【摘要】 目的：分析阿托西班+鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)的效果及對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）影響。方法：將2021年3月-2022年8月景德鎮(zhèn)市婦幼保健院婦產(chǎn)科收治的先兆早產(chǎn)患者120例作為本次研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。單一組（n=60）給予鹽酸利托君治療，聯(lián)合組（n=60）采用鹽酸利托君聯(lián)合阿托西班治療，對(duì)比兩組患者的治療效果、母嬰結(jié)局、血清相關(guān)指標(biāo)水平的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組患者的總有效率（96.67%）明顯優(yōu)于單一組（81.67%）（Plt;0.05）；聯(lián)合組早產(chǎn)率明顯低于單一組，新生兒的體重及Apgar評(píng)分明顯優(yōu)于單一組（Plt;0.05）；聯(lián)合組治療后的TIMP-1、CRH、hCG、IL-8水平均明顯低于單一組（Plt;0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生率（6.67%）明顯低于單一組（21.67%）（Plt;0.05）。結(jié)論：較單純使用鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)，聯(lián)合阿托西班可增強(qiáng)療效，降低早產(chǎn)率，改善母嬰結(jié)局及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平，安全性較高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 阿托西班 先兆早產(chǎn) 母嬰結(jié)局 不良反應(yīng)

Effect of Ritodrine Hydrochloride Combined with Atosiban in the Treatment of Threatened Preterm Labor and Its Influence on TIMP-1， hCG and CRH/WU Yuliang， CAI Xiaoqin， WU Dan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： 0-051

[Abstract] Objective： To analyze the effects of Atosiban + Ritodrine Hydrochloride in the treatment of threatened preterm labor and its influence on matrix metalloproteinase inhibitor-1 （TIMP-1）， human chorionic gonadotropin （hCG） and corticotropin releasing hormone （CRH）. Method： A total of 120 patients with threatened preterm labor admitted to the Department of Obstetrics and Gynecology of Jingdezhen Maternal and Child Health Hospital from March 2021 to August 2022 were selected as the subjects of this study and were divided into two groups according to random number table method. The single group （n=60） was treated with Ritodrine Hydrochloride， and the combined group （n=60） was treated with Ritodrine Hydrochloride combined with Atosiban. The therapeutic effects， maternal and infant outcomes， changes in serum related indexes and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The total effective rate of the combined group （96.67%） was significantly better than that of the single group （81.67%） （Plt;0.05）. The premature birth rate in the combined group was significantly lower than that in single group， and the body weight and Apgar score of newborns were significantly better than those in single group （Plt;0.05）. The levels of TIMP-1， CRH， hCG and IL-8 in combined group after treatment were significantly lower than those in single group （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in combined group （6.67%） was significantly lower than that in single group （21.67%） （Plt;0.05）. Conclusion： Compared with Ritodrine Hydrochloride alone in the treatment of threatened preterm labor， Atosiban combined with Ritodrine Hydrochloride can enhance the curative effect， reduce the rate of preterm labor， improve maternal and infant outcomes and serological related indexes， with higher safety， clinical value， worthy of promotion.

[Key words] Atosiban Threatened preterm labor Maternal and infant outcomes Adverse reactions

First-author's address： Jingdezhen Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.012

先兆早產(chǎn)是指妊娠28～37周的孕婦出現(xiàn)宮縮、少量陰道出血等癥狀，是妊娠期較為多見的癥狀之一[1]。先兆早產(chǎn)可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、免疫力低下，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡[2]。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，減少活動(dòng)及延長(zhǎng)休息時(shí)間對(duì)延遲妊娠時(shí)間具有積極作用，但仍有約20%患者發(fā)生早產(chǎn)。針對(duì)先兆早產(chǎn)，臨床對(duì)主要采用利托君、硫酸鎂等宮縮抑制劑進(jìn)行治療，通過抑制孕婦宮縮，延長(zhǎng)產(chǎn)婦的妊娠時(shí)間，改善母嬰結(jié)局[3]。鹽酸利托君屬于為β2受體激動(dòng)劑，具有較好抑制宮縮效果，但長(zhǎng)期服用可引起糖代謝絮亂，影響母嬰安全[4]。實(shí)踐證實(shí)，通過科學(xué)的聯(lián)合用藥不僅可有效提高治療效果，還可以降低藥物所帶來不良反應(yīng)。為了改善先兆早產(chǎn)患者的治療效果，本次研究對(duì)120例患者給予兩種不同治療方案進(jìn)行干預(yù)，并分析其療效及對(duì)母嬰結(jié)局的影響，現(xiàn)作報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2021年3月-2022年8月景德鎮(zhèn)市婦幼保健院婦產(chǎn)科收治的120例先兆早產(chǎn)患者隨機(jī)分成兩組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合文獻(xiàn)[5]《臨床婦科學(xué)》中先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（子宮收縮持續(xù)時(shí)間lt;30 s，間隔gt;10 min），并經(jīng)過超聲檢查和CT檢查；②無其他重大臟器疾?。虎蹎翁ト焉铩＃?）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有妊娠期并發(fā)癥及嚴(yán)重臟器功能障礙；②患嚴(yán)重精神類疾病但生活可自理；③臨床資料不全。本研究已得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意?；颊咄獗敬窝芯坎⒃谥橥鈺虾灻?。

1.2 方法 單一組給予單純鹽酸利托君治療，將100 mg鹽酸利托君注射液（生產(chǎn)廠家：廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067444，規(guī)格：5 mL︰50 mg）用5%葡萄糖溶液（生產(chǎn)廠家：汕頭市亞聯(lián)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093121，規(guī)格：100 mL︰5 g）500 mL稀釋后靜脈滴注，開始滴速控制在0.05 mg/min，后每10分鐘增加0.05 mg/min，最大不可超過0.35 mg/min，當(dāng)患者宮縮停止后繼續(xù)給藥12 h。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托西班治療，用5%的葡萄糖溶液（生產(chǎn)廠家：汕頭市亞聯(lián)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093121，規(guī)格：100 mL︰5 g）180 mL稀釋20 mL的醋酸阿托西班注射液（生產(chǎn)廠家：海南中和藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133112，規(guī)格：0.9 mL︰6.75 mg）后給予靜脈滴注，滴速控制在300 μg/min，3 h后調(diào)至100 μg/min，直至宮縮停止。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效。包括顯效、有效、無效。顯效：先兆早產(chǎn)疾病的臨床癥狀消失，胎兒胎心正常；有效：陰道出血得到緩解，無明顯惡心嘔吐現(xiàn)象，胎兒宮內(nèi)發(fā)育正常；無效：先兆早產(chǎn)癥狀沒有得到明顯改善，各項(xiàng)指標(biāo)緩解不明顯或發(fā)生流產(chǎn)[6]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）母嬰結(jié)局。對(duì)比兩組先兆早產(chǎn)患者的早產(chǎn)率、新生兒體重及出生1 min新生兒Apgar評(píng)分。Apgar評(píng)分內(nèi)容包括膚色、心率、足底彈跳的反應(yīng)、肌肉張力和呼吸五個(gè)方面，總分為10分，分值越高說明新生兒越健康。（3）血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平。治療前后清晨取空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，儀器為貝克曼DVC800全自動(dòng)生化分析儀；人絨毛膜促性腺激素（hCG）采用膠體金法檢測(cè)。（4）不良反應(yīng)。包括惡心嘔吐、頭痛、肌無力、呼吸抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本次研究數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料（療效、不良反應(yīng)、早產(chǎn)率等）用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平、新生兒體重、新生兒Apgar評(píng)分等）用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 單一組（n=60），最大年齡為38歲，最小年齡為25歲，平均（31.67±2.26）歲；孕周29～35周，平均（31.72±2.09）周；初產(chǎn)婦34例、經(jīng)產(chǎn)婦26例；平均體重為（62.41±2.74）kg；聯(lián)合組（n=60），最大年齡為36歲，最小年齡為23歲，平均（32.80±2.17）歲；孕周29～35周，平均（31.09±2.83）周；初產(chǎn)婦32例、經(jīng)產(chǎn)婦28例；平均體重為（62.13±2.06）kg。兩組孕周、體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組的總有效率（96.67%）明顯高于單一組（81.67%）（字2=6.988，P=0.008），見表1。

2.3 兩組母嬰結(jié)局比較 聯(lián)合組患者的早產(chǎn)率明顯低于單一組，新生兒體重和Apgar評(píng)分均明顯優(yōu)于單一組（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的TIMP-1、CRH、hCG、IL-8水平均明顯低于單一組（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%）低于單一組（21.67%）（字2=5.551，P=0.019），見表4。

3 討論

先兆早產(chǎn)屬于妊娠期并發(fā)癥中的一種，在婦產(chǎn)科中較為常見[7]。先兆早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制尚未清晰，其發(fā)病與生存環(huán)境、全身性疾病、子宮缺陷等因素具有密切關(guān)聯(lián)，給母嬰安全造成嚴(yán)重威脅。隨著我國(guó)生育政策的開發(fā)，國(guó)內(nèi)孕產(chǎn)婦的數(shù)量明顯增加，先兆早產(chǎn)的發(fā)生亦有逐年遞增之勢(shì)[8]。隨著醫(yī)療手段的不斷提高，促胎肺方式的逐漸成熟，以及臨床中新抗菌藥物增加，圍產(chǎn)兒病死率已有所降低。當(dāng)前，先兆早產(chǎn)的治療原則是在保證母嬰安全的前提下延長(zhǎng)妊娠時(shí)間[7]。采用藥物抑制宮縮是先兆早產(chǎn)臨床治療的主要手段，但具體用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，值得深入探討。

鹽酸利托君是臨床常用的先兆早產(chǎn)治療藥物，其是一種β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可興奮子宮平滑肌中β2受體，抑制子宮平滑肌的收縮頻率與強(qiáng)度，減少子宮活動(dòng)，延長(zhǎng)妊娠期，增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性，起到良好的保胎作用，對(duì)于預(yù)防妊娠20周后的早產(chǎn)具有良好的效果[9-11]。阿托西班作為一種縮宮素類似物，可通過抑制子宮平滑肌的收縮和陰道擴(kuò)張來改善宮內(nèi)缺氧，具有廣譜抗炎作用，在妊娠期應(yīng)用可以顯著減少炎癥反應(yīng)，降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。本次研究將阿托西班+鹽酸利托君聯(lián)合使用，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總有效率96.67%明顯高于單一組81.67%（Plt;0.05）；聯(lián)合組患者的早產(chǎn)率明顯低于單一組，新生兒的體重和Apgar評(píng)分均明顯優(yōu)于單一組（Plt;0.05），提示兩者聯(lián)用可增強(qiáng)效果，降低早產(chǎn)發(fā)生率，改善母嬰結(jié)局。

TIMP-1是一種特異性抑制因子，基質(zhì)金屬蛋白酶在妊娠期女性機(jī)體中處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中，若平衡遭到破壞，則會(huì)減弱胎膜張力，致使子宮頸基質(zhì)內(nèi)結(jié)締組織松弛、子宮頸擴(kuò)張，引發(fā)早產(chǎn)[14-15]。CRH是屬于下丘腦多肽，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激皮質(zhì)醇的分泌，促進(jìn)子宮收縮。有報(bào)道顯示，妊娠期女性的CRH水平呈指數(shù)級(jí)升高，先兆早產(chǎn)患者上升幅度遠(yuǎn)大于足月分娩女性，CRH的異常升高與孕婦分娩時(shí)間的提前具有密切關(guān)聯(lián)[16]。IL-8屬于炎癥因子之一，參與調(diào)節(jié)人類的生殖生理過程，通過促進(jìn)溶酶體酶的分泌，誘導(dǎo)胎膜組織壞死、松弛，導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。陳岳秋[17]研究顯示，先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦血清hCG、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著高于正常產(chǎn)婦（Plt;0.05），加強(qiáng)對(duì)上述血清指標(biāo)水平檢測(cè)，可預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高低。hCG屬于糖蛋白激素，于孕10～12周達(dá)到峰值，20周后將持續(xù)保持低水平。曹蕾等[18]指出先兆早產(chǎn)孕婦hCG水平顯著高于正常孕婦，血清hCG水平可作為先兆早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本次研究將CRH、IL-8、hCG、TIMP-1作為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示，聯(lián)合組干預(yù)后的TIMP-1、CRH、IL-8、hCG水平均低于單一組（Plt;0.05），說明聯(lián)合組患者的血清學(xué)指標(biāo)水平改善幅度明顯大于單一組，進(jìn)一步證實(shí)了阿托西班與鹽酸利托君聯(lián)合使用的效果。藥物的安全性是評(píng)價(jià)治療方案可行性的重要指標(biāo)之一，本次研究對(duì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單一組，說明鹽酸利托君+阿托西班聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，具有更高的安全性，可更好地維護(hù)患者安全，該結(jié)果與段利利等[19]的研究相符。最后，本次研究屬于單中心小樣本研究，結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)仍需擴(kuò)充樣本，增加觀察指標(biāo)，使研究更有說服力。

綜上所述，對(duì)先兆早產(chǎn)患者給予阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君治療，可降低早產(chǎn)率，改善母嬰結(jié)局及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平，療效顯著且安全性較高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]許思慧，甄曼華.阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君在晚期先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)治療中的效果分析[J].海峽藥學(xué)，2017，29（5）：142-143.

[2]榮楚雪，朱燕.阿托西班聯(lián)合黃體酮陰道栓劑治療先兆早產(chǎn)的臨床效果及對(duì)妊娠結(jié)局的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2022，29（9）：1231-1232.

[3]張紅敏，宋繼榮.先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用鹽酸利托君和硫酸鎂的臨床價(jià)值對(duì)比[J].海峽藥學(xué)，2020，32（1）：146-147.

[4]曹卉，嚴(yán)芳，馬夢(mèng)雯.硝苯地平聯(lián)合鹽酸利托君對(duì)先兆早產(chǎn)母嬰結(jié)局的影響[J].安徽醫(yī)學(xué)，2020，41（7）：778-781.

[5]柯應(yīng)夔.臨床婦科學(xué)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1992：124-125.

[6]葉思萍，郭貴芳.鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)的臨床療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[J].海峽藥學(xué)，2021，33（7）：149-151.

[7]王曉燕，朱健英，趙青玲，等.黃體酮軟膠囊聯(lián)合阿托西班治療先兆早產(chǎn)的療效及對(duì)患者血清指標(biāo)的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2021，36（6）：1266-1268.

[8]張燕，王海燕，達(dá)芳華，等.阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦的效果[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2021，33（9）：16-17.

[9]何敏，徐燁，蔡慧燕.阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君對(duì)先兆早產(chǎn)患者血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2019，26（7）：959-960.

[10]劉海燕，杜二球.鹽酸利托君聯(lián)合低分子量肝素鈉治療先兆流產(chǎn)患者的臨床療效[J].中國(guó)婦幼保健，2022，37（19）：3590-3593.

[11]陸平.硫酸鎂聯(lián)合鹽酸利托君治療早產(chǎn)胎膜早破分娩方式及不良反應(yīng)分析[J].當(dāng)代臨床醫(yī)刊，2022，35（4）：46-47.

[12]陳厚運(yùn)，李維真.不同劑量阿托西班對(duì)雙胎妊娠保胎的療效分析[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，35（1）：31-34.

[13]潘慧君，李美娜，卞敏，等.經(jīng)會(huì)陰超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度對(duì)雙胎先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用不同療程阿托西班治療的臨床效果評(píng)估[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2021，32（3）：216-219.

[14]師凌云，張佩雪，高冬霞，等.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清sICAM-1、TIMP-1水平及其診斷意義[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2022，30（9）：2098-2101.

[15]王煥萍，武海英.醋酸阿托西班注射液聯(lián)合鹽酸利托君注射液治療早產(chǎn)的效果及對(duì)患者TIMP-1和IL-8的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（8）：1164-1167.

[16]張向陽，曾守納.鹽酸利托君聯(lián)合阿托西班治療先兆早產(chǎn)患者的臨床療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2020，14（11）：173-175.

[17]陳岳秋.先兆早產(chǎn)孕婦血清TNF-α、IL-6及IL-8和陰道分泌物MMP-8、IL-6檢測(cè)的意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2013，26（5）：664-666.

[18]曹蕾，范榮，薛美.經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)fFN、PAPP-A、IGFBP-1、hCG、MMP-8預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)的價(jià)值[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2021，29（1）：64-68

[19]段利利，李志斌，張嬋，等.阿托西班對(duì)先兆早產(chǎn)患者各觀察指標(biāo)的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，42（5）：769-773.

（收稿日期：2022-12-26） （本文編輯：占匯娟）