魏禎瑤,皇甫娟,張慧輝

(焦作市人民醫(yī)院,河南 焦作 454002)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為臨床常見肺癌類型,由癌細(xì)胞體型較大得名,根據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將其分為鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等[1]。目前尚未明確NSCLC發(fā)病機(jī)制,但普遍認(rèn)為與遺傳因素、吸煙、環(huán)境污染或輻射相關(guān)[2]。疾病早期癥狀不明顯,中期表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸悶等呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀,晚期癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移并侵害胸膜、胸壁及淋巴結(jié),可出現(xiàn)胸腔積液、呼吸困難癥狀,嚴(yán)重威脅患者生命,臨床常采用手術(shù)及化療綜合治療。對(duì)于NSCLC晚期存在表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變患者,根據(jù)指南可選擇吉非替尼、達(dá)克替尼、奧西替尼等一、二、三代表皮因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)藥物,通過阻斷癌細(xì)胞生長分裂信號(hào)促進(jìn)其凋亡,控制病情發(fā)展,治療效果顯著,但患者經(jīng)過EFGR-TKI治療后,可能因癌細(xì)胞生長因子受體發(fā)生突變最終產(chǎn)生酪氨酸激酶抑制劑(TKI)獲得性耐藥,導(dǎo)致抗腫瘤無效[3]。目前臨床常采用培美曲塞+卡鉑的二線治療方案對(duì)抗TKI獲得性耐藥NSCLC。培美曲塞可阻斷癌細(xì)胞復(fù)制過程,抑制腫瘤生長;卡鉑等鉑類藥物常作為癌癥基礎(chǔ)用藥,對(duì)生長各期的癌細(xì)胞均具備殺傷作用,與培美曲塞產(chǎn)生協(xié)同作用,治療效果確切[4]。但仍有部分難治性晚期NSCLC患者對(duì)培美曲塞+卡鉑治療方案不敏感,疾病發(fā)展難以控制,臨床對(duì)至少接受兩種化療方案治療后疾病仍出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)患者可使用安羅替尼聯(lián)合治療。安羅替尼為多指向性TKI藥物,作用靶點(diǎn)多,且對(duì)于異常突變基因也具有抑制性,故對(duì)于產(chǎn)生TKI獲得性耐藥的NSCLC患者仍具有一定抗腫瘤作用[5]。安羅替尼作為新型抗腫瘤靶向藥物,臨床研究及應(yīng)用較少,確切療效仍需考證,故本文對(duì)安羅替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者的治療效果進(jìn)行探討,旨在為臨床用藥提供新的思路。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年12月—2022年12月收治的TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者74 例作為研究對(duì)象。根據(jù)患者應(yīng)用治療方案將其分為聯(lián)合組和對(duì)照組,37 例選擇安羅替尼+培美曲塞+卡鉑方案患者歸為聯(lián)合組,37 例選擇培美曲塞+卡鉑方案患者歸為對(duì)照組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有可比性(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者相關(guān)一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):相關(guān)檢查結(jié)果診斷為NSCLC[6];確診為NSCLC晚期,影像學(xué)結(jié)果顯示具備可評(píng)價(jià)病灶[7];經(jīng)TKI藥物治療且出現(xiàn)TKI獲得性耐藥[8];選擇安羅替尼+培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+卡鉑治療方案;用藥前已明確相關(guān)風(fēng)險(xiǎn);年齡>20 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)估生存期≤4個(gè)月;伴其他系統(tǒng)重要器官功能衰竭;健康狀況指標(biāo)(ECOG)評(píng)分≤2分[9];伴嚴(yán)重骨髓抑制等化療藥物禁忌證;入組前存在本研究相關(guān)藥物既往史。

1.3 方法

對(duì)所有患者采取常規(guī)治療,包括戒煙、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、避免污染空氣接觸、合理幫助患者宣泄不良情緒等?；熐?周給予葉酸片口服,每次200 μg,每日2次;注射用維生素B肌內(nèi)注射,每次1 000 μg,每日1次,持續(xù)用藥至化療開始;化療前1天、第1天、第2天給予醋酸地塞米松片口服,每次0.75 mg,每日2次。

對(duì)照組采取培美曲塞+卡鉑的治療方案:每周期第1天給予注射用培美曲塞(生產(chǎn)廠家:四川匯宇制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20173301,包裝規(guī)格:0.5 g),緩慢靜脈注射500 mg/m2(注射時(shí)間≥10 min),給藥結(jié)束40 min后給予注射用卡鉑(生產(chǎn)廠家:齊魯制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H10920028,包裝規(guī)格:0.1 g×6支)靜脈注射300 mg/m2,3周為1個(gè)周期,每周期第1天給藥,每2個(gè)周期進(jìn)行一次治療效果評(píng)估。

聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用安羅替尼治療:給予安羅替尼膠囊(生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20180003,包裝規(guī)格:12 mg×7粒),早餐前口服,每次12 mg,每日1次,連續(xù)服藥2周后停藥1周為1個(gè)周期。持續(xù)用藥,每2個(gè)周期進(jìn)行一次治療效果評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo)

疾病控制情況:治療5 個(gè)周期后,使用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)估兩組患者疾病控制情況[10]。RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。疾病控制率=(緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血清標(biāo)志物水平:治療前及治療3 個(gè)周期后,分別采取兩組患者清晨空腹靜脈血4 mL,低溫環(huán)境下離心處理10 min,取上層清液使用免疫熒光法測定細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞抗原(SCC)水平。

生存率:治療5 個(gè)周期后記錄兩組患者無進(jìn)展生存率及總生存率。

不良反應(yīng)情況:治療5個(gè)周期后,使用化療常見不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)評(píng)估兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,CTCAE標(biāo)準(zhǔn)分為1～5級(jí),等級(jí)越高代表不良反應(yīng)越嚴(yán)重[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者疾病控制情況比較

治療5個(gè)周期后,聯(lián)合組疾病控制率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者RECIST評(píng)估情況比較

2.2 兩組患者血清標(biāo)志物水平比較

治療前,兩組患者CYFRA21-1,SCC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)周期后兩組患者CYFRA21-1,SCC水平顯著低于治療前(P<0.05);且聯(lián)合組CYFRA21-1,SCC水平低于對(duì)照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者血清標(biāo)志物水平比較 單位:ng/mL

2.3 兩組患者生存率比較

治療5個(gè)周期后,兩組患者無進(jìn)展生存率及總生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者生存率比較 單位:例(%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位:例

3 討 論

目前肺癌仍然是癌癥致死的主要原因之一,NSCLC早期發(fā)病癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展為晚期[12],難以耐受手術(shù)治療,因而使用藥物控制疾病進(jìn)展,延長患者生命成為唯一選擇。而多數(shù)患者使用主要藥物TKI一段時(shí)間后可產(chǎn)生獲得性耐藥,無法繼續(xù)治療,進(jìn)而轉(zhuǎn)用培美曲塞+卡鉑方案治療,對(duì)于此方案效果仍不理想的患者,可加用安羅替尼聯(lián)合控制,提高患者生存率。

鱗狀上皮細(xì)胞普遍存在于肺部,當(dāng)其受到癌細(xì)胞侵害會(huì)異常分泌出SCC,表現(xiàn)為血清SCC水平升高。SCC水平用于NSCLC診斷時(shí),通常還需檢測CYFRA21-1水平,以提高檢測精度。CYFRA21-1是NSCLC標(biāo)志診斷物之一,正常狀態(tài)下細(xì)胞角蛋白分布于組織表面,血清中含量較少,NSCLC患者體內(nèi)癌細(xì)胞可大量激活蛋白酶造成細(xì)胞裂解釋放細(xì)胞角蛋白入血,表現(xiàn)為血清CYFRA21-1水平升高[13]。本研究可見,治療3個(gè)周期后,兩組患者CYFRA21-1,SCC水平較治療前均顯著下降,提示兩種治療方案均能產(chǎn)生明顯治療效果。培美曲塞可抑制癌細(xì)胞復(fù)制過程,與卡鉑起協(xié)同作用,可共同抑制癌細(xì)胞的生長發(fā)育,治療效果確切[14-15]。其中聯(lián)合組患者CYFRA21-1,SCC水平較對(duì)照組明顯更低,提示安羅替尼具有顯著治療效果。探究原因,安羅替尼為蛋白酪氨酸激酶多靶點(diǎn)受體抑制劑,通過多個(gè)受體阻斷蛋白酪氨酸激酶通路,影響癌細(xì)胞繁殖、分化及轉(zhuǎn)移,減少癌細(xì)胞釋放蛋白酶裂解及侵害正常細(xì)胞[16]。因其作用靶點(diǎn)多,應(yīng)用于產(chǎn)生TKI獲得性耐藥患者可經(jīng)未突變靶點(diǎn)阻斷通路,發(fā)揮治療效果。培美曲塞及卡鉑不具備蛋白酪氨酸激酶作用,故聯(lián)用安羅替尼可發(fā)揮協(xié)同作用,增強(qiáng)療效;而該方案應(yīng)用于培美曲塞+卡鉑治療不敏感患者也可產(chǎn)生治療效果,控制病情發(fā)展。

NSCLC晚期無法完全清除癌細(xì)胞,用藥旨在緩解病情、阻止疾病進(jìn)展,部分患者用藥后疾病仍發(fā)生進(jìn)展,生存期縮短。本研究結(jié)果可見,治療5個(gè)周期后,聯(lián)合組疾病控制率顯著高于對(duì)照組,提示安羅替尼對(duì)培美曲塞+卡鉑方案控制效果不佳者也有效果,可擴(kuò)大其治療人群范圍。探究原因,NSCLC各階段均易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,培美曲塞血腦屏障通過率低,腦部難以達(dá)到治療濃度,故對(duì)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移患者病情控制效果較差[17],而安羅替尼分子量較小,入腦效果好,對(duì)腦部病灶癌細(xì)胞也可發(fā)揮抑制作用[18],且對(duì)尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者可延緩轉(zhuǎn)移過程,控制病情發(fā)展。

NSCLC晚期用藥抑制病情進(jìn)展,可阻止癌細(xì)胞過度增殖而損害正常器官功能,挽救患者生命,對(duì)病情仍發(fā)生進(jìn)展患者也可延緩擴(kuò)散速度,延長患者生命。本研究結(jié)果可見,治療5個(gè)周期后,兩組患者無進(jìn)展生存率及總生存率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)上述論證及理論,認(rèn)為安羅替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑抑制癌細(xì)胞增殖分化效果更好,適用人群更廣,可提升患者生存率[19],但本研究結(jié)果未見兩組間存在顯著差異,可能與本研究樣本量過少及觀察時(shí)間過短有關(guān)。

安羅替尼對(duì)于正常血管也具有抑制作用,可引起血流動(dòng)力學(xué)變化,引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病,還可能損傷腎小球?yàn)V過作用引起蛋白尿等代謝類疾病,同時(shí)化療藥物均對(duì)肝腎存在一定損害,可引發(fā)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道紊亂現(xiàn)象[20]。本研究結(jié)果顯示,治療5個(gè)周期間,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相近,提示安羅替尼用藥后不良反應(yīng)較少,不會(huì)顯著增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),安全性較高,可用于NSCLC晚期經(jīng)三線及以上方案治療效果不佳者。

綜上所述,安羅替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案治療TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者治療效果及疾病控制效果優(yōu)于單純應(yīng)用培美曲塞+卡鉑,且安全性較高。