劉偉華 馬琪

WTO 國際癌癥研究機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球前列腺癌發(fā)病例數(shù)約為141.4 萬例，死亡例數(shù)約為37.5 萬例[1]。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的一個重要階段，對于初診患者，一般采取雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）。然而，單獨ADT 治療、ADT 聯(lián)合比卡魯胺等第一代雄激素阻斷藥物治療等傳統(tǒng)方法不足以達到有效改善mHSPC 患者生存和提高生活質(zhì)量的目的。近年來隨著對mHSPC 認識的不斷深入，治療理念的不斷轉(zhuǎn)變，以及各類新型內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)，mHSPC 的臨床療效得到大大提高。本文主要從ADT 聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療、ADT 聯(lián)合多西他賽化療、三聯(lián)治療方案、藥物聯(lián)合局部治療、mHSPC 治療中的爭議等方面展開，就mHSPC 藥物治療進展作一綜述。

1 ADT 聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療

1.1 ADT 聯(lián)合阿比特龍治療 阿比特龍是一種雄激素合成抑制劑，可特異性抑制CYP17 酶的活性，而CYP17 酶是雄激素合成途徑中的關(guān)鍵酶，抑制CYP17酶活性能夠阻斷來自睪丸、腎上腺和腫瘤細胞自身合成的雄激素，從而達到抑制疾病進展的目的。LATTTUDE 研究是一項多中心、隨機對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，1 199 例患者按1∶1 隨機分配至ADT+AAP（醋酸阿比特龍+潑尼松）組和ADT+安慰劑組，并根據(jù)內(nèi)臟疾病狀態(tài)和ECOG 評分進行分層，主要研究終點為總生存期[2-3]。該研究中位隨訪時間為51.8 個月，ADT+AAP 組的中位總生存期為53.3 個月，明顯長于ADT+安慰劑組的36.5 個月（P＜0.05），同時死亡風(fēng)險降低34%（P＜0.05）；最常見的不良反應(yīng)為低鉀血癥，其中最常見的3～4 級不良反應(yīng)為高血壓。上述結(jié)果提示對于新診斷的高危mHSPC 患者，ADT+AAP 治療可明顯延長總生存期，且安全性可控。

STAMPEDE 研究主要比較ADT+AAP 與單獨ADT治療局部晚期或mHSPC 的療效及安全性[4]。該研究共納入1 917 例患者（其中52%存在轉(zhuǎn)移性疾?。S機分為ADT+AAP 組和ADT 單獨治療組，中位隨訪時間為40 個月，結(jié)果顯示兩組患者3 年總體生存率分別為83%和76%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。進一步分析表明，無論是按照LATTTUDE 研究確立的“高?！边€是“低?！鼻傲邢侔?biāo)準(zhǔn)進行分層，或者是按照CHAARTED 研究確立的“高瘤負荷”還是“低瘤負荷”前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)進行分層[5]，ADT+AAP 治療均能帶來治療獲益。上述研究提示ADT聯(lián)合阿比特龍治療mHSPC，均能明顯降低患者死亡率，改善患者預(yù)后，可成為mHSPC 的一線治療方案。

1.2 ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療 TITAN 研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估與ADT 單藥治療比較，ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療能否延長mHSPC 患者的總生存期[6]。該研究共納入1 052 例mHSPC 患者，隨機分為ADT+阿帕他胺組（525 例）和ADT+安慰劑組（527 例）。值得注意的是，TITAN 研究納入的人群更接近真實世界，即對于先前接受過局部治療或多西他賽化療的mHSPC 患者均被允許入組。與ADT+安慰劑組比較，ADT+阿帕他胺組死亡風(fēng)險降低35%（HR=0.65，P＜0.01），兩組的中位總生存期分別是未達到（NR）和52.2 個月。此外，阿帕他胺能延長至前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）進展時間和至去勢抵抗時間。與ADT+安慰劑組比較，ADT+阿帕他胺組mHSPC 患者具有更好的療效，且生活質(zhì)量更好[7]。以上研究結(jié)果支持將ADT 聯(lián)合阿帕他胺治療用于mHSPC 患者。

1.3 ADT 聯(lián)合恩扎盧胺治療 ENZAMET 是一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機、Ⅲ期試驗，共納入1 125 例mHSPC患者，按1∶1 隨機分為ADT+恩扎盧胺組和ADT+傳統(tǒng)非甾體抗雄藥物組（標(biāo)準(zhǔn)治療組），主要研究終點是總生存期，次要研究終點包括PSA 無進展生存期、無進展生存期和不良反應(yīng)[8]。ADT+恩扎盧胺組與標(biāo)準(zhǔn)治療組的3 年總體生存率分別為80%和72%，恩扎盧胺能明顯延長總生存期，并降低33%的死亡風(fēng)險。該研究根據(jù)腫瘤負荷大?。–HAARTED 標(biāo)準(zhǔn)）和既往多西他賽治療情況進行分層，在腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移位置以及既往多西他賽治療況等亞組分析中同樣證實恩扎盧胺能夠改善各不同亞組的無進展生存期。

ARCHES 是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究，共納入1 150 例mHSPC 患者，隨機分為ADT+恩扎盧胺組（574 例）和ADT+安慰劑組（576 例），主要終點是影像學(xué)無進展生存期，次要終點包括至PSA 進展時間、至去勢抵抗時間、至首次癥狀性骨相關(guān)事件時間、至開始新的抗腫瘤治療時間和總生存期[9]。結(jié)果顯示與ADT+安慰劑組比較，ADT+恩扎盧胺組治療能明顯降低PSA 進展、去勢抵抗和死亡的風(fēng)險；在安全性方面，ADT+恩扎盧胺組、ADT+安慰劑組3～4 級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.6%和24.7%，其中主要不良反應(yīng)是疲乏和癲癇。ARCHES 的事后分析顯示，恩扎盧胺對所有mHSPC 患者有效，但帶給內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的獲益較小[10]。

1.4 ADT 聯(lián)合瑞維魯胺治療 瑞維魯胺是我國自主研發(fā)的第二代高活性雄激素受體拮抗劑，相較于恩扎盧胺在藥物分子結(jié)構(gòu)上有了重要創(chuàng)新，其在分子結(jié)構(gòu)中引入雙羥基，可提高親水性、血漿暴露量和降低血腦屏障透過率，使其具備高活性雄激素受體抑制活性的同時又降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，具備耐受性好、安全性高和抗腫瘤活性高等優(yōu)點。CHART 研究（多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗）比較了ADT+瑞維魯胺組與ADT+卡魯胺組的療效和安全性，該研究納入654例高瘤負荷的mHSPC 患者（既往未接受過ADT、化療、手術(shù)或局部治療），其中國內(nèi)患者占90.4%，主要研究終點包括影像學(xué)無進展生存期和總生存期[11]。研究結(jié)果顯示，與ADT+卡魯胺組比較，ADT+瑞維魯胺組患者影像學(xué)無進展生存期明顯延長，發(fā)生影像學(xué)進展的風(fēng)險降低54%（NR 比23.5 個月，HR=0.46，95%CI：0.36～0.60），同時死亡風(fēng)險降低42%，且安全性可控。

2 ADT 聯(lián)合多西他賽化療

CHAARTED 研究納入mHSPC 患者790 例并隨機分為兩組，分別予以ADT 聯(lián)合多西他賽（75 mg/m2，最多6 個周期）或單獨ADT 治療，主要研究終點是總生存期[12]。該研究結(jié)果顯示ADT+多西他賽組的中位總生存期較單獨ADT 組延長13.6 個月；隨著隨訪時間的延長，進一步對高瘤負荷與低瘤負荷患者總生存期進行分析，結(jié)果顯示對于高瘤負荷患者，ADT+多西他賽組的中位總生存期為51.2 個月，而單純ADT 組的中位總生存期為34.4 個月（P＜0.01），但是對于低瘤負荷患者，ADT 聯(lián)合多西他賽化療未能帶來更多的生存獲益[13]。以上結(jié)果提示ADT 聯(lián)合多西他賽化療能明顯延長高瘤負荷mHSPC 患者的總生存期。

STAMPEDE研究納入mHSPC患者1086例，并按2:1 比例隨機分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（724 例）和標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組（362 例），中位隨訪時間43 個月，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位總生存期為71 個月，而標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組的中位總生存期為81 個月，提示ADT 聯(lián)合多西他賽化療能改善mHSPC 患者的預(yù)后[14]。在中位隨訪時間為78.2 個月時再次進行分析，結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)治療+多西他賽組的總生存期及無進展生存期均明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，且無論高瘤負荷或低瘤負荷患者，均能從多西他賽的化療中獲益[15]。STAMPEDE 研究表明，無論腫瘤轉(zhuǎn)移負荷的高低，ADT 聯(lián)合多西他賽化療用于mHSPC 患者的一線治療，均能帶來生存獲益。

盡管ADT 聯(lián)合多西他賽化療在mHSPC 治療中具有重要作用，但隨著三聯(lián)治療方案的出現(xiàn)，目前已不再推薦其用于mHSPC 的治療。ADT、多西他賽與二代內(nèi)分泌藥物聯(lián)合的三聯(lián)方案是治療mHSPC 的新選擇，特別是對于高轉(zhuǎn)移負荷患者，可考慮三聯(lián)方案治療。

3 三聯(lián)治療方案

3.1 ADT 聯(lián)合達羅他胺和多西他賽化療 ARASENS研究是全球首個在mHSPC 階段以ADT 為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療方案與多西他賽化療進行療效對比的Ⅲ期研究，共納入1 306 例mHSPC 患者，按1∶1 比例隨機分為ADT+達羅他胺+多西他賽（三聯(lián)治療方案）組和ADT+安慰劑+多西他賽組[16]。該研究結(jié)果顯示，與ADT+安慰劑+多西他賽組比較，三聯(lián)治療方案組死亡風(fēng)險降低32.5%（HR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P＜0.01），進展至轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的時間延長（HR=0.36，95%CI：0.30～0.42，P＜0.01），同時在骨相關(guān)不良反應(yīng)和癌痛的發(fā)生率方面也有明顯優(yōu)勢。此外，三聯(lián)治療方案組、ADT+安慰劑+多西他賽組3～4 級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.1%和63.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究結(jié)果證實ADT+達羅他胺+多西他賽這種三聯(lián)治療方案對mHSPC 具有一定的有效性和安全性。

3.2 ADT 聯(lián)合阿比特龍和多西他賽化療 PEACE-1研究比較了ADT+多西他賽（標(biāo)準(zhǔn)治療，589 例）與ADT+多西他賽+阿比特龍（三聯(lián)治療方案，583 例）用于初診mHSPC 患者的臨床療效[17]。該研究發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，三聯(lián)治療方案組影像學(xué)無進展生存期（HR=0.54，P＜0.01）和總生存期（HR=0.82，P＜0.05）均明顯延長，提示能降低50%的疾病進展風(fēng)險；進一步對腫瘤負荷進行分層分析，結(jié)果顯示三聯(lián)治療方案能使高瘤負荷患者死亡風(fēng)險降低28%，但對于低瘤負荷患者無明顯生存獲益。從安全性考慮，三聯(lián)治療方案組、標(biāo)準(zhǔn)治療組3 級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為63%和52%；此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，三聯(lián)治療方案組并不增加中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、疲乏、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

4 藥物治療聯(lián)合局部治療

對于低瘤負荷mHSPC 患者，全身系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療（如前列腺放療、前列腺姑息切除等）可能改善患者生存和預(yù)后[18]。HORRAD 研究顯示，在mHSPC 治療中聯(lián)合ADT 與原發(fā)灶放療，較單純ADT 能明顯延長PSA無進展時間（HR=0.78，95%CI：0.63～0.97，P＜0.05），但總生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[19]。STAMPEDE 研究對2 061 例患者進行隨機分組，其中1 029 例僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療，1 032 例患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上接受原發(fā)灶放療（40%為低瘤負荷，54%為高瘤負荷）[20]。結(jié)果顯示原發(fā)灶放療能提高無失敗生存率，但是對總生存期無影響；但是進一步亞組分析顯示，盡管原發(fā)灶放療對高瘤負荷患者不能帶來總生存期的獲益，但低瘤負荷患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合原發(fā)灶放療，其總生存期明顯獲益（HR=0.68，95%CI：0.52～0.90，P＜0.05）。

在聯(lián)合手術(shù)治療方面，Heidenreich 等[21]納入113 例僅存在骨轉(zhuǎn)移的mHSPC 患者進行減瘤性前列腺切除術(shù)，其中77.9%為低瘤負荷，22.1%為高瘤負荷。所有患者平均隨訪53.6 個月，3、5 年總體生存率分別為87.6%和79.6%，平均臨床無復(fù)發(fā)時間為72.3 個月。TRoMbone 研究是一項針對存在骨寡轉(zhuǎn)移病灶的mHSPC 患者進行減瘤性前列腺切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療的前瞻性對照研究，主要比較標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合手術(shù)治療與單獨標(biāo)準(zhǔn)治療的療效，初步結(jié)果顯示，在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上進行減瘤性前列腺切除術(shù)是安全、可行的，且不增加手術(shù)風(fēng)險，對患者生活質(zhì)量的影響與單純標(biāo)準(zhǔn)治療差異不大[22]。

5 mHSPC 治療中的爭議

隨著mHSPC 治療方案的選擇增多，也帶來了更多的爭議，例如：（1）哪些患者需要局部的強化治療，哪些患者僅進行全身系統(tǒng)治療就足夠[23]；（2）哪些患者需要采取三聯(lián)治療方案，哪些患者采用ADT+新型內(nèi)分泌藥物治療的二聯(lián)療法就足夠[24]；（3）在mHSPC 治療過程中，對于治療反應(yīng)良好的患者，是否可以下調(diào)治療，而對治療反應(yīng)欠佳的患者，是否應(yīng)該上調(diào)治療[25]；（4）對于寡轉(zhuǎn)移mHSPC 患者，是否有必要針對寡轉(zhuǎn)移灶進行針對性治療[26]，如選擇對原發(fā)灶進行治療，手術(shù)與放療哪種治療手段更為適合[27]；等等。目前在晚期前列腺癌共識會議中，諸多問題尚未達成一致性共識[28-31]，仍需進一步臨床研究來證實。

6 小結(jié)與展望

隨著對前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機制的進一步認識，目前諸多臨床試驗仍聚焦在mHSPC 階段，以期為mHSPC 治療帶來更大的獲益。目前值得關(guān)注的正在招募和入組的臨床Ⅲ期研究包括CYCLONE3（ADT+阿比特龍±CDK4/6 抑制劑阿貝西利）、TALAPRO-3（ADT+恩雜魯胺±多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑Talazoparib）、AMPLITUDE（ADT+阿比特龍+尼拉帕利）、CAPItello-281[ADT+阿比特龍和（或）AKT 抑制劑]。新一代的高選擇性的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑AZD5305 也正在計劃開展國際多中心Ⅲ期研究，有望在未來3～5 年進一步改善mHSPC 患者的臨床治療結(jié)局。

除了化學(xué)藥物外，放射性核素也越來越多參與到mHSPC 的治療中。在PSMAddition 研究中，PSMA-617標(biāo)記的镥177（177Lu-PSMA-617）正在進行國際多中心的前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗，觀察在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合177Lu-PSMA-617 治療能否為mHSPC 患者帶來更大的獲益。在mHSPC 免疫治療領(lǐng)域，盡管KEYNOTE-991 研究[ADT+恩扎盧胺和（或）程序性死亡受體1 抑制劑帕博利珠單抗]因未能獲得預(yù)期療效而提前終止，但關(guān)于免疫治療的探索從未停止，目前正在進一步研究如何逆轉(zhuǎn)前列腺癌中存在的腫瘤抑制性微環(huán)境、尋找新治療靶點（如B7-H3、LAG-3、IDO-1 等），以及開展嵌合抗原受體T 細胞免疫治療、雙特異性T 細胞結(jié)合抗體免疫治療等新的治療手段[23-24]。此外，在關(guān)于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的CONTACT-02 研究中，2023 年8 月21 日宣布卡博替尼+程序性死亡受體1 抑制劑阿替利珠單抗達到無進展生存期的主要研究終點，為前列腺癌的免疫治療帶來了新的曙光，這種靶免聯(lián)合治療方案或許未來能向mHSPC 進行轉(zhuǎn)化。

在過去10 年里，mHSPC 治療藥物取得了很大進展，特別是各種新型內(nèi)分泌藥物的出現(xiàn)，極大地豐富了mHSPC 治療方案。盡管mHSPC 治療方案由既往ADT 單藥治療變?yōu)锳DT+多西他賽或ADT+新型內(nèi)分泌藥物的二聯(lián)療法，以及ADT+多西他賽+新型內(nèi)分泌藥物的三藥聯(lián)合方案，但仍然無法滿足臨床需求。因此，對于初診的mHSPC 患者，迫切需要更有效的初始一線治療方案。