邵衛(wèi)青 欽倫秀

肝細胞癌(簡稱肝癌)是高發(fā)病率、高死亡率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,每年全球有90.6萬新發(fā)病例數(shù)和83.0萬死亡病例數(shù),我國的這一數(shù)據(jù)分別為37.0萬和32.6萬[1, 2]。外科手術(shù)是肝癌最主要的根治性手段。然而,肝癌術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高,5年復(fù)發(fā)率高達80%[3]。此外,我國約七成肝癌患者初診時已屬于中晚期,不宜首選手術(shù)切除[4]。因此,經(jīng)新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除,以及術(shù)后行輔助治療,有望擴大手術(shù)指征,降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,延長生存期。

近年來,肝癌治療新藥層出不窮,以抗血管生成藥物為代表的靶向治療和以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療均取得一系列進展[5]。靶向、免疫等系統(tǒng)治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用已成為創(chuàng)造手術(shù)機會、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要途徑。

一、化不可切為可切

如前所述,我國肝癌以中晚期為主,絕大多數(shù)患者喪失了手術(shù)機會。針對這一難題,我國專家對肝癌轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域進行了積極探索,并于近幾年形成了初步的共識[6-8]。轉(zhuǎn)化治療旨在消除肝癌不可切除因素,達到能夠安全施行R0切除的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。其主要包括兩個內(nèi)涵:一是向外科可切除性的轉(zhuǎn)化,二是向腫瘤學(xué)獲益的轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化治療的具體策略包括消融、經(jīng)肝動脈栓塞化療(TACE)、經(jīng)肝動脈灌注化療(HAIC)等局部治療和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、ICI等系統(tǒng)治療以及各種治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。以下將對肝癌轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵問題進行簡要介紹。

(一)AATD聯(lián)合ICI為晚期肝癌的轉(zhuǎn)化帶來希望 近年來,AATD和ICI在多種腫瘤中取得了令人鼓舞的治療效果,索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、度伐利尤單抗聯(lián)合替西單抗等治療方案憑借其良好的治療效果已被我國指南推薦作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[9]。多項研究證實,AATD聯(lián)合ICI可達到“1+1>2”的治療效果,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的靶免聯(lián)合方案治療不可切除的中晚期肝癌,客觀反應(yīng)率(ORR)達33.2%～46.0%,遠超AATD或ICI單獨應(yīng)用的ORR[10, 11]。此外,一項前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗和TACE的靶免聯(lián)合局部治療方案ORR達78.9%,轉(zhuǎn)化切除率(CRR)高達50.7%。盡管還需要大樣本、前瞻性、高級別的證據(jù)支持,AATD聯(lián)合ICI已然成為目前晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療最具前景的明星方案。

(二)轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)的評估 影像學(xué)檢查是評估腫瘤治療反應(yīng)的核心依據(jù),mRECIST更適用于晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的影像學(xué)評估。對肝癌而言,肝臟強化MRI檢查具有獨特優(yōu)勢,而18F-FDG PET是評估肝外轉(zhuǎn)移病灶的重要依據(jù)。動脈期強化完全消失是提示腫瘤病灶完全壞死的決定性特征。據(jù)此,應(yīng)優(yōu)先選擇腫瘤進展率低、暴露時間短、緩解程度深、持續(xù)時間長的轉(zhuǎn)化治療方案。甲胎蛋白(AFP)和異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)明顯下降提示轉(zhuǎn)化治療有效,下降至正常并長期維持提示病灶可能壞死。一項納入76例初治肝癌患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療早期(2～3周),AFP或PIVKA-Ⅱ減少超過50%可作為肝癌患者接受靶免聯(lián)合治療客觀緩解的預(yù)測標(biāo)志[12]。

(三)轉(zhuǎn)化后手術(shù)的指征 轉(zhuǎn)化治療后外科手術(shù)是達到根治目的的重要保證,可以使患者獲得更長的無瘤生存期和總生存期;同時,轉(zhuǎn)化后切除可減少藥物暴露,減少耐藥性及藥物不良反應(yīng);此外,術(shù)后病理檢查可以明確轉(zhuǎn)化治療效果,并指導(dǎo)后續(xù)輔助治療。因此,轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除是必要的,當(dāng)晚期肝癌降期至CNLC-Ⅰ或已轉(zhuǎn)化為技術(shù)可切除且連續(xù)2次評估不能進一步影像學(xué)獲益時應(yīng)考慮手術(shù)切除。術(shù)前是否需要停用AATD和ICI尚無定論,一般建議根據(jù)藥物半衰期提前停藥,并在術(shù)后1個月開始參考原方案繼續(xù)給予輔助治療6～12個月。

轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展為晚期肝癌治療提供了新的思路,ICI聯(lián)合AATD方案單獨或聯(lián)合適合的局部治療有望進一步提高轉(zhuǎn)化治療的成功率,使不可切除的晚期肝癌患者獲得根治性手術(shù)機會,改善長期生存。

二、新輔助治療:降低術(shù)后復(fù)發(fā)

新輔助治療是指對于技術(shù)上可切除[R0切除、剩余肝臟體積(FLR)足夠]、具有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者,在術(shù)前先進行系統(tǒng)治療或局部治療等以縮小腫瘤,盡早消滅不可見微小病灶或增加手術(shù)切緣,從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。作為肝癌術(shù)前治療的重要組成部分,新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的根本區(qū)別在于治療目標(biāo)不同,因此,二者在患者人群、治療方案上均有差別。我國專家在肝癌新輔助治療領(lǐng)域進行了有益的探索,并形成了初步共識。以下將對肝癌新輔助治療的關(guān)鍵問題進行簡要介紹。

(一)新輔助治療患者人群 新輔助治療以降低復(fù)發(fā)為目標(biāo)。由于目前肝癌新輔助治療高級別證據(jù)有限,我國專家共識推薦CNLC Ⅰ期和部分Ⅱa期可直接實現(xiàn)R0切除的患者不建議行新輔助治療,CNLC Ⅱb期、 Ⅲa期技術(shù)可切除的患者因存在明確高危復(fù)發(fā)因素,建議新輔助治療后進行手術(shù)治療,以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。明確的肝癌高危復(fù)發(fā)因素包括:肉眼癌栓、微血管侵犯(MVI)、多個腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[13]。隨著CNLC分期的上升,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險升高[14]。術(shù)前應(yīng)綜合多種檢測手段對術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評估。對于高危復(fù)發(fā)的患者人群,建議新輔助治療來改善患者預(yù)后。

(二)AATD聯(lián)合ICI為肝癌新輔助治療提供了新的思路 自從AATD聯(lián)合ICI方案成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療以來,將其應(yīng)用于肝癌術(shù)前新輔助治療的探索從未停止。日趨豐富的治療組合已然成為肝癌新輔助治療的新選擇,其研究熱度已超過經(jīng)典的介入治療和放療。更低的疾病進展(PD)率是新輔助治療選擇方案的重要依據(jù)。研究表明,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗等靶免聯(lián)合方案PD率為12.2%～20.0%,提示AATD聯(lián)合ICI作為肝癌術(shù)前新輔助治療方案安全可行[10]。

在新輔助治療的過程中,患者可能會因病情進展或嚴(yán)重的毒副作用等手術(shù)禁忌證而錯失手術(shù)機會。因此,應(yīng)嚴(yán)格限制治療周期(一般推薦1.5～3個月),選擇相對安全、對手術(shù)影響較小的治療方案。

三、輔助治療:降低術(shù)后復(fù)發(fā)

外科手術(shù)是肝癌最主要的根治手段。術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是制約肝癌治療效果的一大瓶頸,有效的術(shù)后輔助治療有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,延長患者生存。如前所述,肉眼癌栓、MVI、多個腫瘤、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素[13]。目前,全球尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案,抗病毒藥物、介入治療、化療、免疫治療和靶向治療以及中醫(yī)藥治療等多種輔助治療正在肝癌中積極探索[9]。

隨著AATD聯(lián)合ICI方案成為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療,靶免聯(lián)合治療在肝癌術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的探索也日漸活躍。IMbrave 050研究顯示,與主動監(jiān)測相比,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗輔助治療已被證明可改善手術(shù)切除或消融后高復(fù)發(fā)風(fēng)險肝癌患者的RFS,復(fù)發(fā)風(fēng)險下降28%,這一方案有望成為肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案[15]。本中心牽頭的一項多中心前瞻性隊列研究(LACE研究)發(fā)現(xiàn),侖伐替尼聯(lián)合TACE是一種有前景的肝癌術(shù)后輔助治療策略,可為術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的肝癌患者提供更好的生存獲益(12.0個月vs.8.0個月)和可控的安全性[16]。

目前我們對肝癌術(shù)后輔助治療的了解仍十分匱乏,以AATD聯(lián)合ICI方案為代表的各種輔助治療方案組合正在積極研究中,包括新輔助治療結(jié)合術(shù)后輔助治療的嘗試。期待這些研究的成果可以為肝癌術(shù)后輔助治療提供新的參考。

四、結(jié)語

肝癌是高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅國人健康。低手術(shù)切除率和術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是制約肝癌治療效果的重要瓶頸。以AATD和ICI為代表的系統(tǒng)治療進展迅速,已成為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來,靶向、免疫等系統(tǒng)治療在圍手術(shù)期的應(yīng)用已成為創(chuàng)造手術(shù)機會、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要途徑。轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療和輔助治療的相關(guān)研究有望改寫肝癌治療規(guī)范,改善肝癌患者生存獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。