【摘要】 隨著部分惡性腫瘤發(fā)病率的增長(zhǎng)，使化療藥物被頻繁使用，但化療相關(guān)性肝損傷（CALI）卻常常不受重視?；熀笏幬镄愿螕p傷的發(fā)生常常影響腫瘤治療的效果，甚至使病情進(jìn)展惡化。由于其診斷尚無(wú)統(tǒng)一、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，給損傷的早期診斷、早期治療帶來(lái)很大的難題。本文主要對(duì)化療后藥物性肝損傷的分型、損傷模式、臨床表現(xiàn)、影響因素進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 化療 藥物性肝損傷 急性肝衰竭

Research Progress of Chemotherapy-related Drug-induced Liver Injury/MO Chujun， MA Jinyu， MIAO Huilai. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： -169

[Abstract] With the increase of the incidence of some malignant tumors， chemotherapeutic drugs are frequently used， but chemotherapy associated liver injury （CALI） after chemotherapy is often ignored. The occurrence of drug-induced liver injury after chemotherapy often affects the efficacy of tumor treatment， and even worsens the disease. Because there is no unified and recognized standard for its diagnosis， it brings great problems to the early diagnosis and treatment of injury. This article mainly reviews the classification， injury mode， clinical manifestation and influencing factors of drug-induced liver injury after chemotherapy.

[Key words] Chemotherapy Drug-induced liver injury Acute hepatic failure

First-author's address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.038

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌等癌癥的發(fā)病率和死亡率一直在快速增長(zhǎng)[1]，化療是當(dāng)前治療惡性腫瘤有效的方式之一，對(duì)減緩腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的生存期等具有重要意義。由于肝臟在藥物代謝中起主要作用，長(zhǎng)期化療不可避免造成肝損傷，即化療相關(guān)性肝損傷（chemotherapy associated liver injury，CALI），這對(duì)患者后續(xù)治療產(chǎn)生影響，導(dǎo)致療效不佳甚至嚴(yán)重者可進(jìn)一步發(fā)展為急性肝衰竭?；熆芍苯右鸶味拘?，或可加重已存在的肝病，可使肝功能惡化，改變肝臟藥物代謝，導(dǎo)致全身毒性增加[2]?；熕幬镆鸬母螕p傷通常是不可預(yù)測(cè)的，臨床的鑒別診斷困難與不重視常導(dǎo)致化療藥物所致的肝損傷被低估或無(wú)視。

1 分型和損傷模式

1.1 分型 化療后藥物性肝損傷類型由醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)劃分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，由谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等不同程度的變化區(qū)分[3]：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALTgt;3倍正常值，同時(shí)INRgt;5；（2）膽汁淤積型：ALPgt;2倍正常值，且INRlt;2；（3）混合型：ALTgt;3倍正常值，ALPgt;2倍正常值，且2lt;INRlt;5。外源生物制劑通常通過氧化、還原或水解進(jìn)行初始修飾，稱為Ⅰ期藥物代謝。這個(gè)過程往往發(fā)生在肝臟中，當(dāng)發(fā)生肝損傷時(shí)，很可能是由于Ⅰ期藥物代謝物的直接毒性和/或由該代謝物引起的免疫損傷和炎癥[2]。值得注意的是，在這三種肝損傷中，血清膽紅素都可能升高，如果升高，說(shuō)明肝損傷更嚴(yán)重。當(dāng)出現(xiàn)ALT≥3倍正常值上限且總膽紅素（TBIL）gt;2倍正常值上限時(shí)，通常提示預(yù)后不良，在無(wú)膽道梗阻的情況下即使停用相關(guān)藥物，病死率依然可能達(dá)到10%甚至更多，這就是Hy's定律[4]。

1.2 損傷模式 不同的藥物可引起不同的肝損傷模式，一些患者對(duì)化療引起的肝毒性具有遺傳易感性。化療引起的肝毒性的肝損傷模式有肝炎、膽汁淤積、膽道狹窄、脂肪變性、紫癜肝炎、肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生、肝纖維化/肝硬化、暴發(fā)性肝衰竭[2]。一種藥物有的甚至同時(shí)合并2種或以上的損傷模式。

1.2.1 肝炎 中毒性肝炎（肝細(xì)胞損傷）通常的表現(xiàn)是在總膽紅素升高之前無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，有時(shí)表現(xiàn)為堿性磷酸酶水平升高，到治療開始后3～4 d發(fā)生肝細(xì)胞壞死的明顯肝功能衰竭跡象[5]。

1.2.2 膽汁淤積 化療藥物致膽汁淤積性損傷與堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5-核苷酸酶升高有關(guān)，臨床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢及乏力、疲勞等非特異性癥狀。這些癥狀和體征是由于膽汁分泌減少或膽道阻塞而導(dǎo)致膽汁流量減少所致[6]。

1.2.3 脂肪變性 脂肪變性是肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（TG）的異?；蜻^量積累。在大血管脂肪變性（非酒精性脂肪性肝炎）中，TG的液泡通常會(huì)在周圍取代細(xì)胞核。其原因是多方面的，包括肝臟脂肪酸合成增加，脂肪酸動(dòng)員，脂肪酸合成TG[5]。順鉑與脂肪變性和膽汁淤積有關(guān)[7]。

1.2.4 SOS 肝血管損傷，也稱為靜脈閉塞性疾病或竇性梗阻綜合征，其特征是肝小靜脈血栓形成，導(dǎo)致小葉中心壞死和肝流出梗阻。最常見的情況發(fā)生在接受骨髓移植的患者中，或因病毒性肝炎、脂肪性肝炎、移植物抗宿主病和放化療效應(yīng)而加劇[8]。奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療與脂肪變性、肝血管損傷、結(jié)節(jié)性再生增生和SOS相關(guān)，其中與奧沙利鉑相關(guān)的最常見變化是肝竇擴(kuò)張、血管損傷和SOS，這些變化可能較結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）和非肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)展更早出現(xiàn)[7]。

1.3 預(yù)后 化療相關(guān)藥物性的肝損傷大多是可逆的，停止用藥一段時(shí)間后大多數(shù)患者的肝損傷以完全恢復(fù)為主，但大約10%的患者可能無(wú)法存活，或可能需要肝移植。另外5%～10%的患者可能有慢性損傷的風(fēng)險(xiǎn)，可能還有長(zhǎng)期發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[9]。例如：Jamil等[10]報(bào)道了1例老年婦女在接受伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤后被認(rèn)為發(fā)生藥物性肝損傷的病例。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示AST（1 450 U/L）和ALT（1 632 U/L）顯著升高，總膽紅素（4.9 mg/dL）和堿性磷酸酶（162 U/L）升高。肝活檢顯示急性肝炎的組織學(xué)模式與藥物性肝損傷一致?；颊咄Ｓ靡榴R替尼后幾周內(nèi)臨床病情恢復(fù)，肝功能檢查也恢復(fù)正常。Vigano等[11]評(píng)估了CALI的可逆性，作者評(píng)估了429例因結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移而接受肝切除并接受奧沙利鉑和/或伊立替康新輔助治療的患者，化療后9個(gè)月，竇性擴(kuò)張和結(jié)節(jié)再生增生得到改善，然而，即使在9個(gè)月后，脂肪變性和脂肪性肝炎仍然存在，這表明CALI只是部分可逆的。

2 化療后藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)

由于化療后藥物性肝損傷屬于異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，無(wú)特異性癥狀，主要依靠血清生化指標(biāo)來(lái)進(jìn)行判定。CALI的臨床表現(xiàn)早期通常是無(wú)癥狀，進(jìn)一步損傷發(fā)展到肝酶的升高，出現(xiàn)一般的消化道癥狀或全身癥狀，包括乏力、厭食、惡心和嘔吐、右上腹疼痛、黃疸、膽酸性便和深色（茶色）尿[12]。膽汁淤積性患者也可能有強(qiáng)烈瘙癢。肝臟特異性癥狀和體征，如瘙癢、黃疸、腹水和肝性腦病，通常只出現(xiàn)在較嚴(yán)重的CALI患者中。發(fā)病時(shí)膽紅素升高與早期嚴(yán)重結(jié)局相關(guān)。因此，在肝損傷早期出現(xiàn)或發(fā)展為黃疸的患者應(yīng)該密切隨訪。SOS通常表現(xiàn)在明顯門靜脈高壓癥和肝功能障礙時(shí)，但肝臟生化指標(biāo)可能僅輕度升高，典型表現(xiàn)為右上象限疼痛、體重增加、黃疸和不同嚴(yán)重程度的肝腫大，嚴(yán)重可出現(xiàn)腹水[13]。

3 化療后藥物性肝損傷的影響因素

3.1 化療藥物的劑量 各種化療藥物可通過不同途徑引起肝毒性，據(jù)統(tǒng)計(jì)，大部分化療藥物肝毒性通常不是劑量依賴性的[14]。Pasipanodya等[15]對(duì)29項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)與中劑量（40 mg/kg）和低劑量（30 mg/kg）方案相比，高劑量吡嗪酰胺（60 mg/kg）并沒有顯著增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。而部分化療藥物肝毒性與劑量相關(guān)，劑量越大對(duì)肝臟損傷越大。Lammert等[16]認(rèn)為，高劑量的藥物（gt;50 mg/d）

會(huì)增加CALI的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在廣泛的肝代謝的情況下。肝代謝大于50%的藥物似乎會(huì)導(dǎo)致ALT明顯升高和急性肝衰竭（ALF）發(fā)生率增加，與肝代謝小于50%的藥物相比，死亡率增加。例如紫杉醇（Taxol）和多西紫杉醇（Taxotere）的肝功能檢測(cè)中膽紅素、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶升高在劑量小的患者中出現(xiàn)4%～17%，在劑量較高的患者中出現(xiàn)16%～37%[17]。

3.2 聯(lián)合使用化療藥物 聯(lián)合化療使用幾種化療藥物，每種藥物都有不同的作用機(jī)制和毒性特征。聯(lián)合化療隨著更大的腫瘤殺傷潛力，也增加了對(duì)肝臟毒性的可能性。如在阿霉素中加入6-巰基嘌呤治療難治性白血病患者，高膽紅素血癥、AST和堿性磷酸酶升高水平隨療程的增加而增加，尸檢肝臟組織顯示肝內(nèi)膽汁淤積、肝細(xì)胞壞死、白血病浸潤(rùn)或脂肪改變。Minow等[18]認(rèn)為，阿霉素在細(xì)胞內(nèi)的積聚可能增強(qiáng)了6-巰基嘌呤的肝毒性作用。

3.3 年齡 隨著年齡的增長(zhǎng)，由于衰老肝臟中的藥物代謝、解毒和清除機(jī)制、肝血流減少和肝塊的變化等因素，藥物清除率降低，導(dǎo)致易感風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。但是易感性增加不支持老年是化療藥物致肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于臨床試驗(yàn)經(jīng)常排除75歲以上的患者，大多數(shù)藥物的老年人肝毒性真實(shí)發(fā)生率不明確。與年輕患者相比，老年患者CALI的臨床特征有一些差異，例如，在老年患者中，膽汁淤積性肝炎比肝細(xì)胞損傷更常見，但導(dǎo)致CALI的某些藥物易感的更多是不同年齡組對(duì)特定藥物的暴露程度。對(duì)于大多數(shù)藥物，如聯(lián)合化療、藥物-藥物相互作用和其他因素可能比年齡因素更容易引起CALI[19]。

3.4 遺傳因素 由于化療后藥物性肝損傷存在免疫損傷，因此化療后藥物性肝損傷與免疫相關(guān)基因有關(guān)。目前大多數(shù)據(jù)提示細(xì)胞色素P450有一個(gè)獨(dú)特的基因編碼，其遺傳差異會(huì)導(dǎo)致對(duì)藥物的異常反應(yīng)[3]。Liang等[20]報(bào)道在乳腺癌患者多西紫杉醇誘導(dǎo)肝損傷中白細(xì)胞介素的特異性遺傳多態(tài)性起關(guān)鍵作用。

3.5 其他因素 如高脂血癥、性別、種族、妊娠、營(yíng)養(yǎng)不良、基礎(chǔ)疾病等都會(huì)影響CALI。其中，陳群偉等[21]研究報(bào)道合并脂肪肝、高脂血癥是化療后肝功能異常的危險(xiǎn)因素，結(jié)合部分化療藥物易導(dǎo)致脂肪變性，化療藥物也會(huì)誘發(fā)高脂血癥。基礎(chǔ)疾病中肝臟本身的疾病如慢性病毒性肝炎、肝惡性腫瘤等會(huì)增加化療后藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4 診斷

目前化療后藥物性肝損傷沒有一個(gè)統(tǒng)一、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際慣用的藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)有：Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（RUCAM）評(píng)分表、Maria標(biāo)準(zhǔn)、海氏法則和藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN）。這些標(biāo)準(zhǔn)都有其優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)，多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)造成了化療后藥物性肝損傷的診斷率與發(fā)生率的不統(tǒng)一。CAIL的診斷很大程度上仍然是一個(gè)排除性診斷，排除大量其他潛在的肝損傷原因，包括病毒性和自身免疫性肝炎、膽道阻塞、肝缺血和代謝紊亂。提前做好診斷評(píng)估，可降低發(fā)病率，避免不必要的檢查。評(píng)估集中在四個(gè)主要領(lǐng)域：（1）時(shí)間（準(zhǔn)確的藥物開始和停止時(shí)間）；（2）發(fā)病時(shí)的肝臟生化特征；（3）可疑藥物的肝毒性；（4）排除競(jìng)爭(zhēng)原因。其中確定損傷原因最重要的是開始使用藥物的時(shí)間與癥狀出現(xiàn)的時(shí)間之間的關(guān)系，以及對(duì)停止治療的反應(yīng)和損傷消退之間的關(guān)系，明智地使用血液檢查和肝臟成像是必要的，當(dāng)然也可以行肝活檢幫助診斷，但不是強(qiáng)制性的[23]。

5 預(yù)防治療

由于當(dāng)前對(duì)化療后相關(guān)藥物性肝損傷的診斷困難及不重視，因而CALI常常不能得到有效的治療，出現(xiàn)肝損傷后采取的措施應(yīng)該首先停止肝損傷藥物的使用，若病情需要而無(wú)法完全停藥且肝功能損害較輕，可對(duì)化療藥物減量?；熕幬镆鹚幬镄愿螕p傷發(fā)病時(shí)間存在很大差異，早者用藥第３天即出現(xiàn)肝損傷，晚者用藥４周才出現(xiàn)肝損傷，但以用藥1～2周出現(xiàn)肝損傷居多。故在使用化療藥物后１周應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)肝功能，預(yù)防性使用保肝藥物可能是控制CALI發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素。保肝類藥物種類主要分為，（1）解毒類：以硫普羅寧為代表，參與體內(nèi)三大代謝；（2）肝細(xì)胞修復(fù)類：以多烯磷脂酰膽堿為代表，能提供肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)原料卵磷脂，促進(jìn)干細(xì)胞修復(fù)；（3）抗炎類：以異甘草酸鎂注射液為代表，能夠改善膽紅素代謝，抑制肝纖維化[24]。結(jié)合近年來(lái)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，異甘草酸鎂是目前主要推薦使用保肝藥物，其他推薦具有潛在的肝保護(hù)功能的藥物是硫普洛寧和硫代甲硫氨酸（AdoMet）。根據(jù)FOLFOX和XELOX方案，一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)研究了異甘草酸鎂在預(yù)防早期胃癌化療患者化療致肝損傷中的作用。異甘草酸鎂已被證實(shí)可有效預(yù)防早期胃癌患者化療所致的肝損傷[25]。一項(xiàng)觀察性研究顯示AdoMet對(duì)癌癥化療誘導(dǎo)的肝毒性有保護(hù)作用。硫普羅寧和異甘草酸鎂可有效預(yù)防化療引起的肝損傷，而AdoMet似乎在預(yù)防和治療肝毒性方面都有效[26]。

6 小結(jié)

當(dāng)前化療治療惡性腫瘤仍然被視為主要手段，該治療有利也有弊，化療藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用均可引起直接肝毒性或代謝產(chǎn)物致肝毒性，肝功能受損影響疾病后續(xù)治療，對(duì)預(yù)后有不利影響，而臨床早期診斷及預(yù)防使用保肝類藥物仍然是預(yù)防和治療腫瘤化療肝損傷的重要手段。目前仍然依賴肝功能相關(guān)生化檢測(cè)判斷是否出現(xiàn)化療后藥物性肝損傷，肝活檢通常較生化指標(biāo)更為準(zhǔn)確，但是肝活檢為有創(chuàng)治療，不適用于大多數(shù)情況下的診斷，因此仍然缺乏相對(duì)可靠的生物標(biāo)志物來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝損傷的發(fā)生，提高診斷的準(zhǔn)確率，為化療患者的治療提供多一道保護(hù)。

參考文獻(xiàn)

[1]邱海波，曹素梅，徐瑞華，等.基于2020年全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析中國(guó)癌癥發(fā)病率、死亡率和負(fù)擔(dān)的時(shí)間趨勢(shì)及與美國(guó)和英國(guó)數(shù)據(jù)的比較[J].癌癥，2022，41（4）：165-177.

[2] BAHIRWANI R，REDDY K R.Drug-induced liver injury due to cancer chemotherapeutic agents[J].Semin Liver Dis，2014，34（2）：162-171.

[3] VINCENZI B，ARMENTO G，SPALATO C M，et al.Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients-implication for treatment[J]. Expert Opin Drug Saf，2016，15（9）：1219-1238.

[4] JAMES H，LEWIS M D F A.The origins of the modern-day study of drug hepatotoxicity：focus on Hyman J. Zimmerman[J].Clin Liver Dis （Hoboken），2020，15（Suppl 1）：S25-S36.

[5] STURGILL M G，LAMBERT G H.Xenobiotic-induced hepatotoxicity： mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function[J].Clin Chem，1997，43（8 Pt2）：1512-1526.

[6] RODRIGUEZ-FRIAS E A，LEE W M.Cancer chemotherapy I： hepatocellular injury[J].Clinics in Liver Disease，2007，11（3）：641-662.

[7] GANGI A，LU S C.Chemotherapy-associated liver injury in colorectal cancer[J].Therap Adv Gastroenterol，2020，13：320854238.

[8] MCDONALD G B，HINDS M S，F(xiàn)ISHER L D，et al.Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation： a cohort study of 355 patients[J].Ann Intern Med，1993，118（4）：255-267.

[9] LEWIS M.Drug-induced liver injury： highlights of the recent literature[J].Drug Safety，2019，42（3）：365-387.

[10] JAMIL M，SHAH K.Imatinib-induced hepatitis in a patient treated for gastrointestinal stromal tumor： a rare adverse effect[J/OL].

Cureu，2018，10（4）：e2529.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6015995/.

[11] VIGANO L，ROSA G D，TOSO C，et al.Reversibility of chemotherapy-related liver injury[J].J Hepatol，2017，67（1）：84-91.

[12]孫瑩，李潤(rùn)浦，王曉潔，等.肺結(jié)核患者化療后肝損傷程度與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性分析[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（7）：1110-1113.

[13] STINE J G，LEWIS J H.Drug-induced liver injury： a summary of recent advances[J].Expert Opinion on Drug Metabolism amp; Toxicology，2011，7（7）：875-890.

[14] FLOYD J，MIRZA I，SACHS B，et al.Hepatotoxicity of chemotherapy[J].Seminars in Oncology，2006，33（1）：50-67.

[15] PASIPANODYA J G，GUMBO T.Clinical and toxicodynamic evidence that high-dose pyrazinamide is not more hepatotoxic than the low doses currently used[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010，54（7）：2847-2854.

[16] LAMMERT C，BJORNSSON E，NIKLASSON A，et al.Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events[J].Hepatology，2010，51（2）：615-620.

[17] HUIZING M T，MISSER V H S，PIETERS R C，et al.Taxanes： a new class of antitumor agents[J].Cancer Investigation，2009，13（4）：381-404.

[18] MINOW R A，STERN M H，CASEY J H，et al. Clinico-pathologic correlation of liver damage in patients treated with 6-mercaptopurine and adriamycin[J].Cancer，1976，38（4）：1524-1528.

[19] STINE J G，SATEESH P，LEWIS J H，et al.Drug-induced liver injury in the elderly[J].Current Gastroenterology Reports，2013，15（1）：299.

[20] LIANG X，ZHANG J，ZHU Y，et al.Specific genetic polymorphisms of IL10-592 AA and IL10-819 TT genotypes lead to the key role for inducing docetaxel-induced liver injury in breast cancer patients[J].Clinical and Translational Oncology，2013，15（4）：331-334.

[21]陳群偉，鄭曉青，常春陽(yáng)，等.惡性腫瘤化療后肝功能異常的臨床特征及其危險(xiǎn)因素分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2017，39（12）：976-978.

[22] RUSSO M W，WATKINS P B.Are patients with elevated liver tests at increased risk of drug-induced liver injury？[J].Gastroenterology （New York， N.Y.1943），2004，126（5）：1477-1480.

[23] HAYASHI P H，F(xiàn)ONTANA R J.Clinical features， diagnosis， and natural history of drug-induced liver injury[J].Seminars in Liver Disease，2014，34（2）：134.

[24]婁小娥，陳敏，楊波，等.分子靶向抗腫瘤藥物的毒性研究進(jìn)展[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，44（5）：473-478.

[25] CHEN K J，CHEN W Y，CHEN X，et al.Increased elimination of paclitaxel by magnesium isoglycyrrhizinate in epithelial ovarian cancer patients treated with paclitaxel plus cisplatin： a pilot clinical study[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2014，39（1）：25-31.

[26] VINCENZI B，ARMENTO G，SPALATO C M，et al.Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients-implication for treatment[J].Expert Opin Drug Saf，2016，15（9）：1219-1238.

（收稿日期：2022-12-26） （本文編輯：占匯娟）