【摘要】難治性哮喘（DA）在支氣管哮喘中的發(fā)病率雖然不高，但卻占了哮喘死亡人數(shù)的較大比例。其西醫(yī)的發(fā)病機制多樣且不甚明確，中醫(yī)學(xué)者對難治性哮喘的病理機制也尚未統(tǒng)一。臨床實踐證明，只有深入探討研究其發(fā)病機制才能更好地治療DA。本文將對DA的中西醫(yī)發(fā)病機制進行綜述，以期使臨床醫(yī)生獲得較全面認(rèn)識。

【關(guān)鍵詞】難治性哮喘；中西醫(yī)；發(fā)病機制；綜述

【中圖分類號】R256.12 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.07.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.07.046

難治性哮喘（difficult asthma，DA）是指患者規(guī)范使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）推薦的第4級治療方案（2種或以上的控制藥物加緩解藥物）治療至少6個月后，仍無法達(dá)到理想控制水平的哮喘[1]。DA包括激素依賴或抵抗性哮喘，也包括重癥哮喘等。DA在全部的支氣管哮喘中所占比例較低，約為5%，但仍會造成治療費用的超量增長、哮喘的死亡率的增高及醫(yī)療資源的占用[2]。DA患者雖然只占哮喘患者的5%～10%，卻最需要進行更為針對性治療來更好地控制，減少哮喘的發(fā)作頻率。目前西醫(yī)與中醫(yī)對DA的發(fā)病機制均有深入研究，雖確切機制仍有待明確，但只有更好地認(rèn)識DA的病機，才能找到更好的治療方法，兩者密不可分，茲綜述如下。

1 西醫(yī)主要發(fā)病機制

西醫(yī)研究DA的發(fā)病機制主要集中在：①氣道炎癥難以減輕；②可逆性的氣道受限難以緩解，因氣道重塑或平滑肌異常增生；③激素不應(yīng)答，因長期使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量減少或功能減退。

1.1 氣道炎癥 目前國內(nèi)外較多學(xué)者認(rèn)為DA在炎癥過程、免疫調(diào)節(jié)過程及病理特征上不同于輕-中度哮喘。輔助性T2細(xì)胞（Th2）的免疫應(yīng)答與普通哮喘的發(fā)生相關(guān)，Th2分泌的細(xì)胞因子會促進氣管炎癥和組織損傷，加重了氣道高反應(yīng)性，促進其他介質(zhì)的釋放。DA的氣道病理切片中未發(fā)現(xiàn)較多的Th2，取而代之的是大量的輔助性T1細(xì)胞（Th1）細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-18（IL-18）、γ-干擾素（IFN-γ）及白細(xì)胞介素-17（IL-17）等[3]。目前Th1細(xì)胞因子在重癥哮喘的發(fā)病機制中起到了重要作用的觀點得到了越來越多學(xué)者的認(rèn)可。如IL-17信號通路被認(rèn)為參與中性粒細(xì)胞哮喘，針對此類哮喘患者應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類治療有效[4]；在動物模型和人類中IFN-γ被發(fā)現(xiàn)與重癥哮喘病因有關(guān)[5]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在DA患者的氣道內(nèi)浸潤了大量的嗜中性粒細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞繼而引起組織損傷，氣道的重塑也與之有密切相關(guān)性[6]。此類研究給DA氣道炎癥的用藥研究提供了新方向，將對改善持續(xù)性的氣道炎癥有較大幫助。

1.2 氣道重塑 Pepe等[7]研究發(fā)現(xiàn)DA患者的氣道平滑肌層（ASM）比中度哮喘患者的ASM厚。Benayoun等[8]也發(fā)現(xiàn)DA患者的ASM有過度增生現(xiàn)象，這一現(xiàn)象直接導(dǎo)致了呼吸道管腔變窄；可以明確看到的是，DA的大氣道標(biāo)本中，平滑肌細(xì)胞的數(shù)量明顯上升，要多于輕度哮喘的，且每個平滑肌細(xì)胞體積也比輕度哮喘的大，呼吸道管腔的狹窄在其收縮時更加明顯，在無法有效緩解收縮的情況下，會出現(xiàn)慢性持續(xù)性氣道梗阻癥狀，從而導(dǎo)致重癥哮喘的發(fā)生[8]。

1.3 激素抵抗 目前認(rèn)為激素抵抗與以下三點相關(guān)：①糖皮質(zhì)激素受體的改變；②轉(zhuǎn)錄因子過度活化；③巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）增多[9]。激素抵抗導(dǎo)致DA的機制至今尚未明確，影響因素眾多，也非本文重點探討對象，在此不再贅述。

2 中醫(yī)主要發(fā)病機制

DA是支氣管哮喘的特殊類型之一，中醫(yī)學(xué)最早可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，如《靈樞·本神》記載：“肺氣虛則鼻塞……少氣；實則……胸盈，仰息[10]?！薄端貑枴ぬ庩柮髡撈分刑岬剑骸叭舴纲\風(fēng)虛邪者……身熱，不時臥，上為喘呼[11]?！彪m未及“哮”字，但“少氣”“胸盈仰息”“喘呼”等便是哮喘發(fā)作時的癥狀。

歷代醫(yī)家普遍認(rèn)為，哮喘的發(fā)生是由于風(fēng)寒濕熱等外邪，或外界刺激物質(zhì)，或情志刺激，或飲食不當(dāng)?shù)纫齽臃沃刑碉?，從而出現(xiàn)肺的氣逆，痰隨氣升，氣因痰阻，痰氣交織，而致氣道內(nèi)結(jié)，肺宣降功能失調(diào)[12]。如《證治匯補·哮病》云：“因內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合……發(fā)為哮病[13]。”明確地闡述了哮喘的發(fā)病機制，即體內(nèi)有壅惡阻塞的病理產(chǎn)物，加上感受外界的邪氣，引動了膠著頑固的痰飲后，使哮喘發(fā)作。

古代醫(yī)書中并無“難治性哮喘”一說。根據(jù)其癥狀及舌脈的表現(xiàn)，近代醫(yī)家大多認(rèn)為，DA屬于“頑哮”“虛哮”“暴喘”等中醫(yī)疾病范疇。在閱讀古代文獻及各家醫(yī)案時，發(fā)現(xiàn)了不少類似DA的病案，共同點都是起病時癥情重且急迫，常規(guī)治療無效，病情難以控制且容易遷延，久治不愈，后期又容易反復(fù)發(fā)作，如秦景明《癥因脈治·哮病論》論及：“哮病之癥，……每發(fā)六七日，……，或一月，或半月。起居失慎，則舊病復(fù)發(fā)，……，此哮病之癥也[14]。”現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為，DA相對于普通哮喘而言，治療難度在于DA一般病情重，病情急，病程持久容易反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)的時間較長，予常規(guī)的化痰平喘治療效果不佳。若單以哮喘的“外感內(nèi)傷引動伏痰，壅阻肺氣，發(fā)為哮喘”病機來闡釋未盡如人意。本文所闡述的觀點為其病機之本在于“本虛標(biāo)實，寒熱錯雜”——“實”責(zé)之于實邪及各病理產(chǎn)物：伏痰、伏風(fēng)、瘀、毒等互結(jié)，頑固難除，壅塞氣道；“虛”責(zé)之于先后天肺脾腎三臟氣、陰、陽之不足，難以顧護肺氣、化飲行氣通絡(luò)。寒是指陽虛陰寒；熱是指陰虛火旺，現(xiàn)詳述如下。

2.1 哮有“夙根”，引動則發(fā) “夙根”二字首次出現(xiàn)于明朝。之后多有學(xué)者進一步闡述發(fā)展為“夙根說”。明·戴思恭在《秘傳證治要訣及類方·哮喘》首次提出：“喘息之病……哮吼如水鳴聲，……，或宿有此根[15]?！泵鞒瘡埥橘e在《景岳全書》中對哮喘的病機歸納為“喘有夙根”[16] ?！百砀笔窍磸?fù)發(fā)作難愈的元兇之一，指的是深伏在肺絡(luò)之間的“膠固之痰”。張仲景早已提出了“伏飲”的概念，后世醫(yī)家的“夙根說”便是在此基礎(chǔ)上的再發(fā)展和再詮釋，這里的“伏飲”，理解為深藏于體內(nèi)的水濕，經(jīng)后世醫(yī)家對反復(fù)不愈哮證病機的進一步探究，后認(rèn)為哮之發(fā)作，必有水飲、伏飲留于肺，未得到及時的治理，再經(jīng)君火的煎熬后凝練成痰，便成了“伏痰”。DA相對而言病程較長、難以控制，容易復(fù)發(fā)，都源于“伏痰難化”這一機制。朱丹溪認(rèn)為“哮喘專主于痰”“百病皆由痰做祟”等理論也說明痰是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要原因?！栋Y因脈治·哮病》原文說道：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時令之風(fēng)寒束其表，則哮喘之癥作矣[14]?！逼渲校碉嬃舴w內(nèi)便成了“夙根”，情緒或者食積導(dǎo)致虛火內(nèi)生，或者感受了外界的風(fēng)、寒之氣，就引動了“夙根”，導(dǎo)致哮喘的發(fā)作。

“夙根”學(xué)說的興起是近代醫(yī)家們結(jié)合各自的臨床經(jīng)驗總結(jié)交流而來，是痰飲伏肺理論的進一步發(fā)展和衍生。洪廣祥教授認(rèn)為“痰瘀阻肺”是哮喘發(fā)作的主要病機，即其“夙根”所在：宿痰阻肺，氣滯則血瘀；痰瘀交阻，形成巢臼，潛伏在肺中，氣候變化或飲食不節(jié)，都可引起疾病的發(fā)作[12]。史鎖芳[17]則認(rèn)為，哮喘發(fā)作的“夙根”不是某一具體的病理產(chǎn)物，而是反映不同病理產(chǎn)物引起哮喘發(fā)作的一個概念。劉仁慧等[18]認(rèn)為哮喘的“夙根”是患者的先天稟賦較弱，如林佩琴在《類證治裁·哮證論治》認(rèn)為“先天不足，為風(fēng)寒所襲，幻生痰飲，……，粘于肺系之中”，先天后天均有不足，即脾腎雙虧，再加上風(fēng)邪伏于肺絡(luò)，導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作[19]。因此，伏飲留肺，膠著為痰，阻礙氣機，血行不暢，宿痰、瘀血、氣滯互為因果，交結(jié)不化，是DA頑固難治的根本。

2.2 風(fēng)痰互搏，氣逆則喘 肺位于五臟的最高位，多孔多絡(luò)，是為嬌臟，最易受風(fēng)邪侵襲?！端貑枴び駲C真藏論》記載：“……風(fēng)者百病之長也，……，病入舍于肺，發(fā)咳上氣[11]。”晁恩祥教授認(rèn)為風(fēng)盛加上痰阻，引發(fā)氣道攣急是哮喘發(fā)作的主要病機，這里的“風(fēng)盛”不僅指外風(fēng)襲肺而導(dǎo)致哮喘發(fā)作，肝虛生內(nèi)風(fēng)、夾瘀犯肺，也可以導(dǎo)致哮喘的發(fā)作[20-21]。邱志楠教授認(rèn)為，DA除宿痰外，還有“伏風(fēng)潛藏”的特點，所以難以治愈；“外風(fēng)”（包括過敏原或微生物等）侵襲肺臟，引動伏風(fēng)，內(nèi)外風(fēng)合邪，啟動宿痰，阻滯氣道而發(fā)生氣喘，必須內(nèi)外風(fēng)一起驅(qū)散，尋找伏風(fēng)，才能把藏在氣喘時的 “夙根” 停住[22]。故而認(rèn)為，一來風(fēng)“善行而數(shù)變”本身可致哮喘“反復(fù)發(fā)作，時發(fā)時藏”，二來風(fēng)邪襲肺，若不能及時祛風(fēng)散邪，則易伏于肺絡(luò)，形成伏風(fēng)，外邪引動時，則一同壅遏肺氣，氣不布津，聚液為痰，痰氣互搏，肺氣失司上逆而病發(fā)，若伏風(fēng)不祛，更易反復(fù)發(fā)作。

2.3 肝失疏泄，肺脾兩傷 邵長榮先生認(rèn)為肝與肺互相影響，體內(nèi)氣機升降的道路不通，肝氣不能正常生發(fā)，則易肝郁化火，肝風(fēng)內(nèi)起，又煉液為痰，郁痰上犯于肺，則似風(fēng)搖鐘鳴，木火刑金，虛火灼金[23]。《讀醫(yī)隨筆》就有：“凡病之氣結(jié)……哮喘……皆肝氣不能舒暢所致”的說法。故而，怒氣郁于體內(nèi)或多思多憂慮，都可以造成肝的疏泄功能失調(diào)，肝氣郁結(jié)，氣機郁滯，氣聚一處則易化火，產(chǎn)生的虛火上炎，灼傷肺津肺絡(luò)，久而久之，煉液為痰，郁痰進而壅塞氣道，肝肺氣機升降失調(diào)而發(fā)哮喘。同時，脾胃正常的生理運化功能離不開肝的疏泄與生發(fā)，肝失調(diào)達(dá)，肝中相火則不能行其正常的生理功能，從適度的溫煦，演變?yōu)槭⒒饳M犯脾土，導(dǎo)致水液蒸發(fā)過度，精微無法正常輸布于身體各處，聚而為痰，即脾為生痰之源，同時，肝疏泄失常，則容易出現(xiàn)血運障礙，血瘀與痰濕互阻，壅塞氣道發(fā)為哮喘。正如清朝唐容川所說：“肝屬木，木氣沖和條達(dá)、不致遏郁，血脈得暢[24]?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，部分支氣管哮喘患者的發(fā)作與抑郁、焦慮和恐懼等情緒有關(guān)，兩者互為因果，是一種身心疾病[25]，中醫(yī)的肝在心身醫(yī)學(xué)的“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)中起著關(guān)鍵作用，有著不可忽視的重要性?？偠灾?，肝在哮喘的發(fā)病環(huán)節(jié)中亦起著不可忽視的作用。武維屏認(rèn)為“氣郁、氣逆”是哮病的中心環(huán)節(jié)，貫穿于疾病始終，氣郁不解，氣逆不降，哮喘難平[26]。

2.4 肺絡(luò)虛損，痰瘀互結(jié) 前文已經(jīng)從各方面論述了“痰”在哮喘發(fā)病機制中的作用，而瘀血這一病理產(chǎn)物與哮喘發(fā)病機制的相關(guān)性，在歷代醫(yī)家中早有論述，如清朝唐容川認(rèn)為喘的病因是“內(nèi)有瘀血，氣道阻塞，不得升降”，哮喘久病者，多肺絡(luò)虛損，肺氣虧損，氣不足則血不行，血停則形成瘀血，留于肺絡(luò)，則阻塞正常的氣機升降。在《血證論·瘀血篇》還明確闡述了“瘀血乘肺，咳逆喘促”的瘀血致喘的病機[27]。國醫(yī)大師朱良春認(rèn)為，DA病程易反復(fù)，病情常遷延難愈，導(dǎo)致陽氣衰敗、陰精耗損，進而體內(nèi)產(chǎn)生了痰飲、瘀血、毒凝，互結(jié)深伏在肺絡(luò)，其病理主要為痰、瘀、毒的三種有形的病理產(chǎn)物，加上肺絡(luò)虛的體質(zhì)狀態(tài)，受到痰瘀、氣滯、毒凝相互影響而發(fā)作；阻礙肺絡(luò)只是表象，正氣不足、肺絡(luò)、脾腎虧虛才是根本，虛實錯雜，惡性循環(huán)，就導(dǎo)致DA的久治不愈[28]。楊月娥等[29]認(rèn)為痰瘀互結(jié)是DA反復(fù)發(fā)作且遷延難愈的主要病機。因為痰邪有濕濁黏滯之性；瘀血則有固定不移的特性，痰和瘀相結(jié)，就形成了瘀血難除、痰邪難化的膠著產(chǎn)物，留于肺絡(luò)，從而導(dǎo)致了DA反復(fù)發(fā)作遷延難愈。楊宏志根據(jù)“痰水之壅，瘀血使然”的理論，提出深伏于胸膈的痰飲參與了哮喘發(fā)病的全過程，有形之痰飲，聚散不定又膠固難化，阻礙氣機，氣滯則血瘀，痰飲、瘀血交阻，膠結(jié)不化，是DA頑固難愈的根本原因[30]。李磊等[31]認(rèn)為“瘀”是DA發(fā)生的主要機制，是肺中血滯、血瘀閉阻了氣道肺脈，從而發(fā)為哮喘。瘀血的產(chǎn)生機制與肺的生理功能密切相關(guān)，肺的生理功能是朝百脈而主治節(jié)，統(tǒng)理全身的血脈，肺絡(luò)受邪損傷，則助心行血功能失常，易出現(xiàn)血滯、血瘀。洪廣祥教授認(rèn)為痰瘀阻肺是哮喘發(fā)作的根本原因：宿痰阻于肺絡(luò)，肺氣運行不暢，則產(chǎn)生瘀血停于肺絡(luò)；痰飲夾雜瘀血，結(jié)成巢臼，伏于肺絡(luò)，感受外邪后易引發(fā)哮喘。

2.5 肺脾腎虛，陰寒虛火 DA患者反復(fù)發(fā)作，久病易內(nèi)傷肺臟，反復(fù)感受外邪也易致肺絡(luò)虧虛，正氣日衰，伴隨著肺氣虧虛，則出現(xiàn)氣不化津，津液留滯，寒痰內(nèi)生，或為肺陰耗傷，則陰虛火旺，熱蒸痰聚，痰熱膠固；寒痰會直接損傷脾腎的陽氣，熱痰則易耗傷灼傷肺腎的陰液，日久就出現(xiàn)肺、脾、腎三臟虛弱之證候；肺絡(luò)損傷，宗氣虧損，容易造成體內(nèi)氣行不暢，氣不行則津液不行，津停則濕聚，痰濁內(nèi)蘊，導(dǎo)致肺不肅降；又肺主皮毛腠理，肺絡(luò)虛損，則肌表衛(wèi)外的能力下降，易受外邪侵襲；脾虛不能運化水谷精微，上輸養(yǎng)肺，反而積濕生痰，上蓄于肺，加重痰濕內(nèi)蘊的情況，影響肺氣的升降；腎虛則腎中相火不足，不能正常蒸騰水液，導(dǎo)致攝納失常，陽虛水泛為痰，或陰虛煉液為痰，上干于肺，造成肺的出納失司。加之患者可能素體稟賦或脾腎不足，往往發(fā)展為肺脾腎三臟的氣虛及陽虛，或肺腎的陰虛，其中以腎虛尤重。楊宏志認(rèn)為腎虛形成，與先天稟賦不足和后天久咳久喘，肺虛及腎有關(guān)[30]。腎為五臟六腑之根。腎、脾、肺三臟虧虛相互影響，水飲輸布失常，聚濕為痰，因此，腎虛是哮喘痰飲易伏，誘因易犯的根本，貫穿于哮喘發(fā)病的過程。

臨床上DA患者疾病初期需要大劑量使用糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)代學(xué)者普遍認(rèn)為激素屬于“純陽壯火”藥物[32]，壯火食氣，易耗傷人體津液，出現(xiàn)陰虛火旺之證。治療后期激素逐步減量，助陽作用減弱，加上患病日久，自身陽氣也被耗傷，陰損及陽，則易出現(xiàn)腎陽虧虛之證，所以DA臨床常見的GC抵抗或依賴現(xiàn)象與腎陰虛和腎陽虛有密切關(guān)系[32]。激素在哮喘治療的應(yīng)用過程中產(chǎn)生的一個病機演變規(guī)律，即使用前期以陰虛火旺的證候為主，使用中期逐步減量時以陰陽兩虛證候為主，激素撤停后期以腎陽虧虛證候為主，而痰瘀互結(jié)則貫穿了激素撤退的全過程[32]。何豐華等[33]認(rèn)為DA的病機特點為虛實夾雜、寒熱錯雜、陰陽俱損、氣血同病。這里的“虛”一般是指肺氣虛、肺陰虛、氣陰兩虛或陰陽俱虛，“實”是指肺絡(luò)血瘀、痰阻氣道、風(fēng)伏肺間、氣機停滯。沈自尹認(rèn)為腎虛為哮喘的基本機制，哮喘患者無論臨床上有無腎虛見證，皆存在“隱匿性腎虛證”（即下丘腦-腎上腺皮質(zhì)功能低下）[34]。 邱志楠教授認(rèn)為DA為年久宿疾，病損陽氣，其宿痰應(yīng)為腎陽不足，無力溫煦水液，久而藏入至深之絡(luò)道，故予蟲類搜絡(luò)化痰外，更需溫腎化痰[22]。

3 問題與展望

綜上所述，目前西醫(yī)對難治性哮喘的發(fā)病機制研究主要集中在氣道炎癥及重塑和激素抵抗，仍待進一步探索。而運用中醫(yī)辯證理論可以較為全面地闡明難治性哮喘的發(fā)病機制，即外風(fēng)引動伏風(fēng)內(nèi)邪是難治性哮喘發(fā)作的啟動因子，風(fēng)、痰、瘀內(nèi)阻為難治性哮喘發(fā)病的內(nèi)在因素，氣郁、氣逆則是難治性哮喘發(fā)作的病機中樞，肺脾腎之不足是難治性哮喘反復(fù)難愈的病機根本。只有更深入地認(rèn)識并研究探討難治性哮喘的中西醫(yī)發(fā)病機制，才能為臨床提供更好的治療思路，拓寬中醫(yī)對此病治療的思路，同時對于西醫(yī)治療也有一定指導(dǎo)及掌握，將中西醫(yī)結(jié)合治療難治性哮喘做得更好。

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