【摘要】 目的：探討不同宮腔灌注方案在反復(fù)胚胎種植失敗患者凍融胚胎移植中的應(yīng)用價值，以期明確最佳的宮腔灌注方案，為改善患者妊娠結(jié)局提供依據(jù)。方法：納入2020年1月-2021年12月南昌市生殖醫(yī)院收治的300例胚胎種植反復(fù)失敗且要行凍融胚胎移植患者為研究對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為五組，每組60例，前三組設(shè)為試驗(yàn)組，均于凍融胚胎移植前3 d行宮腔灌注治療，宮腔內(nèi)灌注方案選用三種，分別為宮腔灌注人絨毛膜促性腺激素（hCG）、宮腔灌注粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、宮腔灌注外周血單核細(xì)胞（PBMCs），依據(jù)宮腔灌注藥物的不同將試驗(yàn)組分為hCG組、G-CSF組、PBMCs組。第四組同期宮腔灌注生理鹽水，為安慰劑組，第五組不開展宮腔灌注治療，為空白對照組。統(tǒng)計(jì)各組治療后子宮內(nèi)膜血流分型及參數(shù)[搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）]；開展隨訪統(tǒng)計(jì)，比較各組妊娠情況（胚胎著床率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率）。結(jié)果：五組患者年齡、BMI、不孕年限、移植失敗次數(shù)等一般基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率均高于空白對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組PI、RI均低于空白對照組；子宮內(nèi)膜血流灌注Ⅰ型占比均低于空白對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。hCG組、G-CSF組、PBMCs組的胚胎著床率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率互相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：胚胎種植失敗患者應(yīng)用不同宮腔灌注方案均可達(dá)到改善子宮內(nèi)膜容受性，以及提高胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率的目的。

【關(guān)鍵詞】 凍融胚胎移植 反復(fù)胚胎種植失敗 宮腔灌注 子宮內(nèi)膜容受性

Effect of Different Intrauterine Perfusion Schemes on Pregnancy Outcome of Frozen Thawed Embryo Transfer in Patients with Repeated Implantation Failure/XU Dujuan， LI Lin， WANG An， YANG Lijuan， LI Jie， XIANG Yanfang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： -151

[Abstract] Objective： To explore the application value of different intrauterine perfusion schemes in frozen thawed embryo transfer of patients with repeated embryo implantation failure， so as to determine the best intrauterine perfusion scheme and provide basis for improving the pregnancy outcome of patients. Method： A total of 300 patients with recurrent failure of embryo implantation and frozen thawed embryo transfer who were admitted to Nanchang Reproductive Hospital from January 2020 to December 2021 were included as the research object. They were randomly divided into five groups， 60 cases in each group. The first three groups were set as the experimental group， and all were treated with intrauterine infusion 3 days before frozen thawed embryo transfer. Three intrauterine infusion schemes were selected， namely intrauterine infusion of human chorionic gonadotropin （hCG）， granulocyte colony-stimulating factor （G-CSF） and peripheral blood mononuclear cells （PBMCs） were perfused into uterine cavity. The experimental groups were divided into hCG group， G-CSF group and PBMCs group according to the different drugs perfused into uterine cavity. The fourth group was injected with normal saline into the uterine cavity at the same time， which was a placebo group. The fifth group was a blank control group without uterine cavity perfusion treatment. The endometrial blood flow types and parameters [pulsatility index （PI）， resistance index （RI）] after treatment were counted. The follow-up statistics was carried out， and the pregnancy status of patients in each group [embryo implantation rate， clinical pregnancy rate， abortion rate， persistent pregnancy rate] were compared. Result： There were no significant differences between the five groups in terms of age， BMI， infertility years， transplant failure times and other general baseline data （Pgt;0.05）. The embryo implantation rate， clinical pregnancy rate and persistent pregnancy rate in hCG group， G-CSF group， PBMCs group and placebo group were higher than those in the blank control group， with a statistically significant difference （Plt;0.05）. PI and RI in hCG group， G-CSF group， PBMCs group and placebo group were lower than those in the blank control group after treatment; the proportion of endometrial blood flow perfusion type Ⅰ was lower than that of the blank control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in embryo implantation rate， clinical pregnancy rate， abortion rate and persistent pregnancy rate among hCG group， G-CSF group and PBMCs group （Pgt;0.05）. Conclusion： Different intrauterine perfusion protocols can improve endometrial receptivity， embryo implantation rate， clinical pregnancy rate and persistent pregnancy rate.

[Key words] Frozen thawed embryo transfer Repeated embryo implantation failure Uterine cavity perfusion Endometrial receptivity

First-author's address： Nanchang Reproductive Hospital， Nanchang 330000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.034

體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前治療不孕癥最為直接有效的輔助生殖技術(shù)，可大大拓寬不孕不育人群孕育下一代的可能[1]。但是，臨床治療過程中有部分患者反復(fù)種植失敗，一般是40歲以下患者且至少3個新鮮或冷凍周期內(nèi)移植超過4個優(yōu)質(zhì)胚胎后未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠。有研究指出，大部分患者要經(jīng)歷多次種植失敗，使患者承受巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。因此，采取積極有效的治療和干預(yù)措施提高IVF-ET成功率、妊娠率尤為重要?，F(xiàn)階段，臨床治療反復(fù)種植失敗主要是在優(yōu)質(zhì)凍融胚胎移植的基礎(chǔ)上，通過增強(qiáng)患者子宮內(nèi)膜容受性、改善子宮內(nèi)膜免疫狀態(tài)來提高胚胎著床率[3]。宮腔灌注是利用移植管經(jīng)陰道進(jìn)入子宮口，向患者宮腔內(nèi)灌注內(nèi)容物從而刺激子宮內(nèi)膜，實(shí)現(xiàn)改善患者子宮內(nèi)膜容受性的一種手段，其操作簡單、創(chuàng)傷性小，在反復(fù)種植失敗患者治療中受到越來越多的關(guān)注及好評[4]?，F(xiàn)已報(bào)道的宮腔灌注方案主要包括自體細(xì)胞[外周血單核細(xì)胞（PBMCs）]和藥物治療[人絨毛膜促性腺激素（hCG）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）]，但對于反復(fù)種植失敗患者選用何種宮腔灌注方案仍存有諸多爭議[5]。本研究將不同宮腔灌注方案通過隨機(jī)對照、空白對照的方式，對反復(fù)胚胎種植失敗患者凍融胚胎移植進(jìn)行試驗(yàn)性研究，探討最佳宮腔灌注方案，觀察凍融胚胎移植妊娠結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月-2021年12月南昌市生殖醫(yī)院收治的300例胚胎種植失敗且要行凍融胚胎移植患者納入此項(xiàng)研究。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少3個新鮮或冷凍周期內(nèi)移植超過4個優(yōu)質(zhì)胚胎后未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠；②年齡18～40歲；③仍有生育需求且有優(yōu)質(zhì)冷凍胚胎，近期準(zhǔn)備進(jìn)行體外受精-胚胎移植；④精神狀態(tài)良好，能配合本次研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮腔鏡檢查顯示子宮腔形態(tài)異常，合并宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉或子宮黏膜下肌瘤等；②存有染色體異常、活動期傳染??；③輸卵管積水、卵巢儲備功能弱；④合并心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等全身性疾病；⑤合并甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)或血栓傾向性疾病。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：不愿意繼續(xù)配合試驗(yàn)或因各種原因無法繼續(xù)試驗(yàn)、中途退出。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為五組，每組60例，依據(jù)宮腔灌注執(zhí)行與否及宮腔灌注藥物應(yīng)用的不同，分為hCG組、G-CSF組、PBMCs組、安慰劑組、空白對照組?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 冷凍周期患者子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備 （1）對于月經(jīng)周期規(guī)則的患者，于月經(jīng)第10天開始監(jiān)測其卵泡發(fā)育情況，當(dāng)檢測到患者卵泡平均直徑≥16 mm，開始測定患者促黃體生成素（luteinising hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和孕酮（progesterone，P）

水平，當(dāng)患者LH達(dá)到峰值、E2gt;549 pmol/L時、內(nèi)膜厚度≥7 mm時，肌肉注射注射用絨促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格：2 000 IU/支）6 000 IU誘導(dǎo)排卵，在注射用絨促性素注射完畢后第2天開始肌肉注射黃體酮注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33020828，規(guī)格：1 mL︰20 mg）40 mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。（2）對于月經(jīng)周期不規(guī)則的患者，患者于月經(jīng)第3天服用來曲唑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg）2.5 mg/d，持續(xù)用藥5 d。其余子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備操作同于月經(jīng)周期規(guī)則的患者。

1.2.2 宮腔灌注藥物準(zhǔn)備 （1）hCG組：準(zhǔn)備注射用絨促性素1 000 IU，加生理鹽水溶解至1 mL。（2）G-CSF組：準(zhǔn)備1 mL重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19990049，規(guī)格：100 μg︰0.6 mL）。（3）PBMCs組：于患者排卵前3～5 d，采集患者外周血30 mL，加入等體積的淋巴細(xì)胞分離液，通過聚蔗糖-泛影葡安梯度法分離PBMCs，并將其置于RPIM1640培養(yǎng)基中及10%血清蛋白中與3～6 IU/mL注射用絨促性素混合并進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)24 h后離心，分離出PBMCs并加生理鹽水溶解至（1～5）×

106個/mL，重懸至1.0 mL置于1.5 mL無菌離心管中備用。（4）安慰劑組：準(zhǔn)備生理鹽水1 mL。（5）空白對照組：不準(zhǔn)備宮腔灌注藥物。

1.2.3 宮腔灌注操作步驟 除空白對照組患者，其余患者均于胚胎移植前3 d進(jìn)行宮腔灌注，協(xié)助患者取膀胱截石位，常規(guī)清洗、消毒患者陰道和子宮頸，然后醫(yī)師使用一次性人工授精管（美國CooK公司）把各組準(zhǔn)備好的宮腔灌注藥物緩慢注入患者子宮腔內(nèi)，停留數(shù)秒后取出授精管，讓患者臀部抬高15°～30°。灌注完畢后囑患者臥床休息30 min后可自由活動。

1.3 基線資料收集 查閱并統(tǒng)計(jì)反復(fù)種植失敗患者一般基線資料，內(nèi)容包括年齡、體重指數(shù)（BMI）、不孕年限、移植失敗次數(shù)、凍胚進(jìn)周期類型（自然周期、人工周期）、基礎(chǔ)促卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平[于患者月經(jīng)第3天，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，以4 000 r/min轉(zhuǎn)速（離心半徑15.0 cm）離心10 min，取血清，用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀（貝克曼庫爾特有限公司，型號：DxI800）檢測各組FSH水平]、移植時子宮內(nèi)膜厚度。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) （1）子宮內(nèi)膜血流分型及參數(shù)，于患者胎盤移植后黃體轉(zhuǎn)化當(dāng)日使用陰道三維超聲（美國GE Voluson E8三維彩色多普勒超聲）檢查患者子宮內(nèi)膜血流分型：Ⅰ型（血管穿過子宮內(nèi)膜外側(cè)低回聲帶，內(nèi)膜區(qū)域可見血流信號，并接近宮腔中線）、Ⅱ型（血管穿過子宮內(nèi)膜高回聲的外邊緣，內(nèi)膜區(qū)域可見血流信號，但≤1/2單層內(nèi)膜）、Ⅲ型（血管進(jìn)入內(nèi)膜低回聲區(qū)，內(nèi)膜下區(qū)域可見血流信號）。同時測量子宮內(nèi)膜搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance Index，RI）。（2）妊娠情況：于患者完成胚胎移植操作完成后開展妊娠隨訪，統(tǒng)計(jì)各組胚胎著床率、臨床妊娠率（胚胎移植后30 d對患者開展陰道超聲檢查，見患者孕囊或胎心搏動，則診斷為臨床妊娠）、流產(chǎn)率（流產(chǎn)率=孕12周前流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠的例數(shù)）、持續(xù)妊娠率（臨床妊娠持續(xù)20周及以后則診斷為持續(xù)妊娠）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0軟件處理數(shù)據(jù)，以（x±s）表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，多組間數(shù)據(jù)比較用方差分析（F檢驗(yàn)），組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪期間，hCG組、G-CSF組、PBMCs組、安慰劑組及對照組中均出現(xiàn)因患者自身原因中途退出情況。hCG組退出1例，完成隨訪工作共59例。G-CSF組退出2例，完成隨訪工作共58例；PBMCs組退出1例，完成隨訪工作共59例；安慰劑組退出3例，完成隨訪工作共57例；空白對照組5例，完成隨訪工作共55例。

2.1 各組基線資料比較 hCG組、G-CSF組、PBMCs組、安慰劑組及對照組患者年齡、BMI、不孕年限、移植失敗次數(shù)等一般基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 各組治療后子宮內(nèi)膜血流分型及參數(shù)比較 治療后hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組PI、RI均低于空白對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；子宮內(nèi)膜血流灌注Ⅰ型占比均低于空白對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2、3。

2.3 各組凍融胚胎移植妊娠結(jié)局子宮內(nèi)膜血流分型及參數(shù) hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率均高于空白對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。hCG組、G-CSF組、PBMCs組的胚胎著床率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率互相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表4。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國有7%～10%的已婚育齡夫婦罹患不孕癥，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[6-7]。近些年來，隨著輔助生殖技術(shù)快速的發(fā)展，雖然胚胎種植已解決了大量不孕癥患者生育需求問題，但是胚胎種植是一個復(fù)雜且精細(xì)的過程，其成功與否與受到胚胎的發(fā)育潛能、子宮內(nèi)膜容受性等因素影響，仍可能反復(fù)種植失敗[8-9]。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容受性不足是導(dǎo)致反復(fù)種植失敗的主要原因，占失敗原因中2/3，因此提高反復(fù)種植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性對解決反復(fù)種植失敗十分關(guān)鍵[10-11]。目前，免疫藥物治療、子宮內(nèi)膜搔刮及宮腔灌注等是臨床較為常用的改善子宮內(nèi)膜容受性的措施，但相關(guān)研究指出，免疫藥物治療會影響患者胃腸及肝腎器官功能，對妊娠、分娩均有較大影響，而子宮內(nèi)膜搔刮的機(jī)械刺激性疼痛較為明顯，患者接受度差，臨床應(yīng)用受限[12-13]。因此，宮腔灌注是目前改善子宮內(nèi)膜容受性的相對常用手段。鑒于宮腔灌注藥物存在多種選擇，為進(jìn)一步提高不孕癥的妊娠率，改善分娩結(jié)局，需針對不同宮腔灌注方案對反復(fù)種植失敗患者凍融胚胎移植妊娠結(jié)局的臨床應(yīng)用效果進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

本研究結(jié)果顯示，治療后hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組PI、RI均低于空白對照組；子宮內(nèi)膜血流灌注Ⅰ型占比均低于空白對照組，hCG組、G-CSF組、PBMCs組及安慰劑組的胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率均高于空白對照組，表明應(yīng)用不同宮腔灌注方案均可達(dá)到改善子宮內(nèi)膜容受性及提高胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率的目的，且宮腔灌注生理鹽水的患者妊娠結(jié)局與不同宮腔灌注藥物患者的結(jié)局并無差異。原因在于：宮腔灌注利用移植管經(jīng)患者陰道進(jìn)入子宮頸口，后穿過宮頸內(nèi)后將藥液緩慢推入宮腔內(nèi)可對患者子宮內(nèi)膜產(chǎn)生一定的機(jī)械刺激，這種機(jī)械刺激會通過內(nèi)分泌-旁分泌作用途徑來誘發(fā)患者多種內(nèi)源性細(xì)胞因子分泌，從而改善子宮內(nèi)膜容受性、調(diào)節(jié)宮腔內(nèi)局部免疫微環(huán)境來提高胚胎著床率的目的[14-15]。因此，宮腔灌注操作即可對患者妊娠結(jié)局發(fā)揮積極作用，但操作對患者子宮內(nèi)膜的刺激強(qiáng)度及時間至今無明確答案，仍需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

現(xiàn)階段，宮腔灌注藥物有PBMCs、G-CSF及hCG。PBMCs主要由患者淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞組成，其改善患者妊娠結(jié)局的作用機(jī)制可能在于：PBMCs可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)及圍著床期的免疫微環(huán)境，同時可分泌的多種炎癥因子上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子，如人絨毛膜癌滋養(yǎng)層細(xì)胞附著于人子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎著床[16-17]。雖然臨床上有數(shù)據(jù)證實(shí)宮腔灌注PBMCs對反復(fù)種植失敗患者有較好療效，但PBMCs獲取時間較長，且臨床操作較為復(fù)雜，不宜作為反復(fù)種植失敗患者宮腔灌注首選方案。

G-CSF作為一種糖蛋白，臨床研究證實(shí)其對促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、分化和活化具有重要作用，G-CSF被灌注患者子宮內(nèi)膜后，可通過旁分泌、自分泌的方式對環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生發(fā)揮誘導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)子宮微環(huán)境，提高胚胎著床成功率，同時其可通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜相關(guān)因子、受體的表達(dá)來促使患者子宮內(nèi)膜處于容受性狀態(tài)。另有相關(guān)研究指出，在產(chǎn)婦胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞、濾泡細(xì)胞等中均存在G-CSF受體，G-CSF通過其受體介導(dǎo)而發(fā)揮保胎作用，進(jìn)而達(dá)到改善患者妊娠結(jié)局的目的[15-19]。目前，臨床上對反復(fù)種植失敗患者行宮腔灌注G-CSF的報(bào)道較多，但對其灌注次數(shù)及劑量的仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需開展多中心、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。

hCG屬內(nèi)源性激素，在正常妊娠過程中發(fā)揮了廣泛的作用，可在妊娠早期及胚胎植入期間發(fā)揮支持黃體功能、刺激雌孕激素合成、誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟等作用。臨床研究指出，hCG被灌注患者子宮后會以旁分泌形式作用于患者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面受體，延長患者內(nèi)膜的植入窗，上調(diào)子宮內(nèi)膜白血病抑制因子（LIF）基因表達(dá)，達(dá)到增強(qiáng)患者子宮內(nèi)膜容受性的目的，同時其還會對患者母胎界面血管形成、滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入和早期胎盤的形成、母-胎間的免疫耐受產(chǎn)生促進(jìn)作用，對提高胚胎著床率及臨床妊娠率十分有利[20-21]。宮腔灌注hCG已被證實(shí)為一種安全、有效的宮腔灌注方案，現(xiàn)廣泛用于輔助生殖技術(shù)治療中。

綜上所述，應(yīng)用不同宮腔灌注方案均可達(dá)到改善子宮內(nèi)膜容受性，以及提高反復(fù)種植失敗患者胚胎著床率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率的目的，其中宮腔灌注對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生機(jī)械刺激從而改善妊娠結(jié)局。需要指出的是，PBMCs制備過程復(fù)雜，費(fèi)時費(fèi)力，不推薦為首選宮腔灌注方案；雖有相關(guān)研究承認(rèn)宮腔灌注G-CSF對胎兒及孕婦服是安全的，但缺乏大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，有待進(jìn)一步研究。于藥物生理角度而言，hCG通常由妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，是與胚胎生長發(fā)育有密切關(guān)系的內(nèi)源性激素，安全無害，因此建議首選宮腔灌注hCG。

參考文獻(xiàn)

[1]孫雪，桑敏，孫曉妍，等.中醫(yī)藥協(xié)同體外受精-胚胎移植技術(shù)治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（1）：106-109.

[2] PETER DURAIRAJ R R，ABERKANE A，POLANSKI L，et al.

Deregulation of the endometrial stromal cell secretome precedes embryo implantation failure[J].Mhr Medline，2017，23（7）：478-487.

[3]羅燕群，朱秀蘭，黃莉，等.宮腔灌注粒細(xì)胞刺激因子不同次數(shù)對反復(fù)種植失敗患者凍融胚胎移植臨床結(jié)局的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2022，51（1）：93-96.

[4]劉寧，齊俊娟，王玉紅.反復(fù)種植失敗后凍融胚胎移植時行宮腔灌注重組人絨毛膜促性腺激素對妊娠結(jié)局的影響[J].中國性科學(xué)，2022，31（4）：71-75.

[5]呂萌，劉琳.宮腔灌注對反復(fù)種植失敗患者妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展[J].中華生殖與避孕雜志，2020，40（10）：798-804.

[6]翟振武，劉雯莉.中國婦女終身不孕水平究竟有多高？——基于人口調(diào)查數(shù)據(jù)的分析[J].人口研究，2020，44（2）：3-17.

[7]孫瑩璞，卜志勤.重視不孕癥的子宮因素及其處理[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2020，36（6）：481-482.

[8] LIU W W，HAN W，GAO Y，et al.Comparison of single blastocyst transfer and double cleavage-stage embryo transfer in frozen-thawed cycles：a study on recurrent implantation failure cycle[J].J Reprod Med，2020，29（1）：18-21.

[9]葛麗娜，張麗，閆蒙.宮腔灌注人粒細(xì)胞集落刺激因子對薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2021，18（24）：88-91.

[10]陳慧，劉仲偉，孟昱時，等.淋巴細(xì)胞主動免疫治療對反復(fù)胚胎種植失敗患者的臨床效果及T淋巴細(xì)胞因子水平變化的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（6）：957-959.

[11]魏瓏瓏，張翠蓮.抗生素對首次種植失敗合并慢性子宮內(nèi)膜炎女性再次凍融胚胎移植結(jié)局的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2022，25（21）：2605-2609.

[12]侯志金，陳麗，陳琳，等.生長激素與粒細(xì)胞集落刺激因子宮腔灌注治療反復(fù)種植失敗患者的對照研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2022，38（6）：460-465.

[13]夏婷婷，李潔，張媛，等.反復(fù)種植失敗患者子宮內(nèi)膜“種植窗”時期催產(chǎn)素受體的表達(dá)[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2020，41（4）：589-595.

[14]曾慧芳，董融，包文秀，等.子宮內(nèi)膜機(jī)械刺激在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2022，31（7）：1010-1014.

[15]黃品秀，韋立紅，覃梅，等.不同宮腔灌注方法對種植失敗患者冷凍周期妊娠結(jié)局影響的研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（4）：107-111.

[16]項(xiàng)云改，禹果，宋玉霞，等.自體外周血單個核細(xì)胞對反復(fù)種植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志分子和凍融胚胎移植妊娠結(jié)局影響研究[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2019，35（3）：347-351.

[17]張華坤，付志紅，劉慶芝，等.hCG共培養(yǎng)自體PBMCs宮腔灌注治療反復(fù)種植失敗及相關(guān)機(jī)制的研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2019，35（5）：357-361.

[18] XIE Y，ZHANG T，TIAN Z，et al. Efficacy of intrauterine perfusion of granulocyte colony-stimulating factor （g-CSF） for infertile women with thin endometrium： a systematic review and meta-analysis[J].Am J Reprod Immunol，2017，78（2）：12701.

[19]張曦倩，許虹，羅燕群，等.宮腔灌注粒細(xì)胞刺激因子對反復(fù)種植失敗患者妊娠結(jié)局及免疫狀態(tài)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（13）：1770-1773.

[20]熊永嶗，蔡桂豐，楊桂艷，等.凍融囊胚移植前HCG宮腔灌注對IVF-ET反復(fù)種植失敗患者妊娠結(jié)局的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2021，30（5）：616-619.

[21]李榮，李汝斐，譚茁杰，等.宮腔灌注人絨毛膜促性腺激素對反復(fù)移植失敗患者凍融胚胎移植后妊娠結(jié)局的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，38（6）：1192-1195.

（收稿日期：2022-12-16） （本文編輯：何玉勤）