【摘要】 目的：觀察當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療老年阿爾茨海默?。ˋD）的臨床效果。方法：選取贛州市第三人民醫(yī)院2020年7月-2022年10月收治的84例老年AD患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、研究組，各42例。對(duì)照組予多奈哌齊片治療，研究組予當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療，治療周期均為4周。對(duì)比兩組臨床療效、認(rèn)知功能、血清Tau蛋白與磷酸化Tau（P-tau）蛋白水平、日常生活能力及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療4周后，研究組簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）、老年認(rèn)知功能量表（SECF）評(píng)分均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療4周后，研究組血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療4周后，研究組日常生活能力評(píng)定量表（ADL）評(píng)分較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：對(duì)老年AD患者采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療效果較好，可改善認(rèn)知功能，降低血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平，提高日常生活能力，且不良反應(yīng)少，藥物安全性高。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病 當(dāng)歸芍藥散 多奈哌齊片 認(rèn)知功能 日常生活能力

Clinical Effect of Danggui Shaoyao Powder Combined with Donepezil Tablets in the Treatment of Senile Alzheimer's Disease/WANG Chunyun， PEI Lijun， ZHU Haifang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： 0-102

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Danggui Shaoyao Powder combined with Donepezil Tablets in the treatment of senile Alzheimer's disease （AD）. Method： A total of 84 senile patients with AD who were admitted to Ganzhou Third People's Hospital from July 2020 to October 2022 were selected and divided into control group and study group according to random number table method， with 42 cases in each group. The control group was treated with Donepezil Tablets， and the study group was treated with Danggui Shaoyao Powder combined with Donepezil Tablets. The treatment cycle were 4 weeks. The clinical efficacy， cognitive function， serum levels of Tau protein and phosphorylation Tau （P-tau） protein， daily living ability and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After 4 weeks of treatment， the scores of mini mental status examination （MMSE） and scale of elderly cognitive function （SECF） in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 4 weeks of treatment， the levels of serum Tau protein and P-tau protein in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 4 weeks of treatment， the score of activity of daily living scale （ADL） in the study group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Danggui Shaoyao Powder combined with Donepezil Tablets in the treatment of senile AD has a good therapeutic effect， which can improve cognitive function， reduce the levels of serum Tau protein and P-tau protein， improve the ability of daily life， with fewer adverse reactions and good drug safety.

[Key words] Alzheimer's disease Danggui Shaoyao Powder Donepezil Tablets Cognitive function Daily living ability

First-author's address： Ganzhou Third People's Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.023

阿爾茨海默?。ˋD）作為老年期最常見癡呆類型，占老年期癡呆的50%～70%，相關(guān)調(diào)查顯示，65歲以上群體AD患病率為4%～8%，且年齡每增加6.1歲，該病患病風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[1]。目前，AD尚無治愈方案，多予藥物治療，以延緩認(rèn)知功能衰退。多奈哌齊片作為西醫(yī)常用乙酰膽堿酯酶抑制劑，其可增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能，阻礙乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿，改善認(rèn)知功能，但隨著完整膽堿能神經(jīng)的減少，該藥藥效會(huì)逐漸減弱，治療效果有限[2]。中醫(yī)認(rèn)為AD屬“呆病”范疇，其病機(jī)在于肝脾腎等臟腑功能失調(diào)，致使氣血運(yùn)行不暢，痰瘀內(nèi)阻，氣滯血瘀，從而發(fā)病，治療需以補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、活血等為原則[3]。當(dāng)歸芍藥散為中醫(yī)常用理血?jiǎng)淇善鸬浇∑⒗麧?、養(yǎng)肝、活血等功效[4]?；贏D中醫(yī)病機(jī)、當(dāng)歸芍藥散作用機(jī)制，本研究旨在觀察當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療老年AD的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取贛州市第三人民醫(yī)院2020年7月-2022年10月收治的84例老年AD患者。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合文獻(xiàn)[5]《阿爾茨海默病診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴有記憶減退、言語重復(fù)、計(jì)算力下降等表現(xiàn)；中醫(yī)符合文獻(xiàn)[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中心脾兩虛證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：智能減退，面色?白，體倦思臥；次癥：神情淡漠，憂慮少歡，氣短乏力，四肢不溫，心悸，不欲飲食；舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)弱；具備2項(xiàng)（必備智能減退）主癥，≥2項(xiàng)次癥即可確診。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：AD符合西醫(yī)、中醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲；心肝腎等重要臟器功能正常。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；合并腦器質(zhì)性病變；重度意識(shí)障礙；有精神病史；合并嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；入組前1個(gè)月接受相關(guān)治療；對(duì)本研究藥物過敏。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、研究組，各42例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且取得患者家屬知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組予多奈哌齊片（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183417，規(guī)格：5 mg）治療，1片/次，于每晚睡前服用，1次/d，治療周期為4周。研究組予當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療，多奈哌齊片用法、用量同對(duì)照組；當(dāng)歸芍藥散藥方：芍藥48 g，澤瀉24 g，茯苓、白術(shù)各12 g，川芎10 g，當(dāng)歸9 g，將所有藥材加入清水中煎煮，取300 mL藥汁，囑患者每日三餐后服用，1劑/d，治療周期為4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）療效評(píng)價(jià)。治療后參照文獻(xiàn)[6]擬定中醫(yī)癥候評(píng)分，癥狀包括智能減退、體倦思臥、神情淡漠等11項(xiàng)，各項(xiàng)根據(jù)輕、中、重度計(jì)1～3分。癥候評(píng)分降低≥95%為臨床痊愈；癥候評(píng)分下降≥70%且lt;95%為顯效；癥候評(píng)分降低≥30%且lt;70%為有效；指標(biāo)未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效為臨床痊愈、顯效及有效的總和。（2）認(rèn)知功能。用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）、老年認(rèn)知功能量表（SECF）評(píng)價(jià)兩組治療前、治療4周后認(rèn)知功能。MMSE包括即刻記憶、語言能力、定向力等方面，共11個(gè)項(xiàng)目，分值0～30分[7]；SECF有回憶能力、記憶力等方面，分值0～30分[8]。兩個(gè)量表均是得分越高則認(rèn)知功能越好。（3）血清Tau蛋白與磷酸化Tau（P-tau）蛋白水平。采集兩組患者治療前、治療4周后空腹肘靜脈血4 mL，離心（轉(zhuǎn)速：4 000 r/min；時(shí)間：10 min）后取上層清液，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定Tau蛋白、P-tau蛋白水平。（4）日常生活能力。用日常生活能力評(píng)定量表（ADL）評(píng)價(jià)兩組患者治療前、治療4周后日常生活能力，量表有進(jìn)食、上下樓梯、修飾等內(nèi)容，分值0～100分，分值越高則日常生活能力越好[9]。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較用字2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料對(duì)比 兩組基礎(chǔ)資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 研究組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.683，P=0.006），見表2。

2.3 兩組認(rèn)知功能對(duì)比 治療前，兩組MMSE、SECF評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4周后，兩組MMSE、SECF評(píng)分均較治療前升高，且研究組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組血清Tau蛋白與P-tau蛋白水平對(duì)比 治療前，兩組血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4周后，兩組血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平均較治療前降低，且研究組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組日常生活能力對(duì)比 治療前，兩組ADL評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4周后，兩組ADL評(píng)分均較治療前升高，且研究組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組出現(xiàn)1例腹瀉、1例失眠，總發(fā)生率為4.76%（2/42）；對(duì)照組出現(xiàn)1例腹瀉、2例失眠、1例惡心嘔吐，總發(fā)生率為9.52%（4/42）。兩組間不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.180，P=0.672）。

3 討論

AD作為慢性中樞神經(jīng)退行性病變，其好發(fā)于老年群體，病因涉及遺傳、基因改變等，可引發(fā)記憶、行為、計(jì)算等認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[10]。據(jù)報(bào)道，AD雖無特效治療方案，但聯(lián)合藥物、心理護(hù)理等干預(yù)可延緩病情進(jìn)展，在一定程度上改善認(rèn)知功能[11]。

多奈哌齊片作為西醫(yī)治療老年AD常用藥物，其可抑制乙酰膽堿酯酶水解中樞神經(jīng)乙酰膽堿，增加神經(jīng)突觸間隙乙酰膽堿濃度，增強(qiáng)乙酰膽堿能神經(jīng)功能，且可提高腦血流量，阻礙氧自由基損傷神經(jīng)元細(xì)胞，從而改善患者認(rèn)知功能[12]。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，隨著AD患者病情的進(jìn)展，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)完整膽堿能神經(jīng)會(huì)逐漸減少，從而影響多奈哌齊片藥效，而聯(lián)合其他藥物協(xié)同應(yīng)用，可提高患者整體獲益[13]。中醫(yī)認(rèn)為AD病變?cè)谀X，主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，其中心脾兩虛、肝腎虧虛為本，氣血瘀滯、痰瘀內(nèi)阻為標(biāo)，治療原則在于健脾益氣、活血化瘀等[14]。當(dāng)歸芍藥散中當(dāng)歸為君藥，可補(bǔ)血活血；白術(shù)為臣藥，可調(diào)脾胃；芍藥、茯苓、澤瀉、川芎為佐使藥，可健脾、利水滲濕、活血化瘀，諸藥共奏補(bǔ)脾益氣、活血化瘀之功[15]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，研究組總有效率、MMSE及SECF評(píng)分均較對(duì)照組高，說明老年AD患者采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療效果較好，可減輕患者認(rèn)知功能障礙情況。分析原因在于，多奈哌齊片、當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合治療，通過增強(qiáng)乙酰膽堿能神經(jīng)功能、健脾益氣等發(fā)揮治療作用，從而提高患者整體療效。同時(shí)有研究指出，當(dāng)歸芍藥散中多種藥材生物學(xué)成分可激動(dòng)膽堿能神經(jīng)、兒茶酚胺功能，增加Aβ誘導(dǎo)的動(dòng)物海馬N型受體，促使膽堿能受體生成，且可增加海馬齒狀回膽堿能陽性神經(jīng)纖維數(shù)目[16]，故聯(lián)合應(yīng)用利于改善患者認(rèn)知功能。相關(guān)研究指出，AD的進(jìn)展與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）數(shù)量密切相關(guān)，而Tau蛋白大量聚集會(huì)促使NFT形成，減少腦皮層與海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，且P-tau蛋白生成后會(huì)沉積于神經(jīng)細(xì)胞，從而出現(xiàn)NFT，加重患者認(rèn)知功能損害情況[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，研究組血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平均較對(duì)照組低，說明老年AD患者采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療利于降低血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平?，F(xiàn)代藥理研究指出，當(dāng)歸芍藥散中當(dāng)歸可調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，保護(hù)腦神經(jīng)功能，川芎可調(diào)節(jié)腦血液循環(huán)，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，且可增加膽堿能活性，促使局部乙酰膽堿分泌，故該方利于保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，下調(diào)血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平[19-20]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療4周后，研究組ADL評(píng)分較對(duì)照組高，說明老年AD患者采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療利于提高日常生活能力。分析原因在于，老年AD患者經(jīng)治療后認(rèn)知功能改善，從而可進(jìn)行相關(guān)日?；顒?dòng)，逐漸提升日常生活能力。此外，兩組間不良反應(yīng)對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性好，這一結(jié)果可能與中藥對(duì)胃腸道刺激小有關(guān)，未來仍需進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，對(duì)老年AD患者采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合多奈哌齊片治療效果較好，可改善認(rèn)知功能，降低血清Tau蛋白、P-tau蛋白水平，提高日常生活能力，且不良反應(yīng)少，藥物安全性好。

參考文獻(xiàn)

[1]汪睿彤，劉玨.阿爾茨海默病的流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2021，29（9）：707-711.

[2]惠婷，林先萍，劉泓毓.地黃飲子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療輕中度阿爾茨海默病臨床研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2020，42（8）：745-749.

[3]李一平，謝寧，王素.中醫(yī)辨證論治阿爾茨海默病研究進(jìn)展[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2020，35（3）：559-563.

[4]潘艷芳，賈曉濤，屈夢(mèng)揚(yáng)，等.基于IL-1β信號(hào)通路探討當(dāng)歸芍藥散對(duì)SAMP8小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（11）：1969-1973.

[5]賈建平，邢怡，武力勇，等.阿爾茨海默病診療指南[J].浙江醫(yī)學(xué)2014，36（13）：1127-1128.

[6]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：91-99.

[7]周小炫，謝敏，陶靜，等.簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的研究和應(yīng)用[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（6）：694-696，706.

[8]張彩迪，楊璧西，陸媛，等.常見老年認(rèn)知功能篩查量表的應(yīng)用評(píng)述[J].上海預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，30（4）：331-335.

[9]巫嘉陵，安中平，王世民，等.腦卒中患者日常生活活動(dòng)能力量表的信度與效度研究[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2009，9（5）：464-468.

[10]楊雅杰，賴燕，張琦.認(rèn)知干預(yù)護(hù)理在阿爾茨海默病患者中的應(yīng)用觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（11）：91-94.

[11]易婭靜，于穎，劉旭，等.中醫(yī)藥治療阿爾茲海默病研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2021，49（4）：99-105.

[12]崔君，李海.多奈哌齊片聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療血管性癡呆49例[J].安徽醫(yī)藥，2021，25（2）：408-412.

[13]陳慧澤，孟勝喜，王兵，等.恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對(duì)阿爾茨海默病病人血清硫氧還蛋白、褪黑素水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（20）：3690-3693.

[14]梁瑞景，梁瑞凱.黃連解毒湯聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊、多奈哌齊片對(duì)阿爾茨海默癥患者尿AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白水平的影響[J].陜西中醫(yī)，2021，42（4）：446-448，462.

[15]李澤，尹芳，楊苗，等.基于CREB/Bcl-2信號(hào)通路探究當(dāng)歸芍藥散改善Aβ誘導(dǎo)的膽堿能神經(jīng)元凋亡的作用機(jī)制[J].中草藥，2022，53（8）：2376-2382.

[16]梁靜濤，何曉艷，吳麗娟.基于“異病同治”理論探討當(dāng)歸芍藥散經(jīng)COX-2/PGF2α軸治療原發(fā)性痛經(jīng)和阿爾茨海默病的作用機(jī)制[J].四川中醫(yī)，2022，40（6）：36-40.

[17]林劍楠，馬強(qiáng).阿爾茨海默病患者外周血標(biāo)記物Aβ42、Aβ40、P-tau蛋白與Hcy的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)藥，2022，44（7）：965-969.

[18]曹穎穎，張紹蘭，楊楠，等.補(bǔ)腎益志方通過β淀粉樣蛋白和tau蛋白調(diào)節(jié)大鼠阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，42（8）：1271-1276.

[19]楊飛霞，王玉，夏鵬飛，等.當(dāng)歸補(bǔ)血湯化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析[J].中國中藥雜志，2021，46（11）：2677-2685.

[20]王敏，姚明江，劉建勛，等.川芎對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用活性成分的研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，16（5）：793-798.

（收稿日期：2023-01-15） （本文編輯：陳韻）