邊娜娜 王輝 孫榮榮 張心怡 王梓依 賀娜

從1990到2019年,全球肝硬化患者數(shù)量不斷增加[1],飲酒、肥胖、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)已是肝硬化最常見的四大病因。隨著肝炎病情的進展,患者死亡風險逐漸增加,因此,及早診斷及干預治療對患者預后及生活質(zhì)量的改善意義重大。

臨床上已有的診斷金標準,如肝靜脈壓力梯度(HVPG)、肝組織活檢,因其有創(chuàng)或基層醫(yī)院無法實施的原因,在臨床上實行起來難度較大;同時由于肝組織活檢取樣誤差[2],準確性受影響。與有創(chuàng)操作相比,非侵入性工具的可重復性、安全性及經(jīng)濟性,使其備受臨床醫(yī)師歡迎。本文就目前可應用于臨床的非侵入性工具的價值進行總結(jié)。

一、磁共振彈性成像(MRE)

MRE 2009年被FDA批準為診斷性工具,2022年定量成像生物標志物聯(lián)盟(QIBA)將MRE概況提升至“第三階段:技術(shù)確認階段”。其健康歐洲人肝硬度<2.66 kPa,亞洲人肝硬度<2.2kPa[3],QIBA指南建議將LSM變化>19%作為肝臟硬度的顯著變化[4]。

進食對肝臟影像學檢查的影響仍不能被克服,在進食后,門靜脈血流增加導致MRE在測量肝硬度時數(shù)值增加[5, 6],這嚴重影響肝臟疾病患者的分類結(jié)果為確保分類結(jié)果的準確性,建議MRE檢查前至少禁食3-4 h。然而健康患者的肝硬度值(LSM)即使受到門靜脈血流增加的影響,卻仍保持在正常范圍內(nèi)[5]。金屬對于MRE的影響不僅限于內(nèi)置異物,還包括血液中金屬離子的過量,比如肝鐵超載,因而必須排除鐵沉積相關(guān)疾病[ 7]。肝淤血、急性膽道梗阻、急性炎癥、罕見的肝臟彌漫性病(如肝臟淀粉樣病變)也會增加MRE的LSM[8],因而在進行檢查前對患者疾病的準確認識和檢查時機的嚴格把握可提高MRE的分類結(jié)果。呼吸運動、BMI、肝硬化都會對LSM值產(chǎn)生影響[7, 9],相關(guān)研究指出,這可能與呼吸產(chǎn)生偽影、高BMI的患者不能進入MRE機器等有關(guān)。

MRE價格昂貴,但是與其他影像學檢查方法(主要指瞬時彈性成像,TE)相比較,有其不可代替的優(yōu)點,比如,MRE的采集面積大,不受皮下脂肪厚度、肝脂肪變的影響[7],大量腹水可能影響分類[7]。對需要給釓基造影劑進行MRI檢查的患者,在給造影劑40 min后行MRE不影響MRE的LSM值[11],這對于患者及臨床工作者來說減少了檢查結(jié)果的等待時間并確保了MRE結(jié)果的準確性。MRE有2個序列,在SE-EPI序列的MRE比GRE序列的MRE失敗率更低,GRE序列的MRE中使用高場強3.0 T的失敗率大于1.5T[9, 12]。綜上,MRE有其不可替代的價值,但結(jié)果準確性有賴于對適應證及檢查時機的嚴格把控。

之前已有研究證明MRE可診斷乙型肝炎纖維化[13],但2017年美國胃腸病學協(xié)會臨床指南指出慢性丙型肝炎(CHC)不建議使用MRE檢測肝硬化,而推薦TE,對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者推薦使用MRE檢測肝硬化[14]。隨著研究發(fā)現(xiàn),MRE可以預測各種病因的未來肝硬化、失代償、死亡和肝移植的發(fā)展[15],利于臨床工作者提前識別這類患者進行提前干預治療。但根據(jù)一項meta分析顯示,MRE在診斷NAFLD任何階段的纖維化及肝硬化時,表現(xiàn)出良好的性能,但仍未達到總敏感性的80%,因此不能自信的認為它是肝活檢的替代方法[16]。 MRE系統(tǒng)不可測量肝臟脂肪變性,需借助質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(MRI-PDFF)技術(shù)來評估肝臟脂肪變[17]。

二、基于超聲的肝硬度測量方法:瞬時彈性成像(TE)和聲輻射力脈沖(ARFI)

TE和ARFI統(tǒng)稱剪切波彈性成像(SWE)。與MRE影響因素類似,SWE也可被進食、呼吸、急性炎癥、膽汁淤積等因素影響[2,18],但是相較于MRE, SWE檢查時間短、床邊即可進行,價格低廉,對于不能久臥、行動不便患者來說仍可獲得寶貴臨床資料。但是這一技術(shù)對檢查者要求高,操作者需選取無血管、膽道、肋骨區(qū)域進行檢查[2],操作視野狹小、周邊影響因素多,增加了檢查難度。

(一)聲輻射力脈沖(ARFI) ARFI主要有點剪切波彈性成像(pSWE)和二維剪切波彈性成像(2D-SWE)兩種方式,3D-SWE正在研究中,前二者最大區(qū)別是2D-SWE測量區(qū)域大于pSWE的測量區(qū)域。不似TE需要專門的橫波成像機器,ARFI可在傳統(tǒng)超聲上執(zhí)行,并可使用B模式直接可視化肝組織,選擇無大血管及擴張膽管的區(qū)域[2]。有研究指出,對健康患者進行評估時要考慮性別、年齡、BMI、皮脂厚度對ARFI的影響,而對CHB中度纖維化(S≥2)患者可不再考慮以上因素對ARFI的影響[19]。

ARFI對肝纖維化有一定診斷能力,效能劣于Fibroscan而優(yōu)于血清學模型[20-22],在預測肝臟不良事件(食管胃底靜脈出血)時,測量脾臟硬度比測量肝臟硬度表現(xiàn)出更好的預測能力[23]。但是臨床上應用ARFI測量肝臟硬度較少,多用于評估甲狀腺、乳腺等病變。

(二)瞬時彈性成像(TE) TE所采集的樣本區(qū)域是肝活檢樣本量的100倍[24],它不僅增大了采集范圍,在測量LSM的同時也可以通過受控衰減參數(shù)(CAP/UAP)測量肝臟脂肪變性程度,這一優(yōu)勢ARFI無法獲得,但相比ARFI可視化肝組織的優(yōu)點,TE卻無法獲取。有研究指出,TE受生化指標、腹水、營養(yǎng)、代謝性疾病、肝病類型等因素的影響[24],因而在對肝病患者進行LSM測定時,可根據(jù)患者自身條件選擇TE和MRE中適合患者的檢查方法。

Fibrotouch、Fibroscan是目前臨床上被應用于測量肝臟硬度的主要無創(chuàng)方法。Ng等[25]研究發(fā)現(xiàn),當LSM為15 kpa時,FT和FS結(jié)果差異大,但當LSM為10 kpa和20 kpa時,FT和FS結(jié)果之間只有中等程度的一致性。因此,即使FT和FS結(jié)果有相關(guān)性,但二者結(jié)果不能等同或者相互置換。然而在其他研究中,發(fā)現(xiàn)FT和FS診斷肝硬化和肝纖維化準確性、靈敏度和特異性差異沒有統(tǒng)計學意義[26, 27]。

在評估肝臟脂肪變時,通過Fibrotouch-UAP測量肝臟脂肪變似乎不可靠[25, 26],其數(shù)值是通過輸入患者身高、體質(zhì)量計算得出,而非通過超聲衰減測得[25]。TE在預測酒精性肝病(ALD)、NAFLD、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)相關(guān)不良事件的發(fā)生中也表現(xiàn)出良好的效能[28-30],但這種研究常用FS進行,FT預測不良事件的研究極少,可見對于FT評估肝臟硬度及脂肪變的可信度有待臨床進一步研究并得到公眾認可。

三、血清學無創(chuàng)工具

血清學無創(chuàng)工具是血清學實驗室標志物,如白蛋白、血小板、AST等,通過其與研究結(jié)果的相關(guān)性而對肝硬化、肝纖維化進行分類。相較于成像技術(shù)測量肝硬度,血清學無創(chuàng)工具不受肥胖、腹水、呼吸、肝病原因等因素影響,且不需要專門的測量儀器,普通實驗室檢查即可獲得相關(guān)數(shù)據(jù),因而成本效益低。但血清學實驗室檢查數(shù)據(jù)會受治療血小板、肝功能藥物及血液疾病等非肝臟疾病的影響,因而在對其進行分類時應嚴格排除這些影響因素。

(一) Fibrotest可應用于肝硬化四大病因的診斷、預測 FibroTest模型是2001年以CHC患者為基礎(chǔ)建立的評估顯著纖維化的血清模型, 計算可在其專利網(wǎng)站上進行,輸入患者的年齡、性別、血清結(jié)合珠蛋白、α2巨球蛋白、載脂蛋白A1、 γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和膽紅素的數(shù)值,即可進行分析。FibroTest 在CHC、CHB、ALD、NAFLD病因中診斷肝纖維化的性能相似,并且是肝活檢的有效替代方式,對四種病因的預后也有價值,這一結(jié)果在其他研究中也得到了證實[31-33]。

對于建筑工程來說，裝飾工程是提升建筑工程整體質(zhì)量，提高用戶應用舒適度和感官享受的一項重要施工環(huán)節(jié)。圖紙設(shè)計是支撐這個環(huán)節(jié)推進的重要因素，只有圖紙設(shè)計階段的各個環(huán)節(jié)杜絕問題的出現(xiàn)，才能最終為圖紙設(shè)計的規(guī)范性和合理性提供保障。

(二) 針對Frons指數(shù)的研究仍需完善 Frons指數(shù)是由西班牙研究者2002年以CHC患者為基礎(chǔ)建立的,Frons=7.811-3.131×ln(PLT)+0.781×ln (GGT) +3.467×ln(Age)-0. 014×(TCH),分值 在0 ～ 10,分值< 4. 2 排除輕微或顯著的肝纖維化, >6.9有顯著纖維化。有研究指出,Frons指數(shù)在預測病毒性肝病及NAFLD晚期肝纖維化效果優(yōu)良(AUC 0.9)[35, 36],預測酒精性肝病不良事件方面劣于TE、FIB-4、2D-SWE等[28]。針對Frons的研究較少,Frons指數(shù)的價值仍需大量臨床研究證實,且其界值存在灰色診斷區(qū)域,在4.2～6.9區(qū)間的患者不能被準確分類。

(三) APRI指數(shù)(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù))可能不能準確區(qū)分肝纖維化及肝硬化 APRI指數(shù)是2003年以CHC患者為基礎(chǔ)開發(fā)出的無創(chuàng)模型,APRI 評分=[AST(U/L)/ULN]/PLT( 109/L) × 100,界值<1排除肝硬化,≥2診斷肝硬化。但在劉曉慶[37]等的研究中發(fā)現(xiàn),用APRI的傳統(tǒng)界值區(qū)分患者是否患有肝硬化及顯著肝纖維化時,22.5%有顯著纖維化患者被歸類為無顯著纖維化,42%的患者未能被區(qū)分是否患有肝纖維化,20.1%患者無法被區(qū)分是否患有肝硬化,31.7%有肝硬化患者被誤歸類為無肝硬化,可見APRI指數(shù)的錯誤分類并不僅因為其存在灰色診斷區(qū)域,界值的重新界定也是準確性提高的途徑之一。APRI對預測食管胃底靜脈曲張、肝細胞癌(HCC)風險表現(xiàn)出良好的性能,且治療前后AST及PLT的改變并不改變APRI預測肝癌發(fā)生的能力,治療后APRI指數(shù)降低的患者發(fā)生肝癌的風險低,治療后仍高的患者肝癌發(fā)生率高,治療前后APRI指數(shù)都低的患者肝癌發(fā)生風險最低[38, 39]。

(四)FIB-4指數(shù)(基于4因子的纖維化指數(shù))有良好的臨床應用價值,但存在明顯灰區(qū)

FIB-4指數(shù)是2006年基于HIV/HCV合并感染患者提出的一種無創(chuàng)性評估慢性肝病患者肝纖維化的方法。FIB-4指數(shù)=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2],慢性乙型肝炎界值<1.45無明顯纖維化或2級以下纖維化,>3.25是3～4級及以上纖維化;酒精性肝病界值<1.3是2級以下纖維化,>2.67是3～4級及以上纖維化。在其他研究中也具有肝硬化診斷價值,但性能劣于GPR[40]。Rasmussen等[28]發(fā)現(xiàn),FIB-4預測肝臟不良事件的預測價值表現(xiàn)良好(AUC 0.821),但不及TE。而在Jerome等[29]研究中,FIB-4在整組人群中預測肝臟不良事件與TE性能差異無統(tǒng)計學意義(AUC 0.817&0.878),甚至在預測全因死亡率方面優(yōu)于TE(AUC 0.895&0.717)。 FIB-4指數(shù)有明顯的的灰色診斷區(qū)域,界值分別在1.45和3.25之間,1.3和2.67之間的患者不能被分類,這部分患者需要借助其他方法被重新分類。針對這一點,在周新蘭等[40]的研究中就將FIB-4指數(shù)界值進行了優(yōu)化, FIB-4不再有灰色診斷區(qū)域,并將不同疾病階段的患者進行了準確分類。

(五) S指數(shù)可預測肝癌手術(shù)預后 S指數(shù)是2008以CHB患者為基礎(chǔ)建立的診斷明顯肝纖維化和早期肝硬化無創(chuàng)模型。公式為:S = 1000×GGT/(PLT x Alb2)。S指數(shù)<0.1表示無明顯肝纖維化,≥0.5預測存在明顯肝纖維化;S指數(shù)<0.3預測無早期肝硬化,≥1.5預測存在早期肝硬化,雖然S指數(shù)無灰色診斷區(qū)域,且分類詳細,但關(guān)于S指數(shù)的研究甚少,預測肝硬化不良事件的研究更是基本沒有。然而最新研究表示,S指數(shù)≤0.16的符合米蘭肝癌標準且合并CHB的患者,肝切除術(shù)可能達到較好的效果,5年生存率81.1%,S指數(shù)>0.16可能是等待肝移植的指征之一,即使行肝切除手術(shù),復發(fā)率也較高,患者預后差[41]。

(六) RPR(紅細胞分布寬度與血小板比)比其他血清學模型更適用于初級保健機構(gòu) RPR是在2013年,以CHB患者為基礎(chǔ)創(chuàng)立的,RPR=[RDW(%)/ 血小板 (109/L)]×100,不似以上的血清學模型,此模型最大的優(yōu)點就是在基礎(chǔ)保健機構(gòu)也可實行,只獲得血常規(guī)結(jié)果即可得到RPR結(jié)果。當界值>0.1是有顯著纖維化,>0.16有肝硬化,RPR的優(yōu)良性能在之后的研究中也得到了證實,RPR的準確性隨著纖維化的程度增加而增加,特異性>75%,且對PBC患者的特異性巨大[43]。在肝硬化不良事件預測方面,RPR診斷HRGOV性能高于GPR、APRI、FIB-4等,與超聲提示的脾厚度序貫聯(lián)合,可使約40%患者免于胃鏡檢查,且性能可能優(yōu)于BavenoⅥ[44],這兩種方法的聯(lián)合也可用于基層醫(yī)療機構(gòu),這將模型的可用性大大提高。

(七)GPR評分(谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/血小板比值):優(yōu)化無創(chuàng)工具界值可獲得良好的肝硬化診斷性能 GPR評分是由Lemoine等[42]在2016年建立的以CHB患者為基礎(chǔ)的肝纖維化分期指標,GPR= ( GGT /ULN) × 100/PLT(109/L),預測顯著纖維化的界值是0.32,預測肝硬化的界值是0.56,被認為性能高于ARPI、FIB-4,一些研究也認同這一點,研究者將GPR評分和ARPI、FIB-4等評分進行比較,發(fā)現(xiàn)無論在纖維化的哪一種階段(S≥2、S≥3、S=4),GPR都表現(xiàn)出優(yōu)于其他血清學模型的特點,但是研究者將每種模型的界值都進行了重新界定,其他模型的診斷性能優(yōu)良但劣于GPR[40]。GPR對預測任何程度的食管胃底靜脈曲張都表現(xiàn)出良好的性能(AUC均>0.7),但價值與ARPI、FIB-4相當,未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[38]。

四、成像技術(shù)、血清無創(chuàng)模型聯(lián)合應用可提高診斷價值

許多研究證實,將血清學無創(chuàng)工具和LSM連用可提高診斷效能,比如將GPR與FS聯(lián)合應用診斷效能AUC值≥0.86,且隨纖維化程度的增加AUC值最高可達0.926[45];FIB-4和TE連用,通過LSM界值21 kpa和FIB-4界值2.67,將患者分為高風險、中風險、中低風險和低風險,代償性晚期慢性肝病(cACLD)患者不獲得并發(fā)癥的概率分別是 55%, 92%, 97.5%, 100%[46];將MRE與FIB-4聯(lián)合應用可表現(xiàn)出相較于MRE和FIB-4單獨使用的優(yōu)越性[47]。也有研究提出將血清學無創(chuàng)工具相結(jié)合,比如將FIB-4和APRI聯(lián)合使用,AUC值可達0.802,敏感度為83.9%,特異度為81.2%,高于二者單獨使用[48]。

聯(lián)合使用時性能的提高,可能是因為血清學無創(chuàng)工具和TE可以相互排除對方的影響因素,二者進行互補;某些血清學標志存在明顯灰色診斷區(qū),如FIB-4,MRE無灰色診斷區(qū),可以對界值在灰色區(qū)域的患者進行重分類;或者是不同模型之間對診斷結(jié)果進行補充。

五、結(jié)論

就以上總結(jié)的血清學無創(chuàng)工具,大多數(shù)都存在灰色診斷區(qū),這些區(qū)間的患者不能被準確分類,所以許多研究建議重新優(yōu)化其界值,但目前未取得統(tǒng)一認可的界值標準。MRE及RPR的可用性、價值最大。MRE可克服影響TE的因素,并且對儀器沒有特殊要求,1.5T磁共振即可,因而在普通基層醫(yī)院也可使用,且界值不因儀器不同而改變,最大優(yōu)點是采集范圍大。而血清學模型中RPR相較于其他血清學模型的優(yōu)點是,血常規(guī)檢查即可得到RPR評分數(shù)值,即使在基層醫(yī)療機構(gòu)也可使用。它不需要特殊的儀器及抽血檢查即可獲得結(jié)果,并且操作簡單對檢驗人員無特殊要求,也無類似于肝穿刺的風險,大大提高了模型的可用性及普遍性。

總之,相較于肝穿刺,成像技術(shù)和血清學無創(chuàng)模型避免了感染、出血、損傷等并發(fā)癥,且成本低、準確性相對可靠,因而在臨床上更加實用。在進行臨床分類時,我們可不局限于一種工具進行診斷、預測,有條件可行不同原理的工具進行臨床分類,從而提高結(jié)果準確性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。