【摘要】目的 探討益生菌制劑聯(lián)合雙環(huán)醇片對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（CⅣ）水平的影響。方法 選取新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院2021年9月至2022年9月收治的60例非酒精性脂肪性肝炎患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（雙環(huán)醇片口服治療）與觀察組（在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服益生菌制劑），各30例，均治療3個(gè)月。對(duì)比兩組患者治療前后的血脂指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)（血清PC Ⅲ、HA、LN、C Ⅳ）、腸道菌群數(shù)量、肝功能指標(biāo)[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）]及炎癥因子（IL-6、CRP）。結(jié)果 與治療前比，治療后兩組患者血脂指標(biāo)[血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]，肝纖維化指標(biāo)，肝功能指標(biāo)，炎癥因子水平均降低，較對(duì)照組，觀察組降低幅度更大；血清HDL-C水平升高，較對(duì)照組，觀察組升高幅度更大；治療后兩組患者腸道葡萄球菌、腸桿菌數(shù)量均減少，較對(duì)照組，觀察組減少幅度更大；腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌均增多，較對(duì)照組，觀察組增多幅度更大（均Plt;0.05）。結(jié)論 枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療非酒精性脂肪性肝炎，可通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)來(lái)減輕對(duì)肝功能的受損程度，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善血脂指標(biāo)，從而促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，減輕肝纖維化程度，利于病情恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊 ; 非酒精性脂肪性肝炎 ; 血脂 ; 肝纖維化 ; 肝功能 ; 炎癥因子

【中圖分類(lèi)號(hào)】R575.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.12.0085.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.12.028

非酒精性脂肪性肝炎是脂肪性肝炎中的一類(lèi)，該病患者無(wú)過(guò)量飲酒史，但是病理變化與酒精性肝炎相似。隨著疾病的進(jìn)展可能會(huì)發(fā)展為失代償期肝硬化、代償期肝硬化，甚至肝癌，并參與2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；但該病發(fā)病隱匿，不僅是臨床隱源性肝硬化的主要病因之一，也是誘發(fā)肝衰竭、肝癌的主要危險(xiǎn)因素。雙環(huán)醇作為一種抗病毒性肝炎藥物，有顯著的抗肝炎病毒效果，同時(shí)對(duì)肝臟具有保護(hù)作用，能夠誘導(dǎo)乙肝病毒感染肝細(xì)胞凋亡，快速清除病毒[1]；但非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制與腸道微生態(tài)紊亂也存在相關(guān)性，因此多與益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊為消化道微生態(tài)制劑，可直接補(bǔ)充正常生理活菌，抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌過(guò)度繁殖，調(diào)整腸道菌群，臨床上主要用于因腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、便秘、脹氣等[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接懸嫔苿┞?lián)合雙環(huán)醇片對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者治療效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年9月至2022年9月新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院收治的非酒精性脂肪性肝炎患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。對(duì)照組患者中女性13例，男性17例；年齡35～59歲，平均（44.95±7.63）歲。觀察組患者中女性14例，男性16例；年齡34～57歲，平均（45.76±6.87）歲。兩組間基本情況對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》 [3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；予以肝臟超聲、瞬時(shí)彈性成像或肝組織活檢確診為非酒精性脂肪性肝炎者；有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等癥狀者；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） gt; 40 U/L者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)于其他疾病所導(dǎo)致的脂肪肝者；有肝癌或處于肝硬化代償期者；入組前4周曾接受果乳糖類(lèi)、抗生素等對(duì)胃腸動(dòng)力產(chǎn)生影響的藥物治療者等。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署包含治療藥物、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等內(nèi)容的知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者使用雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051712，規(guī)格：50 mg/片）治療，50 mg/次，3次/d，治療周期為3個(gè)月。觀察組患者進(jìn)行雙環(huán)醇片+益生菌制劑[枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊（北京韓美藥品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030087，規(guī)格：250 mg/粒）]治療，雙環(huán)醇片的服用方法同對(duì)照組，枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊的使用方法為500 mg/次，3次/d，

治療周期與對(duì)照組相同。在用藥期間患者合理控制飲食，不可暴飲暴食，注意飲食營(yíng)養(yǎng)的合理搭配，多吃高蛋白、低糖、低脂等食物，并且還需要進(jìn)行適量的有氧運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)自身免疫力。

1.3 觀察指標(biāo) ①血脂指標(biāo)。于治療前后采集患者空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心（時(shí)間為10 min），完成后取血清，并對(duì)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞醫(yī)療國(guó)際有限公司，型號(hào)：BS2000M）。②肝纖維化指標(biāo)。血液采集、血清制備方式同①，使用雙抗體夾心免疫層析法測(cè)定患者治療前后血清Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（C Ⅳ）水平。③腸道菌群數(shù)量。分別取治療前后患者新鮮糞便0.5 g，在糞便取樣中加入0.9%的無(wú)菌氯化鈉溶液（4.5 mL），稀釋至10-9（10倍連續(xù)稀釋法），分別取10-9、10-7、10-5、10-3、10-1稀釋液各0.5 mL，采用無(wú)菌涂布器均勻涂布，各稀釋度均重復(fù)涂布2個(gè)培養(yǎng)基平板，靜置待完全吸收后，置43 ℃培養(yǎng)48 h，其中葡萄球菌、腸桿菌采用需氧培養(yǎng)基，乳酸桿菌、雙歧桿菌采用厭氧培養(yǎng)基，計(jì)算每克糞便濕重中菌落形成單位（CFU）的對(duì)數(shù)值。④肝功能指標(biāo)與炎癥因子。血液采集、血清制備及檢測(cè)儀器、檢測(cè)方式均與①相同，對(duì)患者治療前后血清ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，經(jīng)K-S檢驗(yàn)證實(shí)計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血脂指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平均降低，觀察組低于對(duì)照組；血清HDL-C水平升高，觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者肝纖維化指標(biāo)水平均降低，觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腸道菌群數(shù)量比較 與治療前比，治療后兩組患者葡萄球菌、腸桿菌數(shù)量均減少，觀察組少于對(duì)照組；乳酸桿菌、雙歧桿菌均增多，觀察組多于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者肝功能指標(biāo)與炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清ALT、AST、IL-6、CRP水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

腸道與肝臟之間有著密切的聯(lián)系，即腸 - 肝軸，腸道菌群失調(diào)和非酒精性脂肪性肝炎通過(guò)腸 - 肝軸相互作用，互為因果；腸道菌群失調(diào)時(shí)，小腸細(xì)菌過(guò)度滋生，腸上皮完整性被破壞，腸黏膜通透性加大，導(dǎo)致細(xì)菌移位、內(nèi)毒素進(jìn)入門(mén)靜脈，一旦超過(guò)了肝臟的解毒能力，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素于肝臟中堆積，加劇肝臟的炎癥反應(yīng)。腸道菌群主要通過(guò)①干擾機(jī)體能量代謝；②干擾膽堿、膽汁酸代謝；③破壞腸上皮細(xì)胞緊密連接，增加腸黏膜通透性，進(jìn)而加重腸源性?xún)?nèi)毒素血癥；④增加內(nèi)源性乙醇濃度等多種途徑參與非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝炎患者的腸道常伴有腸道菌群失調(diào)，且其嚴(yán)重程度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。雙環(huán)醇片是由雙環(huán)醇制成的護(hù)肝藥，能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜、線粒體，減少肝損傷，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，降低血脂，降低轉(zhuǎn)氨酶水平；同時(shí)還可以促進(jìn)膠原降解、吸收，保持肝細(xì)胞的細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，改善細(xì)胞代謝能力，抑制肝纖維化進(jìn)展，但有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非酒精性脂肪性肝炎患者單用雙環(huán)醇的臨床療效不佳，需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行輔助治療[5]。

腸道菌群失調(diào)后，腸源性?xún)?nèi)毒素會(huì)促進(jìn)肝臟的庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)出IL-6、CRP等炎癥細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞因子的生成也會(huì)加重對(duì)肝細(xì)胞、腸黏膜屏障的損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)二次損傷，引起惡性循環(huán)。枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊中含有枯草桿菌和腸球菌，枯草桿菌可產(chǎn)生糖類(lèi)分解酶、蛋白分解酶等多種消化酶，能分解一般消化酶不能分解的物質(zhì)，從而促進(jìn)腸道消化吸收；腸球菌在進(jìn)入腸道后可以快速定植，形成生物屏障，對(duì)有害菌的定植、侵襲進(jìn)行有效抑制，改善腸道屏障功能、腸源性?xún)?nèi)毒素及血氨水平，減輕炎癥因子對(duì)肝細(xì)胞的損傷，利于肝功能的恢復(fù)；同時(shí)還可以消耗腸道內(nèi)的氧氣，在此環(huán)境下利于厭氧菌生長(zhǎng)繁殖，增加腸內(nèi)有益菌群的數(shù)量，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡[6]。本研究中，較對(duì)照組，治療后觀察組患者血清PC Ⅲ、HA、LN、C Ⅳ、ALT、AST、IL-6、CRP水平降低幅度更大，提示枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療非酒精性脂肪性肝炎，可通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)來(lái)減輕對(duì)肝功能的受損程度，利于肝功能的恢復(fù)，減輕肝纖維化程度?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌通過(guò)增加腸內(nèi)有益菌群的數(shù)量，抑制有害菌的定植，解決了腸道菌群失調(diào)情況，最大程度地減輕有害菌對(duì)腸黏膜屏障的損傷程度，降低了內(nèi)毒素水平，進(jìn)一步解決了內(nèi)毒素對(duì)肝臟的二次損傷問(wèn)題，使患者肝臟的炎癥程度得以改善，從而顯著降低腸道內(nèi)炎癥細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)氨酶水平[7]。

發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎時(shí)，患者肝細(xì)胞缺血、壞死，導(dǎo)致肝臟分泌的膽汁酸變少，降低患者腸道解毒能力，造成腸道毒物的堆積；而腸道毒物又會(huì)加重腸黏膜屏障的損傷，不利于腸道清除能力的恢復(fù)，減弱了腸道蠕動(dòng)，加重了腸道菌群失調(diào)，并加快了非酒精性脂肪性肝炎進(jìn)程，形成惡性循環(huán)。本研究中，相比對(duì)照組，治療后觀察組患者葡萄球菌、腸桿菌數(shù)量均更少，乳酸桿菌、雙歧桿菌均更多，提示在雙環(huán)醇片的基礎(chǔ)上輔以枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊治療，可使非酒精性脂肪性肝炎患者腸道菌群平衡得以改善，利于病情恢復(fù)?？莶輻U菌是枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌中的一種菌群，在進(jìn)入腸道后會(huì)迅速增殖，其生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中會(huì)消耗大量的氧氣，使腸道內(nèi)氧氣含量減少，營(yíng)造了一個(gè)相對(duì)的厭氧環(huán)境，為雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng)提供了良好的環(huán)境；同時(shí)還可產(chǎn)生蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等各種消化酶，幫助腸道進(jìn)行消化、吸收[8]。

腸道菌群通過(guò)調(diào)控在脂質(zhì)代謝中起重要作用的酶類(lèi)和調(diào)控因子，從而為機(jī)體提供能量、影響脂肪吸收；腸道菌群紊亂還會(huì)影響膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化平衡，不利于機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)的消化吸收，促進(jìn)TC的合成，影響腸道的通透性，使脂多糖大量地進(jìn)入血液，導(dǎo)致血脂發(fā)生異常[9]。本研究中，相比對(duì)照組，治療后觀察組患者血清TC、TG、LDL-C水平降低幅度更大，血清HDL-C水平升高幅度更大，提示枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療非酒精性脂肪性肝炎，可有效改善血脂指標(biāo)，控制病情發(fā)展?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊通過(guò)降低患者內(nèi)毒素水平、改善腸道屏障功能等措施來(lái)控制腸道革蘭氏陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂現(xiàn)象，有效矯正微生態(tài)的失衡，加快受損腸黏膜屏障的修復(fù)速度，使腸黏膜的通透性得以降低，進(jìn)而阻止脂多糖進(jìn)入血液，改善患者血脂紊亂情況[10]。

綜上，在雙環(huán)醇片的基礎(chǔ)上輔以枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊治療，可使非酒精性脂肪性肝炎患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子對(duì)肝功能的損傷得以控制，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善血脂指標(biāo)，從而促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，減輕肝纖維化程度，利于病情恢復(fù)，值得臨床推廣與應(yīng)用。

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