趙三龍 吳紅梅 趙 非 馮泉城 朱春華 黃松明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（江蘇南京 210008）

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是指以至少兩種以上的內(nèi)分泌腺體由于自身免疫介導(dǎo)出現(xiàn)功能受損為主要表現(xiàn)的一系列綜合征，也可累及其他非內(nèi)分泌系統(tǒng)，如肝、腎、小腸等[1]。APS 從出現(xiàn)一個(gè)腺體疾病發(fā)展至另一個(gè)腺體疾病的時(shí)間存在不確定性，臨床容易誤診、漏診。APS合并腎損害較為少見，國內(nèi)目前罕見報(bào)道。本文回顧性分析3 例伴有腎損害的APS患兒的臨床及病理資料，以提高臨床醫(yī)師對(duì)APS及其腎損害的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年2月至2023年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科住院診斷為APS伴腎臟損害的3例患兒的臨床及病理資料。本研究獲南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.202302033-1）。

1.2 方法

回顧性分析3 例患兒的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、腎病理檢查結(jié)果、基因檢測(cè)結(jié)果、治療及預(yù)后隨訪資料?；驒z測(cè)均征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，送至北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，行人類全基因外顯子組測(cè)序。

2 結(jié)果

例1，女，1 歲4 個(gè)月，因反復(fù)發(fā)熱伴全身皮疹9天，少尿1 天于2018 年2 月24 日入院?；純喝朐呵? 天出現(xiàn)間斷發(fā)熱伴全身紅色皮疹，外院予氨曲南靜滴4 天，病情無好轉(zhuǎn)，入院前2 天精神萎靡，外院查肝腎功能異常轉(zhuǎn)入我院。病程中偶咳嗽，無嘔吐、腹瀉，入院前10 小時(shí)未解小便。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。入院體檢：BP 90/51 mmHg，神志清，精神萎，雙眼瞼浮腫，面部、軀干見暗紅色皮疹，不高于皮面，壓之不褪色，心肺無殊，肝肋下3 cm，質(zhì)軟，脾肋下未及。入院后查血生化示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，乳酸脫氫酶（LDH）升高，血清尿素氮（BUN）及肌酐（Scr）明顯升高；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）升高，伴中度貧血，血小板計(jì)數(shù)（PLT）正常；降鈣素原升高；血漿EB 病毒DNA 陽性；直接抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs）陽性，補(bǔ)體C3 輕度下降，自身抗體陰性；血?dú)夥治鍪敬x性酸中毒。入院后予連續(xù)性血液凈化，美羅培南抗感染等治療，患兒仍無尿，反復(fù)發(fā)熱，血紅蛋白（Hb）及PLT 進(jìn)行性下降（Hb 最低降至40 g/L，PLT最低至13×109/L），骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)見吞噬細(xì)胞，鐵蛋白明顯升高，纖維蛋白原降低，NK細(xì)胞明顯下降，考慮嗜血細(xì)胞綜合征。予地塞米松及丙種球蛋白治療，體溫恢復(fù)正常，入院2周后患兒逐步有尿，尿檢提示輕度腎小管性蛋白尿，腎功能逐步好轉(zhuǎn)，但仍有代謝性酸中毒，并出現(xiàn)低鉀血癥。行血尿遺傳代謝病篩查未見明顯異常，甲狀腺功能檢查提示甲狀腺功能減退癥，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）及甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）陽性，考慮自身免疫性甲狀腺炎，加用左甲狀腺素鈉片口服。病程中伴高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥，尿pH＞5.5，HC排泄分?jǐn)?shù)＜5%，考慮合并腎小管酸中毒I型，予口服堿劑治療。2018年3月14日行腎活檢，但取材欠佳，光鏡下僅見2個(gè)病變輕微的腎小球，腎小管局灶性萎縮伴間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤。結(jié)合患兒臨床及病理，考慮存在腎小管間質(zhì)性腎炎?；純翰∏橹鸩胶棉D(zhuǎn)，于2018年4月2日出院，出院診斷：嚴(yán)重膿毒血癥、多器官衰竭、嗜血細(xì)胞綜合征、甲狀腺炎、腎小管酸中毒I型。2018年4月11日患兒突然出現(xiàn)嗜睡、精神差，隨機(jī)血糖＞65.45 mmol/L，胰島素抗體陽性，考慮合并1 型糖尿病?；純捍嬖谧陨砻庖咝约谞钕俟δ軠p退癥合并1型糖尿病，診斷APS 3型，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明確致病基因變異。給予胰島素、左甲狀腺素鈉片、10%枸櫞酸鉀溶液、碳酸氫鈉片等對(duì)癥治療，并加用醋酸潑尼松及雷帕霉素口服，隨訪2年，末次隨訪2020年2月，患兒肝腎功能正常，尿檢正常，血糖控制尚好，已停用潑尼松，仍予胰島素、雷帕霉素、左甲狀腺素鈉片治療中。

例2，男，7歲8個(gè)月，因肉眼血尿2天于2020年1 月22 日入院。患兒入院前2 天無明顯誘因下出現(xiàn)嘔吐，后出現(xiàn)濃茶色小便，病程中無發(fā)熱、咳嗽，無腹瀉。患兒2歲時(shí)診斷1型糖尿病，現(xiàn)仍予胰島素治療中。入院體檢：BP 114/83 mmHg，神志清，面色稍蒼黃，無皮疹，雙眼瞼輕度浮腫，心肺無殊，肝、脾肋下未及，雙下肢無浮腫。入院后尿沉渣檢查示尿蛋白3+伴鏡下血尿；血常規(guī)示W(wǎng)BC輕度升高，伴輕度貧血，PLT計(jì)數(shù)下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比正常，外周血涂片見破碎紅細(xì)胞；降鈣素原正常；直接及間接Coombs試驗(yàn)陰性。血生化示ALT及AST升高，LDH明顯升高，總膽紅素升高，以間接膽紅素升高為主，血清BUN及Scr 升高。甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，A-TPO及TG-Ab陽性。補(bǔ)體C3正常，自身抗體陰性，抗H 因子抗體陰性，H 因子、I 因子及血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS 13）濃度正常。皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）正常，胰島素抗體陽性。腎活檢病理：光鏡下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性腫脹伴節(jié)段增生，基底膜節(jié)段增厚，節(jié)段內(nèi)皮下組織疏松，免疫熒光IgG、IgA、IgM、C1q、C3均陰性；電鏡下腎小球基底膜內(nèi)皮下間隙明顯增寬，可見絮狀物，病理診斷為血栓性微血管病。基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明確致病基因變異?；純捍嬖谧陨砻庖咝约谞钕俟δ軠p退癥合并1型糖尿病，診斷APS 3型，腎臟損害表現(xiàn)為溶血尿毒綜合征。予胰島素對(duì)癥治療，并加用雷帕霉素口服。隨訪2年7個(gè)月，末次隨訪2022年8月，患兒肝、腎功能正常，尿檢正常，血糖控制尚好，目前仍予胰島素、雷帕霉素治療中。

例3，女，9歲11個(gè)月，因反復(fù)雙下肢皮疹伴關(guān)節(jié)痛4 年于2022 年2 月28 日入院。患兒入院前4 年出現(xiàn)腳踝及腳背散在針尖大小紅色皮疹，反復(fù)發(fā)作，可自行消退，伴有反復(fù)腰腿痛及關(guān)節(jié)痛，無關(guān)節(jié)腫脹。期間門診查脊柱X片、血常規(guī)、尿沉渣、血生化、體液免疫、自身抗體、肝膽胰脾及雙腎B超均未見明顯異常，心電圖示竇性心動(dòng)過速。2022年2月患兒接種新冠疫苗后皮疹加重，蔓延至雙側(cè)小腿，腰腿痛及關(guān)節(jié)痛加重，尿檢示輕度蛋白尿伴鏡下血尿，尿糖陽性。入院當(dāng)天患兒有一過性心慌。入院體檢：HR 120次/min，BP 135/83 mmHg，神志清，面色潮紅，雙下肢皮膚散在針尖大小出血性紅色皮疹，皮疹不高于皮面，壓之不褪色。心音有力，心率100～130 次/min，雙肺及腹部查體陰性。入院后查甲狀腺功能示甲狀腺功能亢進(jìn)癥，A-TPO 及TG-Ab 陽性；糖化血紅蛋白升高，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT 試驗(yàn)）陽性，胰島素抗體陽性；皮質(zhì)醇及ACTH正常；尿微量蛋白檢測(cè)提示輕度腎小管性蛋白尿。腎活檢病理：光鏡下腎小球節(jié)段輕度系膜增生，間質(zhì)局灶性炎性細(xì)胞浸潤伴局灶性腎小管萎縮，免疫熒光IgG、IgA、IgM、C1q、C3 均陰性；電鏡下足細(xì)胞足突節(jié)段融合，腎小球各部位未見電子致密物沉積?；驒z測(cè)未發(fā)現(xiàn)明確致病基因變異?；純捍嬖谧陨砻庖咝约谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥合并1型糖尿病，診斷APS 3型，腎臟損害表現(xiàn)為局灶性腎小管間質(zhì)性腎炎。予胰島素、甲巰咪唑、百令膠囊對(duì)癥治療，并予利妥昔單抗400 mg輸注1次，隨訪1年?；純耗壳澳驒z正常，血糖穩(wěn)定，雙下肢皮疹好轉(zhuǎn)，復(fù)查甲狀腺功能明顯好轉(zhuǎn)，目前仍予胰島素、甲巰咪唑治療。

3例患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

表1 3例APS患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

APS 分為以下4 個(gè)類型[1]。APS 1 型：又稱自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良癥（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy，APECED），典型三聯(lián)征為慢性皮膚黏膜念珠菌感染、自身免疫性Addison 病及慢性甲狀旁腺功能減退癥，系常染色體隱性遺傳，由AIRE基因變異所致；APS 2 型：為自身免疫性Addison 病合并自身免疫性甲狀腺疾病，可同時(shí)合并1型糖尿病；APS 3型：為自身免疫性甲狀腺疾病合并其他自身免疫性疾病，但不包括Addison 病和甲狀旁腺功能減退癥，為APS最常見的類型；APS 4型：系以上分類中未包括的任何其他自身免疫性疾病組合。此外，X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）也屬于APS的一種特殊亞型，臨床表現(xiàn)為嬰兒期起病的腸病、1型糖尿病和皮炎，其他特征還包括甲狀腺功能減退、血液系統(tǒng)疾病、肝炎和腎臟損害等，由FOXP3基因變異所致。APS可累及其他非內(nèi)分泌系統(tǒng)，但腎損害臨床較為少見，文獻(xiàn)報(bào)道的APS腎損害主要發(fā)生在APS 1型及IPEX患者中。

APS 1 型即APECED，合并腎損害臨床并不多見。有學(xué)者對(duì)363 例APECED患者回顧性文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)，僅有23例（6.3%）合并腎臟疾病，臨床表現(xiàn)為腎功能不全、腎小管酸中毒及腎鈣質(zhì)沉著癥等，腎活檢病理主要為腎小管間質(zhì)性腎炎（tubulo-interstitial nephritis，TIN）[2]。部分合并TIN 患者血清中可以檢測(cè)到針對(duì)腎小管的自身抗體，提示自身免疫性TIN 是APECED腎損害的主要發(fā)病機(jī)制[3]。而APS 2～4 型腎損害的病例報(bào)道更為罕見，且主要發(fā)生在APS 3 型。如APS 3 型合并ANCA 相關(guān)性血管炎腎損害（病理表現(xiàn)為新月體性腎炎）[4-5]、APS 3型合并溶血尿毒綜合征（病理表現(xiàn)為血栓性微血管?。6]等。APS 3 型腎損害臨床表現(xiàn)及病理類型均呈多樣化，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。APS 合并腎損害比例最高的見于IPEX人群，文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)其腎損害發(fā)生率在16.4%～34.4%，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、蛋白尿伴或不伴鏡下血尿、腎功能不全等，其病理主要表現(xiàn)為膜性腎病或TIN[7-8]。

本組3 例患兒臨床均表現(xiàn)為自身免疫性甲狀腺疾病合并1 型糖尿病，基因檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)明確致病基因變異，符合APS 3型診斷。但3例患兒腎損害臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)各有不同，例1 起病時(shí)表現(xiàn)為膿毒血癥合并多器官衰竭、嗜血細(xì)胞綜合征，腎臟損害臨床表現(xiàn)為急性腎衰竭、腎小管性蛋白尿、腎小管酸中毒，病理表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)損害，在起病1月余后出現(xiàn)糖尿病，其腎損害機(jī)制可能與感染所致急性腎小管間質(zhì)損傷有關(guān)，另外也要考慮APS所致自身免疫性TIN 可能。例2 腎損害表現(xiàn)為溶血尿毒綜合征，起病前無明確腹瀉、咳嗽等感染病史，入院后查補(bǔ)體正常，抗H因子抗體陰性，H因子、I因子及ADAMTS 13濃度正常，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)明確致病基因變異，且腎功能及尿蛋白短期內(nèi)即恢復(fù)正常，不支持感染相關(guān)溶血尿毒綜合征、甲基丙二酸血癥相關(guān)溶血尿毒綜合征及非典型溶血尿毒綜合征。自身免疫性疾病也可導(dǎo)致溶血尿毒綜合征，但APS相關(guān)的溶血尿毒綜合征較為罕見，國內(nèi)外僅見1 篇個(gè)案報(bào)道[6]，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。例3以雙下肢針尖樣出血性皮疹伴關(guān)節(jié)痛起病，腎損害臨床表現(xiàn)為輕度腎小管性蛋白尿，病理表現(xiàn)為局灶性腎小管間質(zhì)損害，自身抗體陰性，不支持ANCA相關(guān)性血管炎；腎活檢免疫熒光IgA陰性，也不支持過敏性紫癜；其腎損害機(jī)制可能與自身免疫性TIN 相關(guān)。APS 是一種復(fù)雜且具有高度異質(zhì)性的疾病，可合并多系統(tǒng)自身免疫性及非自身免疫性疾病[9]。本組例1 伴全身出血性皮疹、Coombs 試驗(yàn)陽性，例3 雙下肢針尖樣出血疹伴關(guān)節(jié)痛，文獻(xiàn)報(bào)道APS 可合并上述表現(xiàn)[10]，伴有斑丘疹或出血疹的患者，部分行皮膚活檢病理提示淋巴漿細(xì)胞性血管炎[11]。

APS合并腎損害時(shí)，除對(duì)癥治療外，還可加用免疫抑制劑或生物制劑，但其臨床經(jīng)驗(yàn)僅限于IPEX患者中，對(duì)其他類型的APS腎損害缺乏免疫抑制劑的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。一項(xiàng)對(duì)34 例IPEX 患者應(yīng)用不同免疫抑制劑或生物制劑的國際多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素為IPEX 患者的首選免疫抑制劑（67%患者臨床緩解）[8]。本組均為APS 3型患兒，例1及例2患兒腎損害臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重，借鑒國際經(jīng)驗(yàn)，對(duì)該2例患兒加用雷帕霉素口服，分別隨訪2年及2年7個(gè)月，腎功能及尿檢均正常，腎損害均達(dá)到臨床完全緩解。另1例患兒腎損害較輕，臨床表現(xiàn)為輕度腎小管性蛋白尿，病理表現(xiàn)為局灶性腎小管間質(zhì)損害，但其內(nèi)分泌系統(tǒng)損害突出。有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用利妥昔單抗成功治療APS 3 型的案例[12]，且包括抗CD20 單抗在內(nèi)的生物制劑在約一半IPEX患者中有效[8]，本例患兒在內(nèi)分泌系統(tǒng)損害對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，接受1劑利妥昔單抗輸注，隨訪1年，患兒甲狀腺功能明顯好轉(zhuǎn)，甲狀腺自身抗體滴度明顯下降，腎損害也完全緩解。

綜上所述，APS腎損害臨床罕見，臨床及病理呈多樣化表現(xiàn)，且臨床及病理特征與APS分型存在一定相關(guān)性。APS 1型腎損害臨床主要表現(xiàn)為腎小管性蛋白尿、急性或慢性腎功能不全，病理表現(xiàn)為TIN；APS 3 型腎損害臨床及病理均無特異性改變，可表現(xiàn)為腎小球病變或腎小管間質(zhì)病變；IPEX腎損害臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、腎小球性或腎小管性蛋白尿、腎功能不全等，病理表現(xiàn)主要為膜性腎病或TIN。雷帕霉素及利妥昔單抗在APS 3型腎損害的治療中可能有效。