【摘要】目的 探討替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療對中晚期食管癌患者的治療效果，以及對其腫瘤標志物水平的影響。方法 以隨機數(shù)字表法將宿遷市泗陽醫(yī)院于2020年2月至2022年4月入院治療的80例中晚期食管癌患者分為對照組（40例，以單純放療治療）、聯(lián)合組（40例，放療+替吉奧+順鉑化療治療），21 d為1個療程，均治療3個療程后評估療效。對比兩組患者臨床療效，治療前后腫瘤標志物水平，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結果 相比對照組，聯(lián)合組患者疾病控制率更高，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤特異性生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、腫瘤相關物質(zhì)（TAM）水平均顯著降低，聯(lián)合組顯著低于對照組（均Plt;0.05）；兩組患者貧血、白細胞減少、放射性食管炎、血小板減少等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。結論 中晚期食管癌患者接受替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療治療可在不增加不良反應的前提下，有效增強抗腫瘤效果，降低TSGF、CEA、CA199、TAM水平，從而控制病情發(fā)展。

【關鍵詞】中晚期食管癌 ; 替吉奧 ; 順鉑 ; 放射治療 ; 腫瘤標志物

【中圖分類號】R735.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.12.0007.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.12.003

食管癌屬于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，主要是由于食管黏膜下層有廣泛而密集的淋巴網(wǎng)并縱橫分布，這些淋巴管之間相互溝通，可匯集成輸出的淋巴管穿出管壁，造成食管癌的轉(zhuǎn)移，使患者預后較差。早期食管癌患者以手術療法為主，但由于食管癌發(fā)病隱匿，諸多患者在確診時已處于疾病的中晚期階段，喪失根治性手術治療機會，故需要選擇單純放療或者同步放化療的方式進行治療。放射治療主要通過放射線發(fā)出的能量促使食管癌細胞死亡，但中晚期患者癌細胞擴散速度較快，僅進行放療難以達到理想效果，臨床多與化療方案進行聯(lián)合治療[1]。順鉑是一種主要通過破壞食管癌細胞的DNA，阻礙癌細胞的生長、分裂的含有金屬鉑元素的抗腫瘤化療藥物，減輕癌細胞對機體的損傷；替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，其中替加氟能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，干擾腫瘤細胞的脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及蛋白質(zhì)的合成，進而提高抗腫瘤效果和抗癌活性，維持較高的血藥濃度，給藥方便，同時與順鉑聯(lián)合有助于療效的提升[2]。本研究旨在探討替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療對中晚期食管癌患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將宿遷市泗陽醫(yī)院2020年2月至2022年4月入院治療的80例中晚期食管癌患者分為兩組，各40例。對照組患者中女性12例，男性

28例；年齡29～72歲，平均（50.14±5.25）歲；病變位置：胸上段、頸段、胸下段、胸中段患者分別為16、4、15、5例；病變長度：gt;5 cm患者21例，≤ 5 cm患者19例；存在潰瘍患者18例，無潰瘍患者22例；TNM分期[3]：Ⅲ、Ⅳ a期分別為34、6例。聯(lián)合組患者中女性

11例，男性29例；年齡30～73歲，平均（50.15±5.27）歲；病變位置：胸上段、頸段、胸下段、胸中段患者分別為17、3、16、4例；病變長度：gt;5 cm患者22例，≤ 5 cm患者18例；存在潰瘍患者19例，無潰瘍患者21例；TNM分期：Ⅲ、Ⅳ a期分別為36、4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：均與《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》 [4]中的相關診斷標準相符；經(jīng)臨床診斷及組織病理學等檢查確診，且TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；預計生存期gt;6個月者；卡氏功能狀態(tài)標準（KPS）評分大于60分者等。排除標準：有食管瘺、食管穿孔者或有穿孔及食管瘺傾向者；因食管嚴重狹窄無法吞咽者；接受器官移植或者同時合并有其他惡性腫瘤者；碘造影劑過敏者等?；颊呋蚣覍俸炇鸢呕煼椒?、治療禁忌證等內(nèi)容的知情同意書，且此研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者施以單純放療治療，協(xié)助患者采取仰臥位，利用熱塑體膜完成體位固定，使用激光燈系統(tǒng)對患者體表標志點加以明確。合理展開軸位CT增強掃描定位操作，控制5 mm/層。對掃描范圍加以明確：向上直至患者環(huán)甲膜位置；向下直至患者腹腔干下緣位置；傳輸圖像至放射治療計劃系統(tǒng)。通過對患者實施MRI、胸部CT檢查及上消化道鋇餐檢查，對食管位置和腫瘤靶體積加以明確；同胃鏡檢查結果加以結合，對可見腫瘤長度加以明確。臨床靶體積：主要在腫瘤靶體積上下，分別向外進行3 cm擴張；在左右前后方向，分別進行0.8 cm向外擴張。對于對應的高危淋巴引流區(qū)需要涵蓋，并且完成外擴后，需要適當調(diào)整解剖屏障。對于計劃靶體積，主要在臨床靶體積的基礎上，向外進行0.5 cm擴張。利用醫(yī)用直線加速器（醫(yī)科達系統(tǒng)有限公司，型號：Synergy）進行調(diào)強適形放射治療，合理展開X線外照射操作，對患者實施常規(guī)分割，2.0 Gy/次，5次/周，對放療劑量進行合理控制，控制50.4～64.0 GyDT。對于危及器官受量限制：肺接受20 Gy照射的體積占全肺體積的百分比（V20）小于30%，肺接受30 Gy照射的體積占全肺體積的百分比（V30）小于20%。要求脊髓最大點劑量在45 Gy以下；心臟接受30 Gy照射的體積占心臟體積的百分比（V30）小于40%；對于平均劑量，則在26 Gy以下。聯(lián)合組患者施以同步放化療治療，放療方法同對照組保持一致?；煼桨高x擇順鉑+替吉奧方案：第1～14天口服80 mg/m2替吉奧片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20140138，規(guī)格：每片含替加氟25 mg與吉美嘧啶7.25 mg與奧替拉西鉀24.5 mg），2次/d；第1～3天靜脈注射75 mg/m2順鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213819，規(guī)格：50 mL∶50 mg），1個化療周期為21 d，共治療3個化療周期，每個周期結束后停用7 d再進行下1個周期治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效，完全緩解（持續(xù)4周目標病灶及臨床癥狀完全消失）、部分緩解（持續(xù)4周目標病灶最大徑總和縮小≥ 30%）、疾病穩(wěn)定（持續(xù)4周目標病灶最大徑總和縮小lt;30%或增加lt;20%）及疾病進展（目標病灶最大徑總和增加≥ 20%） [5]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②腫瘤標志物，采集患者治療前后3 mL空腹靜脈血，經(jīng)離心（3 000 r/min，10 min）取血清，采用化學發(fā)光免疫法對血清腫瘤特異性生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）進行檢測，腫瘤相關物質(zhì)（TAM）采用TAM檢測試劑盒進行檢測。③不良反應，統(tǒng)計患者貧血、白細胞減少、放射性食管炎及血小板減少等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)K-S法檢驗均證實符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 相比對照組，聯(lián)合組患者疾病控制率更高，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物指標水平比較 與治療前比，治療后兩組患者各項腫瘤標志物水平均顯著降低，且兩組間比較，聯(lián)合組各項腫瘤標志物水平降低幅度均更大，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者貧血、白細胞減少、放射性食管炎、血小板減少等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

大多數(shù)食管癌患者確診時處于癌癥中晚期，放化療為其治療的主要手段。放療時，放射線作用在生物體產(chǎn)生刺激電子，通過相鄰的原子激發(fā)和電離作用產(chǎn)生較多有機的自由基，使食管癌患者腫瘤細胞核中的DNA物質(zhì)發(fā)生化學變化，出現(xiàn)堿基損傷、酶損傷、DNA單鏈或雙鏈的斷裂或交聯(lián)等，導致DNA不能復制，避免腫瘤發(fā)展侵犯鄰近組織器官。但相關研究顯示，放療會因技術落后、治療精度不高、治療范圍過大、治療劑量不足等，導致治療腫瘤效果差，因此多與化療藥物聯(lián)合治療[6]。

順鉑的作用靶點為腫瘤細胞DNA，通過干擾腫瘤細胞內(nèi)DNA的復制，以及與核蛋白、胞漿蛋白進行結合，從而起到抗癌的效果[7]。5-氟尿嘧啶是抗代謝類的化療藥物，其抗癌作用機制是進入機體內(nèi)抑制胸苷酸合成酶的生成，從而使腫瘤細胞DNA的合成受到抑制；替吉奧是第四代氟尿嘧啶類藥物，其中含有替加氟（5-氟尿嘧啶的前體）和兩種生化調(diào)節(jié)劑（吉美嘧啶和奧替拉西鉀），通過發(fā)揮對酶的抑制作用使得在體內(nèi)產(chǎn)生的5-氟尿嘧啶有效濃度保持更長的時間，抗癌效果更持久；且相較直接靜脈輸注5- 氟尿嘧啶，替吉奧所產(chǎn)生的骨髓抑制及胃腸道等不良反應發(fā)生率降低，且方便服用，可以增加患者的耐受性，提高治療效果[8-9]。本研究中，相比對照組，聯(lián)合組患者疾病控制率更高，但兩組患者疾病控制率及貧血、白細胞減少、放射性食管炎、血小板減少等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期食管癌的效果較好，且不會明顯增加不良反應的發(fā)生，安全性良好。

TSGF檢測對各種惡性腫瘤早期及治療后復發(fā)的診斷具有高度敏感性，尤其適合用于腫瘤患者術后及放、化療后的療效評估；CEA、CA199均屬于常見的腫瘤檢查指標，正常情況下其在機體的水平較低，當機體細胞發(fā)生癌變時，其水平則會異常上升；TAM為特異性腫瘤標志物，主要成分為脂蛋白酶、 糖蛋白、氨基酸等，在正常人血液中很少，而在腫瘤患者血液中顯著升高。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清TSGF、CEA、CA199、TAM水平均顯著降低，聯(lián)合組顯著低于對照組，提示替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療可降低中晚期食管癌患者機體內(nèi)腫瘤標志物水平，控制病情發(fā)展。究其原因，較傳統(tǒng)的放射增敏藥物5-氟尿嘧啶，替吉奧的放射增敏性更為理想，通過口服給藥，替吉奧在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而延長放射增敏時間，抗癌效果更持久；同時有研究指出，吉美嘧啶作為替吉奧膠囊中一種成分，其抗腫瘤作用主要通過抑制腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂修復中的同源重組實現(xiàn)，提高放射增敏的作用[10]。同步放化療是利用放射治療與全身化療的互補協(xié)同作用，提高局部的控制率，減少遠處轉(zhuǎn)移，延長生存期，從而提高臨床療效[11]。

綜上，中晚期食管癌患者接受替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療治療可在不增加不良反應的前提下，有效增強抗腫瘤效果，降低TSGF、CEA、CA199、TAM水平，從而控制病情發(fā)展，值得臨床推廣應用。

參考文獻

翟玉潔， 蘇毅鵬. 替吉奧聯(lián)合順鉑同步放化療與單純放療治療局部中晚期食管癌療效比較[J]. 中國醫(yī)藥科學， 2020， 10（12）： 197-200， 204.

馬向民，李立，李雯旭， 等. 替吉奧聯(lián)合順鉑新輔助化療治療食管癌臨床研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志， 2015， 24（12）： 1296-1297.

陳龍奇. 制訂2009第7版食管癌TNM分期標準[J]. 中國胸心血管外科臨床雜志， 2008， 15（1）： 52-55.

國家衛(wèi)生健康委員會. 食管癌診療規(guī)范（2018年版）[J/CD]. 中華消化病與影像雜志（電子版）， 2019， 9（4）： 158-192.

楊學寧， 吳一龍. 實體瘤治療療效評價標準： RECIST[J]. 循證醫(yī)學， 2004， 4（2）： 85-90， 111.

阿合力·那斯肉拉， 那·那芹， 阿衣古麗·哈熱. 調(diào)強放療同步替吉奧化療中晚期食管癌的臨床療效觀察[J].新疆醫(yī)科大學學報， 2014， 37（6）： 737-739.

季從飛， 蘇小琴， 王燕， 等. 氟尿嘧啶注射液單藥與替吉奧單藥在晚期高齡食管癌一線治療中的療效分析及比較[J]. 醫(yī)藥前沿， 2020， 10（33）： 120-121.

魏曉梅. 替吉奧單藥同步放療與紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療治療局部晚期不可切除食管癌的研究臨床研究[D]. 唐山： 華北理工大學， 2018.

許濤， 景紅霞， 曹風軍， 等. 調(diào)強放療聯(lián)合替吉奧同步治療非手術老年食管癌的臨床療效[J]. 中國老年學雜志， 2018， 38（5）： 1090-1093.

劉俊才， 吳大鵬， 張洪志， 等. 三維適形放療聯(lián)合替吉奧同步化療治療老年食管癌療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥， 2016， 56（3）： 70-71.

白啟軒， 程建平， 趙曉琳， 等. 多西他賽、順鉑化療聯(lián)合同步調(diào)強放療治療食管癌術后復發(fā)的療效分析[J]. 腫瘤藥學， 2018， 8（4）： 604-607.