【摘要】空氣污染對公眾健康的影響已成為全球關注的焦點，是全球性的健康問題，細顆粒物（PM2.5）是環(huán)境空氣污染物的重要組成部分，已被世界衛(wèi)生組織確定為對人群健康構成最大威脅的污染物之一。PM2.5暴露效應及其與急性冠脈綜合征（ACS）之間的關聯日益受到關注。PM2.5可通過多種細胞及分子生物學機制而誘導ACS，其中包括全身性炎癥反應、氧化應激、內質網應激、線粒體損傷、內皮細胞損傷、自主神經功能障礙等?，F對以上幾方面進行簡要綜述，強調空氣污染對全球健康問題的相關性，需制定更加嚴格的標準來減少空氣污染所造成的心血管疾病負擔，并為進一步研究PM2.5對健康的影響提供幫助。

【關鍵詞】細顆粒物；心血管疾?。患毙怨诿}綜合征；動脈粥樣硬化

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.02.008

【Abstract】The impact of air pollution on public health has become the focus of global attention.Particulate matter 2.5 （PM2.5） is an important part of ambient air pollutants，which has been identified by the World Health Organization as one of the pollutants that pose the greatest threat to people’s health.PM2.5 exposure effect and its association with acute coronary syndrome （ACS） have attracted more and more attention.PM2.5 can induce ACS through a variety of cellular and molecular biological mechanisms，including systemic inflammatory response，oxidative stress，endoplasmic reticulum stress，mitochondrial damage，endothelial cell damage，autonomic nerve dysfunction，etc.This paper will briefly review the above aspects，emphasizing the relevance of air pollution to global health problems，establishing more stringent standards to reduce the burden of cardiovascular disease caused by air pollution，and providing assistance for further research on the health effects of PM2.5.

【Key words】Particulate matter 2.5；Cardiovascular disease；Acute coronary syndrome；Atherosclerosis

細顆粒物（particulate matter 2.5，PM2.5）是環(huán)境空氣污染物的重要組成部分，其對健康的影響已引起全球的關注，2013年國際癌癥機構已將PM2.5列為一類致癌物［1-2］。中國政府于2013年開始出臺了一系列有效的大氣污染防治措施，2013—2018年全國范圍內338個地級及以上城市的平均PM2.5濃度較防治措施前有了明顯的下降趨勢，但依舊高于世界衛(wèi)生組織規(guī)定的限值水平，重霧霾天氣依舊反復出現，污染防治任重而道遠［3］。近些年來，因PM2.5獨特的空氣動力學直徑、毒理學特性及其對人類健康的潛在災難性影響而在世界范圍內受到了研究者們的密切關注。在大型的隊列研究中，已提出長期暴露于PM2.5與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）存在密切的聯系［4］。CVD是當前全世界范圍內造成醫(yī)療負擔及社會經濟損失的主要原因之一，急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）作為CVD死亡的主要疾病之一值得特別關注［5］。研究［6］表明，PM2.5將導致ACS的患病風險增加，盡管這一發(fā)現只在特定的亞組中存在顯著差異，但對于闡明環(huán)境空氣污染中PM2.5與ACS的關系及其可能機制尤為重要。本文將從PM2.5的主要來源及其與ACS的流行病學特點，PM2.5導致ACS的潛在機制進行簡要綜述，這將可能為預防CVD的發(fā)生，降低ACS的發(fā)病率及相關死亡率提供新思路及參考依據。

1"PM2.5的主要來源及其與ACS的流行病學特點

PM2.5是大氣中氣態(tài)化合物和氣溶膠的復雜性混合物，其大小和組成各不相同。PM2.5主要來源于自然現象及人類的社會活動，特別是人類的社會活動對大氣環(huán)境污染的影響及危害最大，主要歸因于化石燃料燃燒、重工業(yè)污染、生物質燃燒、汽車尾氣及烹飪油煙等［7］。大氣中的鉻、鉛、砷、鎘、鐵、銅和鎳等大多數有毒重金屬是PM2.5的最重要來源及其組成成分［8］。PM2.5的化學成分復雜多樣，聚集多種復雜的有毒、有害物質及致病微生物，受諸多因素的影響，具有明顯的區(qū)域性特征，嚴重影響生命健康及空氣質量。PM2.5可經過呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及黏膜進入人體，直接損傷血管內皮細胞、各種血細胞及心臟組織等［9］。ACS的發(fā)病率及死亡率與PM2.5的暴露息息相關［4］。在歐洲的11個前瞻性隊列中進行的一項相關的臨床薈萃分析［10］，觀察到PM2.5每增加5 μg/m3，急性冠狀動脈事件的風險增加18%。Gardner等［11］在納入了ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者338例和非ST段抬高心肌梗死患者339例的ACS患者研究中表明，PM2.5暴露濃度每增加7.1 μg/m3，STEMI患病風險顯著增加約18%。在動物模型的暴露水平研究［12］中，即使PM2.5暴露濃度低于安全閾值也可能對機體有損害。無論短期還是長期暴露PM2.5都會顯著增加急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）事件的發(fā)生［13］。這種關聯受AMI亞型、滯后時間及個體特征的影響，特別是女性、老年人和糖尿病患者［14］更易受到高濃度PM2.5暴露的影響。然而，也有一些相反的研究［15］，可能是由于研究人群特征的異質性、樣本量不足、PM2.5的來源及暴露水平（包括時間和濃度）等因素造成。在評估PM2.5對ACS產生的有害影響時，應全面考慮這些不同因素的影響。

2"PM2.5導致ACS的潛在機制

盡管最近的流行病學研究已充分證實PM2.5和ACS之間存在密切關聯，但其潛在的機制尚不明確。PM2.5暴露水平及組成成分可通過以下幾種細胞及分子生物學機制影響ACS的發(fā)生和發(fā)展。

2.1"全身性炎癥反應

PM2.5可通過呼吸道進入體內并導致肺局部及全身性炎癥反應，可導致ACS患者處于更高的AMI風險。PM2.5暴露可誘發(fā)全身炎癥反應并增加機體炎癥生物標志物的表達水平，例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6及正五聚蛋白3等可誘導全身炎癥并激活脂肪組織，導致炎性脂肪因子的分泌［16］。結果發(fā)現，PM2.5暴露增強了AC16細胞和心臟組織中炎癥因子的釋放，可通過誘導miR-205調節(jié)白細胞介素-1受體相關激酶2（interleukin-1 receptor-associated kinase 2，IRAK2），從而進一步激活腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路。證明［17］了PM2.5可通過miR-205負調控IRAK2/TRAF6/NF-κB信號通路引發(fā)心肌毒性，miR-205可能是減輕PM2.5對心血管系統(tǒng)損害的靶分子。動物實驗研究［18］表明，ApoE-/-小鼠在PM2.5[10 mg/（kg·bw）]暴露2個月后炎癥明顯不受調節(jié)，即使停止PM2.5暴露，炎癥也會增加。PM2.5暴露可誘導心肌細胞中Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子和NF-κB信號通路的表達，損傷心肌細胞，使炎癥反應加?。?9］。此外，PM2.5通過誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）產生過量的NO，已有報道其受NF-κB調控，PM2.5暴露后雛雞心臟iNOS和基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達增強，表明iNOS、MMP-9與PM2.5誘導雞胚發(fā)育的心臟毒性有關，充分證實了炎癥反應的參與［20］。另有研究［21］表明，PM2.5暴露可下調心肌缺血再灌注損傷長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）的表達，可能通過降低競爭性結合miR-29b-3p來抑制PI3K-Akt-GSK3b途徑中p53的表達，lncRNA PEAMIR作為miR-29b-3p的競爭性內源性RNA抑制，PM2.5暴露加劇心肌缺血再灌注損傷中的細胞凋亡和炎癥反應。上述證據集中在PM2.5對全身性炎癥的影響，加劇心肌細胞毒性而誘發(fā)ACS。

2.2"氧化應激

氧化應激是PM2.5誘導ACS的常見機制，細胞實驗［22］表明，暴露于PM2.5后可誘導活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加，ROS可明顯降低人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的活性。同時，PM2.5可使HUVEC氧化及抗氧化狀態(tài)發(fā)生失衡。在發(fā)育階段，人類和斑馬魚胚胎都對ROS誘導的氧化應激敏感，過量的ROS產生被認為是導致CVD的原因。研究［23］證明，PM2.5中的可萃取有機物（extractable organic matter，EOM）可誘導ROS增加，并增加了參與核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路基因的表達。Nrf2信號通路具有抗氧化作用，這可能是EOM誘導過量ROS產生的負反饋機制。此外，PM2.5暴露可顯著增加DNA損傷修復基因Gadd45b的表達，Gadd45b是一種直接激活下游途徑的氧化應激分子，可通過Gadd45b/MEKK4/JNK通路調節(jié)ROS的產生［24］。PM2.5表面富含的多環(huán)芳烴有機物是芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的激動劑，AhR是一種激活配體的轉錄因子，在大氣環(huán)境污染物的毒性方面起著至關重要的作用［25］。AhR抑制劑CH223191和ROS清除劑N-乙酰-L-半胱氨酸顯著緩解了斑馬魚胚胎中PM2.5誘導的心臟毒性。結果表明，AhR可介導氧化應激，導致DNA損傷和細胞凋亡。高脂血癥大鼠暴露PM2.5后，引起循環(huán)系統(tǒng)更嚴重的氧化應激反應，促進高凝狀態(tài)并引發(fā)心肌細胞凋亡，其中JNK或JNK/p53途徑參與心肌細胞凋亡，調節(jié)其下游效應基因Bcl-2和Bax，進而增加導致心肌損傷的caspase-3表達［26］。雖然研究已證實了氧化應激在PM2.5與CVD之間的中介作用，但具體的細胞內信號通路以及如何受到PM2.5的調節(jié)需進一步探究。

2.3"內質網應激

ACS發(fā)生和發(fā)展的另一個重要機制是內質網應激。動物和細胞實驗研究［27］表明，PM2.5暴露可促使內質網應激，導致內質網發(fā)生未折疊蛋白反應和缺氧誘導因子-1α激活，從而介導HUVEC和大鼠主動脈內皮細胞中的血管緊張素Ⅱ增加。研究［28］發(fā)現，交通相關PM2.5和水溶性成分對哮喘大鼠心臟的毒性作用可加重心肌細胞的凋亡，這可能是由內質網應激觸發(fā)的，表現為葡萄糖調節(jié)蛋白78、C/EBP同源蛋白和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-12升高；交通相關PM2.5和水溶性成分還可通過上調微管相關蛋白1輕鏈3、p62基因和蛋白質表達激活自噬；PM2.5通過激活肌醇酶1-X盒連接蛋白1和活化轉錄因子6通路誘導炎癥并促進內質網應激和自噬反應。內質網應激和自噬可能在PM2.5誘導的心肌細胞發(fā)育毒性中起重要作用［29-30］。因此，自噬和凋亡之間的平衡決定了血管內皮細胞的生存狀態(tài)。未折疊蛋白反應可與ROS的產生、內質網Ca2+釋放等過程的相關細胞信號轉導通路共同作用，最終引發(fā)ACS。

2.4"線粒體功能障礙

線粒體功能在細胞代謝過程中起著非常重要的作用，參與氧化應激。心肌線粒體功能障礙是導致心臟損傷及誘發(fā)ACS的潛在途徑。通過研究顆粒物對心肌線粒體呼吸鏈的損傷作用表明，顆粒物可能是導致心臟組織能量供應減少的主要機制［31］。Miao等［32］觀察了暴露于PM2.5的HUVEC中線粒體的形態(tài)學變化：線粒體腫脹、嵴混亂及變形等。他們還發(fā)現，在PM2.5的暴露下可導致線粒體分裂蛋白1顯著增加，并可導致線粒體融合蛋白2顯著下降而促使線粒體功能明顯異常，這意味著PM2.5暴露抑制線粒體融合。此外，異常線粒體膜電位誘導線粒體通透性運輸孔開放，從而干擾ATP的合成。線粒體的電子傳遞鏈是產生ROS的主要來源。產生ROS的線粒體可進一步激活下游的NLRP3炎癥小體，這表明炎癥反應與線粒體之間存在密切關聯。此外，鐵死亡的主要特征是ROS的產生和線粒體的形態(tài)學變化［33］。研究［34］表明，PM2.5暴露顯著增加了大鼠心臟中特定線粒體裂變/融合基因（Fis1、Mfn1、Mfn2、Drp1和OPA1）的表達。這些變化伴隨著超氧化物歧化酶、鈉鉀ATP酶和鈣ATP酶活性的降低，以及丙二醛和iNOS水平的升高。結果表明，線粒體損傷、氧化應激、細胞穩(wěn)態(tài)失衡和炎癥是PM2.5誘發(fā)心臟損傷的潛在重要機制。因此，PM2.5加重ACS的研究應更多地關注線粒體功能的變化情況。

2.5"內皮細胞功能障礙

血管內皮細胞整齊地排列在血管壁的最內層，作為血管壁的天然屏障，在體內生理平衡中發(fā)揮著極其重要的作用［35］。Wang等［36］的研究表明，HCG18/miR-21-5p/SOX7/VE-cadherin信號通路參與PM2.5誘導的血管內皮屏障功能障礙，SOX7在血管生成和血管發(fā)育中起重要作用，研究證實了miR-21-5p抑制SOX7表達的分子學機制。此外，PM2.5可激活血管內皮細胞中COX-2/PGES/PGE2炎癥軸，促進內皮細胞凋亡，用COX-2的特異性抑制劑NS-398抑制COX-2可顯著阻斷細胞凋亡和PGE2的分泌［37］。最近的研究［38］表明，PM2.5可導致HUVEC中NADPH氧化酶上調，激活Akt/eNOS/NO信號通路，導致細胞內皮功能障礙。PM2.5還可通過激活CD40引起HUVEC的凋亡，CD40可由miR-145-5p調節(jié)。miR-145-5p過表達可下調CD40，進一步抑制PM2.5誘導的HUVEC凋亡［39］。此外，PM2.5對細胞的直接損傷作用、NO相關機制及氧化膽固醇衍生物等也在內皮細胞功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2.6"自主神經功能障礙

PM2.5暴露可引起自主神經系統(tǒng)異常激活，是導致心血管系統(tǒng)損傷的重要機制。流行病學研究［40］表明，暴露于PM2.5可使心臟的自主神經調節(jié)系統(tǒng)功能紊亂而導致心率變異性（heart rate variability，HRV）的發(fā)生。HRV是預測心源性猝死和心律失常事件的一個非常有價值的指標。Byun等［41］發(fā)現，暴露于PM2.5人的血液中的線粒體DNA甲基化表達水平與PM2.5濃度呈負相關，還發(fā)現線粒體DNA甲基化水平較高的受試者的HRV更容易受到PM2.5的影響。在健康受試者中，急性暴露PM2.5會影響副交感神經對心臟功能的控制，并增加促炎基因γ干擾素甲基化的表達水平。Ma等［42］的研究發(fā)現，長期高水平的多環(huán)芳烴暴露可能導致HRV降低，而轉化生長因子-β1可能在這種關聯中起著至關重要的作用。研究［43］發(fā)現，PM2.5暴露可優(yōu)先影響鈣信號相關基因的表達；其中，瞬時受體電位通道蛋白3上調可能在人誘導多能干細胞衍生的心肌細胞的電生理學改變中發(fā)揮著重要作用。PM2.5暴露后出現的自主神經和Ca2+失調可能會增加睡眠相關心律失常的風險發(fā)生。在基因水平上，血紅素加氧酶-1的功能性基因變異影響心臟的自主神經調節(jié)，這種基因與抗氧化應激防御有關［44］。此外，PM2.5可導致自主神經系統(tǒng)異常激活使血壓升高[45]，因此，PM2.5暴露可通過自主神經功能障礙誘導HRV、DNA甲基化及血壓的變化而引發(fā)急性心血管事件的發(fā)生。

3"結論

綜上所述，PM2.5通過介導上述的細胞、分子機制加劇動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，甚至可誘發(fā)血壓升高、心臟組織能量供需失衡和高凝狀態(tài)而增加ACS的患病率及住院率。通過流行病學、毒理學及分子生物學的研究，從人群調查和實驗中獲得結果，闡明PM2.5引起動脈粥樣硬化的具體分子機制及通路，為ACS的早期預防和早期治療提供嶄新的治療靶點至關重要。此外，PM2.5成分復雜多樣，不同的區(qū)域組成成分不同，且成分和濃度隨時間和空間分布而存在顯著差異。目前，受其化學成分的影響，仍缺乏足夠的數據來評估PM2.5的毒性生物學效應。因此，有必要進一步行毒理學研究，明確PM2.5的主要致病成分和致病劑量?？傊?，需制定有效的策略來防止健康人群過度暴露于PM2.5而降低ACS風險尤為重要，這將對預防PM2.5誘發(fā)ACS及其相關治療提供重要的理論依據。

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