【摘要】 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，根據(jù)現(xiàn)有的研究，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要包括父母染色體因素異常、母胎界面的免疫異常、生殖道畸形及免疫系統(tǒng)疾病等，本文主要從免疫因素方面來(lái)闡述復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，具體包括針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫因素的病因及診療措施等方面的新進(jìn)展，為后續(xù)的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 免疫因素 T細(xì)胞 巨噬細(xì)胞

Causes and Diagnosis of Immune Factors of Recurrent Spontaneous Abortion/YUAN Yuying， XUE Rumei， WEN Zheling， ZHANG Dongmei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： -173

[Abstract] The etiology and pathogenesis of recurrent spontaneous abortion is still unclear， according to the existing research， the causes of recurrent spontaneous abortion mainly include parental chromosomal factor abnormalities， maternal and fetal interface immune abnormalities， genital tract malformations and immune system diseases， etc.， this paper mainly describes recurrent spontaneous abortion from the aspect of immune factors， specifically including new progress in the etiology and diagnosis and treatment measures of immune factors for recurrent miscarriage， to provide reference for follow-up research.

[Key words] Recurrent spontaneous abortion Immune factors T cell Macrophage

First-author's address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.039

目前對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）沒(méi)有確切的定義，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為2次或2次以上的妊娠失敗；英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)是與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎兒丟失。而我國(guó)學(xué)者通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率高達(dá)15%，這會(huì)讓患者的心理壓力陡增好幾倍[2]。目前來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要與父母染色體因素異常、母胎界面的免疫異常、生殖道畸形、免疫系統(tǒng)疾病等方面有關(guān)。由于染色體及生殖道畸形的相關(guān)因素不便于人為干預(yù)，所以本文主要從免疫系統(tǒng)異常及某些自身免疫病方面來(lái)闡述復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫方面的病因及診療方法。

1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫病因

1.1 免疫細(xì)胞的異常 胎兒攜帶父親一半的染色體，對(duì)于母體來(lái)說(shuō)相當(dāng)于半同種異體移植，正常的妊娠離不開(kāi)母胎免疫耐受，這一環(huán)節(jié)依賴于各種細(xì)胞的相互作用。下面主要從T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的異常來(lái)闡述免疫細(xì)胞的異常在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用。

1.1.1 T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用 初始CD4+T細(xì)胞可以分化成四種細(xì)胞亞群，分別是1型輔助性細(xì)胞、2型輔助性細(xì)胞、7型輔助性細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）亞群[3]。（1）Th1/Th2比例失調(diào)。研究證明，Th1/Th2比例平衡在早期妊娠的維持中發(fā)揮著重要作用[3]。Th1/Th2細(xì)胞引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制可能是：CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化增多，CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化減少。Th1細(xì)胞會(huì)釋放相應(yīng)的促炎因子，如γ型干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-β）等，促進(jìn)母胎界面的炎癥；而Th2細(xì)胞會(huì)釋放白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、GATA-3等抗炎細(xì)胞因子。IL-4和IL-13可以起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞遭受炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的促凝變化的作用[4]，IL-4受體（IL-4R）不僅是IL-4也是IL-13的受體。有研究表明，IL-4及IL-4R在Th1/Th2比例失衡中發(fā)揮著重要作用。其中，IL-4起到誘導(dǎo)母胎免疫耐受和參與滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力的作用；而IL-4R密度下降會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化減少，相應(yīng)的Th1細(xì)胞的數(shù)量會(huì)相對(duì)增加，導(dǎo)致相應(yīng)的促炎因子增多，從而引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[5]。研究說(shuō)明，IL-4R表達(dá)的降低會(huì)減弱母胎界面耐受能力及妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，從而引起流產(chǎn)[6-7]。Lin等[5]的研究證實(shí)，核受體亞家族2，F(xiàn)組基因（NR2F2）可以通過(guò)與Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-3（GATA-3）

相互作用，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，抑制CD4+細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。又有研究表明，中間絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞的Toll like receptor 4（TLR4）在mRNA水平上顯著降低，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷可能會(huì)破壞Th1/Th2平衡從而引起不良妊娠結(jié)局[6]。（2）Th17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg）異常。有研究表明，正常妊娠的維持依賴于Th17/Treg比例正常，而Th17的作用及Th17/Treg比例失衡可能與早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。Treg細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子和接觸依賴性抑制表現(xiàn)出抗炎和免疫抑制作用。Th17細(xì)胞通過(guò)釋放IL-17、IL-6、IL-22和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，在自身免疫和對(duì)細(xì)胞外真菌和細(xì)菌的保護(hù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[7]。在Th17/Treg異常中發(fā)揮重要的因素是：重組脂聯(lián)素（rAPN）的異常。其中，脂聯(lián)素受體R1/R2（AdipoR1/R2）是母胎耐受的關(guān)鍵信號(hào)因子。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，rAPN可能參與了Treg誘導(dǎo)的易流產(chǎn)動(dòng)物妊娠的保護(hù)機(jī)制，其主要是通過(guò)激活P38MAPK-STAT5信號(hào)通路，影響Th17/Treg分化，引起母胎界面的炎癥，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生[8-9]。Forkhead/Winged-Helix家族蛋白3（FOXP3）是Tregs高度特異的標(biāo)志物。它被懷疑對(duì)Treg的分化、維持和抑制功能很重要。而FOXP3甲基化可能與Treg降低有關(guān)，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[10]。

1.1.2 巨噬細(xì)胞的異常 巨噬細(xì)胞分為M1和M2亞型，其中M1型巨噬細(xì)胞主要分泌促炎因子，會(huì)促進(jìn)流產(chǎn)的發(fā)生；M2型巨噬細(xì)胞主要分泌抑炎因子，其有利于正常妊娠的維持。最新研究證據(jù)表明，妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移和侵襲不足是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要機(jī)制。而巨噬細(xì)胞出現(xiàn)異常主要是通過(guò)影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲，其主要機(jī)制是：M1型巨噬細(xì)胞分泌胞外囊泡（EV）轉(zhuǎn)移miR-146a-5p和miR-146b-5p來(lái)抑制TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）的表達(dá)從而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)M1-EV能促進(jìn)胚胎吸收[11]。上述研究都說(shuō)明，M1型巨噬細(xì)胞增多可以引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。同時(shí)也有其他實(shí)驗(yàn)同樣說(shuō)明，下調(diào)mir103可以激活STAT1/IRF1信號(hào)通路來(lái)來(lái)激活巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞分化，從而誘發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12]。M2型巨噬細(xì)胞可以通過(guò)其自身分泌的可溶性因子粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）來(lái)激活PI3K/Akt/Erk1/2信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層的遷移和侵襲，這對(duì)于正常妊娠的維持具有重要的作用[13]。

1.1.3 NK細(xì)胞的異常 NK細(xì)胞是先天性免疫的重要組成部分，其識(shí)別和清除外來(lái)抗原及其他物質(zhì)的能力主要來(lái)自殺傷細(xì)胞免疫球蛋白受體（KIRS）與組織相容性復(fù)合體（MHCⅠ）相結(jié)合。NK細(xì)胞是早期妊娠最重要的細(xì)胞群體，在母胎免疫界面，NK細(xì)胞的活性主要是通過(guò)KIRS與父親的人類白細(xì)胞抗原-C配體的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)，這是侵襲性絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的唯一多態(tài)的MHC分子。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，NK細(xì)胞的異常主要是：KIR與CD49a+蛻膜NK（CD49a+DNK）細(xì)胞的異常。實(shí)驗(yàn)表明，17個(gè)KIR基因中，KIR2DS2和KIR2DL5A基因頻率降低與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，而這兩個(gè)基因?qū)儆贐單倍型，因此B單倍型在妊娠的維持中具有重要作用[14]。另外，也有別的研究稱，DNK主要參與調(diào)節(jié)血管重構(gòu)、胎兒生長(zhǎng)和免疫反應(yīng)[15]。PBS同源盒（PBX1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，CD49a+DNK細(xì)胞中高表達(dá)，并且可以調(diào)節(jié)成熟DNK細(xì)胞的功能。DNK細(xì)胞通過(guò)PDK2促進(jìn)的磷酸化蛋白激酶B Ser473位點(diǎn)[pAKT（Ser473）]上調(diào)PBX1的表達(dá)。研究證實(shí)，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能與DNK細(xì)胞中的PBX1活性受損及CD49a+PBX+NK細(xì)胞受損有關(guān)[16]。NK細(xì)胞可能與子宮內(nèi)膜受損、流產(chǎn)相關(guān)，其中CD49a+NK細(xì)胞對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性及特異性[17]。

1.2 自身免疫疾病 自身免疫疾病包括多種疾病，本文選擇甲狀腺自身免疫疾病及抗磷脂抗體綜合征來(lái)闡述自身免疫疾病對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響。甲狀腺自身免疫（TAI）被定義為存在抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（抗TPO）和或抗甲狀腺球蛋白（抗TG）抗體，可誘發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，最終導(dǎo)致甲狀腺功能的破壞和喪失。有研究表明，甲狀腺自身免疫與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有密切的關(guān)系[18]。過(guò)表達(dá)的碘甲腺原氨酸脫碘酶（DiO2）通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin-D1和增殖細(xì)胞核抗原使滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)停滯于G1期，而通過(guò)上調(diào)caspase-3活性和抑制AKT和ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡，引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[19]?？沽字贵w綜合征（APS）又稱為Hoghes綜合征，抗磷脂抗體綜合征是一種自身免疫性疾病，特征是動(dòng)/靜脈血栓和或產(chǎn)科并發(fā)癥，與抗心磷脂（ACA）和/或狼瘡抗凝劑（LA）和或抗b2糖蛋白1（a-b2GP1）的持續(xù)存在有關(guān)[20]。有研究表明，狼瘡抗凝劑和β2糖蛋白1（β2GP1）可能與抗磷脂抗體綜合征合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)[21]。研究證實(shí)，抗磷脂抗體綜合征合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的p38MAPK信號(hào)通路的激活可通過(guò)上調(diào)P-p38來(lái)誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的凋亡，從而引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。研究也證實(shí)了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并抗磷脂抗體綜合征的發(fā)病可能與血小板衍生微粒（PMPs）增強(qiáng)炎性細(xì)胞因子/黏附分子的表達(dá)和細(xì)胞凋亡，減少血管生成和滋養(yǎng)層功能有關(guān)[22]。

2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫方面的診療

CD4+T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用，有研究表明，IFN-γ/IL-4比值具有較高的診斷價(jià)值，Th1/Th2細(xì)胞因子的比值比單個(gè)細(xì)胞因子對(duì)于復(fù)發(fā)性的流產(chǎn)的診斷更有價(jià)值，同時(shí)也可以用來(lái)監(jiān)測(cè)各種療法對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療作用。NK細(xì)胞在母胎免疫界面發(fā)揮著重要作用，有研究表明，月經(jīng)血中CD49a+NK細(xì)胞相較于外周血能更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生及更好地反映子宮內(nèi)膜的狀況[17]。研究證實(shí)，cytNK細(xì)胞上的TIGHT和NKp30可以很好地識(shí)別炎癥反應(yīng)，可能會(huì)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期診斷上發(fā)揮作用，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證[23]。研究表明，CD49a+PBX1+NK細(xì)胞具有潛在的診斷價(jià)值[16]。中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）可能是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然其對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的作用機(jī)制尚不清晰，因此其能否作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期診斷的依據(jù)，還需要進(jìn)一步的研究[24]。脂肪乳劑治療是目前治療NK細(xì)胞活性異常的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一種方法，其主要是通過(guò)降低NK細(xì)胞活性，提供較好的免疫環(huán)境來(lái)達(dá)到治療效果[25]。但是也有相關(guān)研究表明，脂肪乳劑治療并沒(méi)有提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，因此對(duì)于脂肪乳劑是否對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有治療價(jià)值還需要進(jìn)一步的研究[26]。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，阿司匹林可以防止血小板聚集，起到預(yù)防血栓形成的作用，潑尼松是一種具有免疫抑制作用的糖皮質(zhì)激素，通常認(rèn)為其具有抑制胚胎植入過(guò)程中母體對(duì)于受精卵的免疫反應(yīng)。有研究說(shuō)明，阿司匹林聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和潑尼松對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有較好的治療效果[27]。又有新的研究證據(jù)表明，高移動(dòng)性組盒（HMGB1）在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中高表達(dá)，阿司匹林作為HMGB1的抑制劑，可以降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)率，為下一步的研究提供了新的思路[28]。黃體酮和環(huán)孢素A也常常被用來(lái)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。環(huán)孢素A作為滋養(yǎng)層的促進(jìn)劑，不僅可以糾正Th1/Th2平衡，也可以抑制Th17型細(xì)胞因子的分泌，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，從而起到治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用[29]。有研究表明，青藤堿可以作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫抑制劑，其主要是提高Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮作用，還需進(jìn)一步研究[30]。

本文僅對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的部分免疫方面的病因，如免疫細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞和自身免疫疾病及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫診療進(jìn)行綜述，希望對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究提供一個(gè)新的思路。

3 小結(jié)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率約為15%，使得患者的心理壓力驟增。其發(fā)病原因多樣，機(jī)制不祥，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療措施。多種研究顯示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要與免疫系統(tǒng)及滋養(yǎng)層細(xì)胞的異常、自身免疫疾病有關(guān)，也有研究顯示，目前聯(lián)合用藥對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療有較好的作用。期望以后有更多的研究可以進(jìn)一步揭示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因、發(fā)病機(jī)制，從而對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診療起到較好的提示意義，期望可以給復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2022-12-08） （本文編輯：何玉勤）