究，手術成功率為86.7%，MR降低了93.3%，30 d無患者死亡［23］。（9）Cardiovalve瓣膜（Cardiovalve公司注冊），是一種安裝于雙鎳鈦諾框架中的牛心包瓣膜。該瓣膜整體輪廓小，可通過股靜脈進行遞送，且有三種不同的尺寸可選擇。Cardiovalve瓣膜在歐洲的一項臨床試驗初步證明了其安全性和可行性，有效減少了MR。（10）NaviGate瓣膜（NaviGate Cardiac公司注冊），是一種鎳鈦諾支架的自膨脹瓣膜，只能經(jīng)心尖遞送。該瓣膜無進一步的臨床治療MR的進展報告，目前已轉向研究在三尖瓣反流中的治療作用［24］。

2"臨床應用

就目前來看，TMVR全球范圍內(nèi)應用仍有限。2019年歐洲PCR會議數(shù)據(jù)［25］顯示，全球僅有約500例患者接受了TMVR手術，其中約50%移植了Tendyne瓣膜，25%移植了Intrepid瓣膜，12.5%移植了Tiara瓣膜，3.5%移植了Caisson瓣膜，3%移植了CardiAQ瓣膜，3%移植了SAPIEN M3瓣膜，其余3%移植了Highlife瓣膜。TMVR相關文獻表明，TMVR的高成功率與良好的血液動力學密切相關。TMVR是一種侵入性小、臨床可行性高的MR治療替代方案，可用于治療具有高風險外科手術治療的嚴重MR，但圍手術期并發(fā)癥和死亡率仍較高［26］。在該研究中，共有308例患者接受了TMVR治療，患者平均年齡（75.2±3.5）歲，平均美國胸外科醫(yī)師學會（STS）評分為（7.71±0.75）分，77.5%的患者存在功能性二尖瓣關閉不全，30 d死亡率為13.6%，卒中發(fā)生率為2.9%，中重度二尖瓣關閉不全患者為1.5%。在接受TMVR后的10個月隨訪中，死亡率為27.6%，手術后再干預的患者為2.3%，人工瓣膜栓塞發(fā)生率為0.8%，心內(nèi)膜炎患者為2.7%。

鑒于二尖瓣位置及瓣膜功能的復雜性，經(jīng)導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術逐漸興起。MitraClip是其中代表性的器械，已被成功用于手術風險高的原發(fā)性MR患者［10］，但TEER仍有較多局限性。部分原發(fā)性MR患者二尖瓣結構改變不適合應用MitraClip修復，例如小葉鈣化、既往放射治療、風濕性疾病、心內(nèi)膜炎治療后和巴洛綜合征。此外，COAPT試驗［27］發(fā)現(xiàn)部分繼發(fā)性MR患者接受TEER后可能遺留中-重度MR，與不良預后及死亡相關。而TMVR適用范圍更廣，不受二尖瓣解剖結構限制，且能最大程度改善MR癥狀［17］。

高齡、合并癥多及左心室功能下降等手術風險高的繼發(fā)性MR患者，手術風險高且遠期預后尚不明確，但手術能改善患者癥狀［28］。研究［17］發(fā)現(xiàn)TMVR降低繼發(fā)性MR患者2年死亡率及因心力衰竭再入院率。此外，TMVR創(chuàng)傷小，無需體外循環(huán)，有效降低圍手術期急性腎損傷、感染、心房顫動及卒中風險，可成為改善高風險繼發(fā)性MR患者癥狀的有效手段。早期TEER可延緩心力衰竭患者的惡化以及心臟瓣膜的破壞進程，修復手術可保留患者足夠的組織來進行修復，盡可能地保留患者本來的心臟組織。在前期的研究中表明，針對感染性心內(nèi)膜炎的患者，進行TEER和TMVR時，TEER對患者具有短期更好的預后結果，其長期結果缺乏前瞻性數(shù)據(jù)說明。而TMVR對于患者而言，其早期的并發(fā)癥相對較多，從長期判斷可能有效改善患者的疾病情況。數(shù)據(jù)顯示，采用TEER的患者長期生存率為96.7%，然而TMVR的患者其5年生存率明顯低于TEER。目前仍缺少更長期的文獻數(shù)據(jù)進行支持，有待進一步的臨床研究進行說明。

3"TMVR面臨的挑戰(zhàn)

TMVR后可顯著改善患者病情，但同時根據(jù)其當前臨床應用，仍存在以下需改進的地方。（1）人工二尖瓣的密封性。二尖瓣環(huán)在心臟收縮和舒張中處于不斷的動態(tài)變化中，這種心臟壓力的變化可能會導致人工瓣膜明顯的瓣周漏，而輕微的瓣周漏也會造成患者嚴重的不良預后［29］。（2）人工二尖瓣的持久性。臨床上有機械和生物人工瓣膜可選擇，移植的人工生物瓣膜存在結構退行性變化情況［30］，尤其對于有較長生命預期的患者，更應關注人工瓣膜的持久性。（3）左心室流出道阻塞和潛在血栓的形成。具有嚴重鈣化瓣膜的患者進行TMVR后，急性左心室流出道阻塞概率增加［31］，需在術后密切關注。

4"討論及展望

近年來，心血管疾病造成的死亡仍是人類疾病死亡的重要原因。MR是最常見的心臟瓣膜疾病，且隨年齡增長患病風險不斷增加。如何提高MR患者生存率和生活質量一直是臨床上亟待解決的問題。在經(jīng)導管二尖瓣治療領域中，評估二尖瓣反流的嚴重程度和病因，以及二尖瓣解剖和病理的全面成像是評估具體治療方案的前提條件。隨著對MR結構病理的深入理解和技術的不斷進步，MR的治療將從外科手術、微創(chuàng)手術到經(jīng)導管逐漸完成過渡。與TAVR不同，大部分TMVR技術目前仍處于臨床研究或安全性及可行性評估中，關于TMVR的瓣膜耐久性及手術比較仍需拭目以待。目前已報道的TMVR治療中所使用的人工瓣膜和技術多是國外的，中國相關方面的研究起步較晚，但如德晉醫(yī)療、微創(chuàng)醫(yī)療、捍宇醫(yī)療等自主創(chuàng)新器械的研發(fā)及臨床研究也取得了一定進展。沛嘉醫(yī)療與HighLife公司在人工二尖瓣膜方面展開的合作也提示，在未來國內(nèi)醫(yī)療機構能多開展此方面的合作學習，使國內(nèi)相關人員更好地了解和掌握二尖瓣介入和置換手術技巧，為國內(nèi)創(chuàng)新性二尖瓣膜產(chǎn)品的開發(fā)與迭代打下基礎。

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