李?yuàn)檴?楊長(zhǎng)青

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高,肝硬化患者預(yù)期壽命延長(zhǎng),能夠存活至60歲以上的失代償期肝硬化患者逐漸增多。而隨著世界人口老齡化的加重[1],步入老年后確診為肝硬化的患者比例也在逐年增加。由于老年人群多合并多種基礎(chǔ)疾病,器官功能在生理和病理方面異于中青年,本文就老年人肝硬化致門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥方面的診療作簡(jiǎn)要概述,以期增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該類特殊群體的重視,制訂符合該類人群特征的診療方案。

一、早期識(shí)別門靜脈高壓

對(duì)老年患者而言,每一次并發(fā)癥的發(fā)作,以及發(fā)作期間的檢查、侵入性的操作等,所帶來(lái)的損傷和死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于年輕群體。對(duì)于代償期與失代償期老年患者而言,最重要的理念分別是預(yù)防并延緩失代償期的進(jìn)展和失代償期并發(fā)癥的出現(xiàn)。

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是診斷代償進(jìn)展期慢性肝病(compensated advanced chronic liver disease,cACLD)和臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH),以及病因治療和非病因治療在肝硬化進(jìn)程中的影響、預(yù)防失代償期的首次發(fā)作、急性出血的管理、阻止失代償?shù)倪M(jìn)展等方面的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。當(dāng)HVPG>12 mmHg時(shí),可發(fā)生靜脈曲張破裂出血[3]。

基于瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)獲得的肝硬度測(cè)量(liver stiffness measurement,LSM)確診cACLD主要是實(shí)現(xiàn)對(duì)失代償和CSPH的風(fēng)險(xiǎn)分層,LSM的5值標(biāo)準(zhǔn)(10-15-20-25kpa)[2]可用來(lái)指代失代償及肝臟相關(guān)死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生可結(jié)合LSM、SSM、血小板與Baveno Ⅶ標(biāo)準(zhǔn),以及綜合病因等其他信息,判斷老年患者是否存在高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張,既可避免不必要的內(nèi)鏡篩查,還可實(shí)現(xiàn)及早干預(yù)的目的。

二、老年肝硬化患者的一般管理

營(yíng)養(yǎng)不良是老年肝硬化患者常見表現(xiàn),飲食應(yīng)當(dāng)遵守定時(shí)定量、睡前加餐、富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和維生素等原則,以提高老年患者對(duì)疾病及并發(fā)癥的抵抗力。不建議腹水患者過度臥床休息,因會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量流失。

肝硬化患者或有服藥指征的患者應(yīng)鼓勵(lì)其使用他汀藥物治療,Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)肝硬化患者,建議將他汀類藥物調(diào)整至更低劑量(辛伐他汀,20 mg/d),并且應(yīng)密切隨訪。Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。

三、門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的診治

(一)腹水 腹水根據(jù)其量的多少可分為以下3級(jí)。①1級(jí)(輕度):僅能通過超聲予以探查;②2級(jí)(中度):以腹部膨隆、不適和移動(dòng)性濁音為特征,腹水深度3～10 cm;③3級(jí)(重度):表現(xiàn)為張力性腹部膨隆,腹水深度>10 cm。新發(fā)生的2級(jí)及以上腹水或因腹水相關(guān)癥狀加重而住院的患者,需完善病史、體格檢查、腹部超聲、肝腎功能、離子等檢查,以及診斷性穿刺,積極尋找新發(fā)或頑固性、復(fù)發(fā)性腹水的原因。部分老年腹水患者感知能力不靈敏,在肝硬化失代償期同時(shí)亦合并結(jié)核性腹膜炎或惡性腫瘤,需予以注意。

1.一線治療:除了積極治療病因外,建議每日食鹽攝入量為4.6～6.9 g。首次出現(xiàn)腹水或腹水1級(jí)的患者,可單獨(dú)采用限鈉管理。當(dāng)限鈉治療腹水效果不理想時(shí),建議啟動(dòng)利尿劑治療。

最常用的一線藥物為螺內(nèi)酯(抗鹽皮質(zhì)激素藥物)[4],起始劑量為40～80 mg/d,常規(guī)用量上限為100 mg/d,最大劑量不超過400 mg/d。螺內(nèi)酯起效較慢,應(yīng)在服藥72小時(shí)后決定加量與否。長(zhǎng)期反復(fù)的腹水應(yīng)當(dāng)采用聯(lián)合治療[5]。袢利尿劑呋塞米,是與螺內(nèi)酯聯(lián)合治療的首選,推薦起始劑量為20～40 mg/d,常規(guī)用量上限為80 mg/d,每日最大劑量可達(dá)160 mg[6]。利尿相關(guān)性肌肉痙攣可酌情給予巴氯芬和白蛋白。對(duì)老年人群,密切監(jiān)測(cè)患者體重、腰圍、脈搏和血壓,定期評(píng)估治療效果以及對(duì)生化、尿常規(guī)的影響是非常重要的。在使用利尿劑治療期間,無(wú)外周水腫的患者體重下降應(yīng)<0.5 kg/d,存在外周水腫的患者應(yīng)<1 kg/d。首周體重減輕<1 kg,且此后每周體質(zhì)量減輕<2 kg,視為利尿劑不足[7]。由于老年人血清肌酐水平相對(duì)更低,腎功能容易損傷,急性腎衰竭等并發(fā)癥可降低失代償肝硬化患者的生存率,因此一味增加呋塞米的劑量并不安全,呋塞米反應(yīng)弱的患者可選擇托拉塞米治療[8]。

2.二線治療:二線治療藥物包括高度選擇性血管升壓素2型受體(V2)拮抗劑(托伐普坦)、人血白蛋白[9]、收縮血管活性藥物(特利加壓素、鹽酸米多君)、其他類利尿藥物(如氫氯噻嗪、鹽酸阿米洛利)等。托伐普坦主要針對(duì)肝硬化腹水和/或伴低鈉血癥、終末期肝病合并腹水或頑固型腹水。一、二線治療藥物不同組合[9, 10]的療效及安全性缺乏充足的臨床數(shù)據(jù),治療期間需密切監(jiān)測(cè)血鈉及肝腎功能,每日問診查體(生命指征、排尿排便及身體褥瘡等),以早期發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)。一旦大部分腹水消失,利尿劑應(yīng)維持在最低有效劑量。

積極尋找利尿失敗的原因,避免非甾體類抗炎藥物的應(yīng)用[11, 12],但不應(yīng)阻止有阿司匹林用藥指征的肝硬化患者服用阿司匹林。雖然對(duì)乙酰氨基酚<4 g/d是安全的,但常將其限制在2 g以內(nèi)[12]。

3.大量排放腹水(LVP):對(duì)于利尿劑不耐受、頑固性腹水及3級(jí)腹水患者,需考慮LVP治療,但大量排放腹水后,可誘發(fā)穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(post-paracentesis circulatory dysfunction,PPCD)。對(duì)于老年患者,建議聯(lián)合輸注人血白蛋白(每排放1L腹水輸注6～8 g白蛋白)。與利尿劑相比,LVP聯(lián)合白蛋白的輸注對(duì)3級(jí)患者效果更好,安全性更高[13, 14]。患者行LVP后仍需要最小劑量利尿劑治療來(lái)預(yù)防腹水復(fù)發(fā)[15]。

4.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS):TIPS被推薦用于治療頑固或反復(fù)胃食管靜脈曲張出血、利尿劑不耐受及頑固性腹水或肝性胸腔積液[16],排除絕對(duì)禁忌證后應(yīng)考慮采用小口徑聚四氟乙烯覆膜(PTEE)金屬支架的TIPS治療[17, 18]。但高齡和TIPS前GFR下降可使TIPS誘發(fā)的尿鈉排泄作用被削弱,患者本身存在的腎病甚至可抵消這一作用[19]。

5.阿爾法引流泵:一種自動(dòng)化腹腔引流泵系統(tǒng),可將腹腔積液引流至膀胱,通過排尿的方式消除腹水。由于該裝置相關(guān)不良事件發(fā)生率較高,在應(yīng)用普及上受到限制。

6.肝移植:頑固性腹水診斷后1年及2年內(nèi)病死率分別為40%和50%[5]。由于老齡不是肝移植的禁忌證,且生存期與年輕人無(wú)區(qū)別,因此該類患者應(yīng)早期考慮肝移植[20,21]。

(二)門靜脈高壓相關(guān)消化道出血的管理 食管胃靜脈曲張破裂出血可導(dǎo)致失代償期肝硬化患者高病死率[22]。老年患者尤其是高齡人群,多數(shù)僅能耐受1～3次急性出血內(nèi)鏡下治療,因此積極控制門靜脈壓力更應(yīng)受到臨床醫(yī)生的重視[23]。

1.一級(jí)預(yù)防:有紅色征的小靜脈曲張(<5 cm)合并Child-Pugh C級(jí)患者、中大靜脈曲張患者及合并CSPH的患者建議啟動(dòng)一級(jí)預(yù)防方案。一級(jí)預(yù)防包括藥物治療和內(nèi)鏡下治療。

非選擇性β受體阻斷劑(NSBB)作為一級(jí)預(yù)防的藥物,主要包括傳統(tǒng)NSBB(普萘洛爾、納多洛爾)和卡維地洛。對(duì)于老年患者,納多洛爾的起始劑量可為20 mg/d,其耐受性較普萘洛爾更好。卡維地洛(6.5 mg/次,2次/d)降門靜脈壓力效果更好,可用于HVPG對(duì)靜脈普萘洛爾無(wú)應(yīng)答患者[24]。有建議推薦代償期肝硬化患者或同時(shí)患有高血壓或冠心病的患者,卡維地洛為首選項(xiàng),無(wú)法耐受NSBB的老年人,可采用內(nèi)鏡下治療。

1型胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices type1,GOV1)發(fā)生頻率最高(達(dá)70%),未治療時(shí)總的出血風(fēng)險(xiǎn)約為28%,而孤立性胃靜脈曲張(isolated gastric varices,IGV1)雖然發(fā)生率僅為7%左右,但未治療時(shí)總的出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)78%[25]。在伴有高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張(曲張靜脈直徑≥5 mm、紅色征或Child-Pugh C級(jí))但因禁忌證或不耐受而無(wú)法采取NSBB治療的代償期患者,建議EVL預(yù)防首次出血。賁門胃底靜脈曲張患者需警惕內(nèi)臟血栓,必要時(shí)應(yīng)協(xié)助影像學(xué)檢查。組織膠注射可能比NSBB在阻止較大賁門胃底靜脈曲張出血方面更有效。

2.二級(jí)預(yù)防(再出血預(yù)防):推薦NSBB結(jié)合EVL,條件允許的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)HVPG指導(dǎo)治療方案。每2～4周行套扎術(shù)一次并結(jié)合NSBB治療,可達(dá)到曲張靜脈消除目的[26]。賁門胃底靜脈曲張二級(jí)預(yù)防中,組織膠優(yōu)于NSBB。TIPS較組織膠在預(yù)防胃靜脈曲張?jiān)俪鲅矫娓行27]。伴有再出血高風(fēng)險(xiǎn)的賁門胃底靜脈曲張建議考慮早期TIPS,這樣可使患者在最佳狀態(tài)進(jìn)行TIPS治療。門脈高壓相關(guān)性胃病、腸病出血較靜脈曲張經(jīng)常以貧血為主要表現(xiàn)形式,治療包括NSBB的應(yīng)用和鐵的補(bǔ)充。

3.急性消化道出血治療:首要步驟是在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境監(jiān)管下,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估并采取支持治療。但老年患者需警惕補(bǔ)液過快或過多誘發(fā)的心力衰竭,在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的前提下,可使患者處在輕度“補(bǔ)液不足”狀態(tài)。患者血紅蛋白應(yīng)維持在7～9 g/dL。對(duì)大量出血或者有基礎(chǔ)疾病對(duì)急性貧血無(wú)法做出生理反應(yīng)的患者可放寬輸血指征。血管活性藥物治療(如特利加壓素、生長(zhǎng)抑素、奧曲肽,可持續(xù)應(yīng)用2～5 d)[28, 29]聯(lián)合抗生素預(yù)防(第三代頭孢類抗生素,療程7天)[30, 31],應(yīng)當(dāng)在懷疑急性病毒性肝炎(AVH)時(shí)就啟動(dòng);再出血量較小者,生長(zhǎng)抑素和奧曲肽仍可再次沖擊給藥,或更換為特利加壓素。

內(nèi)鏡治療應(yīng)當(dāng)在患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的時(shí)候進(jìn)行,常在出血12小時(shí)內(nèi)實(shí)施。套扎是食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療的常用手段。組織膠(氰基丙烯酸酯膠)栓塞治療可使約90%的胃靜脈曲張(gastric varices,GV)出血患者獲得有效止血[32]。對(duì)門體分流患者,建議內(nèi)鏡下行封堵治療時(shí)聯(lián)合介入放射學(xué)引導(dǎo)球囊阻斷技術(shù)降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)。球囊阻斷逆行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO),可借助透視引導(dǎo)氣囊導(dǎo)管中的導(dǎo)絲,通過胃腎分流將其送入胃曲張靜脈,隨后直接注射硬化劑消除GV。氬離子凝固術(shù),射頻消融或套扎、止血粉噴灑可用于門脈高壓性胃腸病出血的局部治療。老年人在內(nèi)鏡檢查期間需行生命指征的監(jiān)護(hù),鎮(zhèn)靜相關(guān)吸入性肺炎、心肌缺血、多種因素誘發(fā)的譫妄等需要高度注意。對(duì)于年齡超過85歲的存在胃食管靜脈曲張的高齡患者,不應(yīng)對(duì)出血高風(fēng)險(xiǎn)患者采取過于積極的預(yù)防治療[22]。三腔二囊管壓迫作為后續(xù)治療方案啟動(dòng)前的橋梁,可用于大量出血患者,時(shí)間不得超過24小時(shí),并最好在重癥監(jiān)護(hù)室下進(jìn)行[33, 34]。

急診TIPS是藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療無(wú)法有效控制靜脈曲張出血時(shí)最好的選擇,但并發(fā)癥(如感染、腎衰竭及肝性腦病)在術(shù)后較為常見,可導(dǎo)致較高的病死率(30天內(nèi)病死率達(dá)30%)[35]。當(dāng)食管靜脈曲張和Ⅰ/Ⅱ型胃食管靜脈曲張患者Child-Pugh C級(jí)<14分或Child-Pugh B級(jí)>7分且初次內(nèi)鏡下可見活動(dòng)性出血,出血時(shí)HVPG>20 mmHg,建議優(yōu)先72小時(shí)內(nèi)采用TIP治療。終末期肝病模型(MELD)>18分或難治型門靜脈高壓性胃病(PHG),需輸注濃縮紅細(xì)胞4 U以上的患者,適合早期TIPS治療。若無(wú)TIPS治療條件,自膨式食管支架也可嘗試控制出血或作為三腔二囊管的替代治療方案[36]。

所有靜脈曲張出血患者最好完善腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI,但對(duì)高齡患者需警惕造影劑對(duì)腎功能的損傷,出血期間建議清除腸道積血(如乳果糖口服或灌腸)。

(三)其他注意事項(xiàng) β受體阻滯劑可誘發(fā)哮喘[22]及致心力衰竭的血壓波動(dòng)[37],在AVH治療期間應(yīng)當(dāng)避免應(yīng)用腎毒性藥物以及LVP、β受體阻斷劑、血管擴(kuò)張藥物和其他降壓藥物。失代償期肝硬化患者應(yīng)當(dāng)避免應(yīng)用高劑量NSBB,合理的NSBB劑量(40～80 mg)和類型可能會(huì)使頑固性腹水患者獲益更大。對(duì)老年肝硬化患者應(yīng)根據(jù)其合并癥、經(jīng)濟(jì)條件、教育水平等進(jìn)行分類,如易跌倒(肝因性)、健忘、情緒異常群體,合并糖尿病、腦梗死、肢體運(yùn)動(dòng)障礙群體等[1]。由于每一類患者預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)均有差別,因此在檢查與治療方案上也要加以區(qū)分。另外,部分合并癥的臨床表現(xiàn)可與失代償期肝硬化并發(fā)癥表現(xiàn)相似或重疊,需避免誤診與漏診。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療可預(yù)防或治療EBL誘發(fā)的術(shù)后潰瘍[38],但應(yīng)避免臨床濫用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。