殷秋霞 成學(xué)琴 趙 非 丁桂霞 趙三龍 朱春華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科（江蘇南京 210008）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種可累及多器官、多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，腎臟是最常累及臟器之一，尤其是兒童患者，約50%～75%的兒童SLE伴有狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）。LN通常具有起病急、病情進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，多種多樣的臨床表現(xiàn)為臨床診斷帶來一定的困難。兒童LN治療的目標(biāo)是確保長期生存率、達(dá)到最低疾病活動(dòng)度、防止器官損傷、減輕藥物不良反應(yīng)以及改善生活質(zhì)量。早期腎臟緩解率對(duì)長期腎臟存活及預(yù)后起到至關(guān)重要的作用[1-3]。本文通過回顧性分析本中心10年收治的98例LN患兒的臨床資料，總結(jié)臨床與病理特點(diǎn)，分析治療方案與轉(zhuǎn)歸，為兒童LN的診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2010 年7 月1 日至2019 年12 月31日在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科初診的LN患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的“兒童狼瘡性腎炎診斷治療指南”中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②均為本院收住腎臟科的初診患兒；③年齡5～18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過外院治療轉(zhuǎn)入本中心的LN 患兒；②臨床資料不完整者。

LN患兒如表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥及高脂血癥，則歸入腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）型組，無上述表現(xiàn)歸入非NS型組。根據(jù)患兒療效，分為完全緩解組和未完全緩解組（包括部分緩解和未緩解）。根據(jù)患兒隨訪過程中有無復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患兒一般資料（性別、初次發(fā)病年齡），病初臨床表現(xiàn)，相關(guān)檢查（尿蛋白，尿紅細(xì)胞，24 小時(shí)尿蛋白定量，血常規(guī)，尿素氮，肌酐，補(bǔ)體C3、C4等），病理分型及治療方案。

1.2.2 病理分型及療效判定 腎臟病理分型符合2003 年國際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）修訂的分型標(biāo)準(zhǔn)[5]。療效判定（完全緩解、部分緩解、未緩解）及復(fù)發(fā)的定義根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組 織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）2012 年提出的概念[6]。

1.2.3 初始誘導(dǎo)方案 所有患兒均使用腎上腺皮質(zhì)激素，予醋酸潑尼松2 mg/(kg·d)，根據(jù)病情逐漸減量。誘導(dǎo)期免疫抑制劑藥物選擇：①根據(jù)腎臟活檢病理類型，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、SLE活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分選擇方案，Ⅰ型和Ⅱ型患兒如果沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等重癥狼瘡表現(xiàn)者一般采用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合硫酸羥基氯喹；Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型者予環(huán)磷酰胺（CTX）每半月至1月（每次10～20 mg/kg）靜脈沖擊治療，或嗎替麥考酚酯（MMF）20～40 mg/d口服。誘導(dǎo)期治療若達(dá)到緩解，則繼續(xù)CTX沖擊或MMF、硫唑嘌呤維持。在維持治療過程中，如果疾病復(fù)發(fā)則重新進(jìn)行誘導(dǎo)治療，選用藥物根據(jù)重復(fù)腎活檢結(jié)果或參照前一次成功的誘導(dǎo)治療方案。誘導(dǎo)期若未達(dá)到緩解，CTX 改為環(huán)孢素3～6 mg/(kg·d)或他克莫司0.10～0.15 mg/(kg·d)，必要時(shí)多靶點(diǎn)聯(lián)合治療。

1.2.4 治療不依從定義[7]①CTX：誘導(dǎo)治療期間，沖擊間隔期＞45 d或療程不足6次定義為治療不依從；②MMF：根據(jù)家長口述的用藥情況，患兒自行停藥1 周以上定義為用藥不依從；③其他免疫抑制劑（包括激素）治療不依從定義同MMF。

1.2.5 隨訪和預(yù)后 通過電話及門診隨訪，主要收集資料包括達(dá)到完全緩解或部分緩解所需時(shí)間、病情是否有復(fù)發(fā)。隨訪截止時(shí)間為2021年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

研究期間收治LN 患兒109 例，除外年齡＜5 歲1例，外院經(jīng)治6例，臨床資料不完整4例，最終納入98例。其中男19例、女79例，男女發(fā)病比例1:4.2；平均發(fā)病年齡（11.0±2.0）歲（范圍5～14歲），男性平均發(fā)病年齡為（10.0±1.3）歲，女性（11.2±1.9）歲，不同性別間發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.98，P=0.330）。

98例LN患兒腎臟表現(xiàn)中，蛋白尿91例（92.9%），血尿84例（85.7%），不同程度水腫37例（37.8%），高血壓21例（21.4%）。腎外表現(xiàn)：皮疹73例（74.5%），狼瘡性腦病9例（9.2%），血液系統(tǒng)損害中白細(xì)胞降低、貧血及血小板降低分別有82例（83.7%）、71例（72.4%）和87例（88.8%）。

與非NS 型組相比，NS 型組男性、發(fā)熱、血尿、合并急性腎損傷、抗雙鏈DNA 抗體陽性、血小板減少比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NS型組與非NS型組臨床特征比較

2.2 臨床特點(diǎn)、治療方案與療效關(guān)系

從疾病初發(fā)至治療6個(gè)月時(shí)腎臟完全緩解81例（82.7%），部分緩解12例（12.2%），未緩解5例（5.1%）。初診時(shí)SLEDAI 表現(xiàn)為輕度8 例（8.2%），中度29例（29.6%），重度61 例（62.2%）。隨訪6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)失訪病例，6 個(gè)月后失訪6 例。至隨訪結(jié)束時(shí)，92 例患兒中11 例停用潑尼松，20 例潑尼松劑量減為＜5 mg/d，36例減為5～7.5 mg/d，仍有20例潑尼松劑量＞7.5 mg/d。

98 例患兒中，有2 例未行腎活檢（1 例家長拒絕，1 例因患兒入院時(shí)凝血功能異常無法手術(shù)）。行腎活檢的96 例患兒中Ⅱ型4 例、Ⅲ型9 例、Ⅳ型45例、Ⅴ型8 例、Ⅳ+Ⅴ型25 例、Ⅲ+Ⅴ型5 例。完全緩解組與未完全緩解組病理類型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。98例患兒中，初始誘導(dǎo)方案為潑尼松+CTX 61例，潑尼松+MMF 22例，潑尼松+他克莫司8例，潑尼松+硫唑嘌呤3例，單純潑尼松4例。完全緩解組與未完全緩解組初始誘導(dǎo)方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與完全緩解組相比，未完全緩解組依從性不規(guī)則比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 98例LN患兒臨床特征與療效關(guān)系[n(%)]

2.3 影響復(fù)發(fā)因素分析

92例患兒完成隨訪，最短隨訪1年3個(gè)月，最長隨訪11年1個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為5.2（1.8～5.2）年。隨訪至截止日期，復(fù)發(fā)64例（69.7%）。與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組依從性不規(guī)則、＞9歲、合并高血壓、合并急性腎損傷、抗雙鏈DNA抗體陽性患兒的比較較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 92例LN患兒復(fù)發(fā)影響因素分析[n(%)]

3 討論

LN是兒童SLE的重要并發(fā)癥，也是影響SLE患兒預(yù)后的重要因素。LN 患兒的臨床表現(xiàn)多種多樣，病理類型也復(fù)雜多變，不同臨床表現(xiàn)及病理類型的治療效果及預(yù)后也相差甚遠(yuǎn)[8]。本研究總結(jié)98例患兒的臨床與病理資料，分析影響患兒臨床緩解及復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，旨在為兒童 LN的診治提供參考。

兒童SLE及LN的好發(fā)年齡為11～12歲，＜5歲兒童很少見，＞10歲患病率明顯增高。本研究顯示，兒童LN主要發(fā)生在＞5歲患兒，男女發(fā)病比例1:4.2，平均發(fā)病年齡為（11.0±2.0）歲，男女間發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。巴西一項(xiàng)大型回顧性多中心隊(duì)列研究分析了不同年齡段患兒腎外臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)差異，顯示在青春期前患兒中發(fā)熱及肝脾腫大更多見，而青春期患兒白細(xì)胞減少、體重減輕及光過敏更多見[9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SLE最常見的腎外表現(xiàn)是關(guān)節(jié)炎（67%）與皮疹（66%）[10]。另有研究表明，SLE腎外最常受累的系統(tǒng)為骨骼肌肉（87.5%）、皮膚黏膜（80.3%）和血液系統(tǒng)（75%）[11]。本研究提示，SLE腎外表現(xiàn)中，不論青春期還是青春期前患兒，首發(fā)時(shí)血液系統(tǒng)損害最多見，尤其是血小板減少更為突出；SLE腎臟表現(xiàn)中，最常見為蛋白尿，部分表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿，其次為血尿伴有蛋白尿，LN合并急性腎損傷比例為26.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12]。

既往文獻(xiàn)中提到，男性SLE 患兒更易合并LN，臨床表現(xiàn)重且預(yù)后較差；NS型是LN臨床表現(xiàn)中比較嚴(yán)重的類型之一，常伴急性腎損傷，若蛋白尿控制不佳，極易進(jìn)展至慢性腎臟病5期[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)NS型組男性患兒比例較高，合并急性腎損傷比例更高，提示臨床中遇到男性表現(xiàn)為NS型的患兒，尤其是伴有急性腎損傷時(shí)，更需高度關(guān)注、及時(shí)治療。另外，NS 型組患兒腎外表現(xiàn)中發(fā)熱、血小板減少比例亦較高，提示此類患兒除了腎臟損害嚴(yán)重以外，其他臟器狼瘡活動(dòng)也可能比較活躍?？闺p鏈DNA抗體是診斷SLE的特異性指標(biāo)之一，也是判斷SLE活動(dòng)度的指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)，NS型組患兒更容易出現(xiàn)抗雙鏈DNA 抗體陽性，可能與NS 型組患兒狼瘡活動(dòng)度高，抗雙鏈DNA抗體滴度更高有關(guān)。

根據(jù)LN 患兒腎臟的治療反應(yīng)來看，本研究中，治療6個(gè)月時(shí)82%患兒的腎臟能完全緩解，12%達(dá)到部分緩解，仍有5%未緩解。腎臟完全緩解的患兒持續(xù)維持治療預(yù)后佳，未緩解患兒如果持續(xù)不能緩解，則進(jìn)展為慢性腎臟病5 期的概率大大增加。從SLEDA 評(píng)分來看，LN 患兒發(fā)病時(shí)重度活動(dòng)比例高（62.2%），提示在治療腎臟疾病的同時(shí)，一定要兼顧評(píng)估各個(gè)臟器的損害情況，全面評(píng)估患兒的病情。狼瘡低疾病活動(dòng)度（LLDAS）要求糖皮質(zhì)激素（潑尼松）劑量≤7.5 mg/d[15]。SLE 緩解定義工作組從血清學(xué)、持續(xù)時(shí)間、活動(dòng)度及治療4個(gè)維度對(duì)臨床緩解進(jìn)行了定義，其中要求糖皮質(zhì)激素（潑尼松）劑量≤5mg/d[16]。本研究98例患兒中仍有20例因腎臟或全身疾病活動(dòng)，潑尼松劑量＞7.5 mg/d，因此仍需繼續(xù)努力為此部分患兒尋找更理想的治療方案。

本研究完全緩解與未完全緩解兩組間病理類型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但完全緩解組中Ⅴ型比例相對(duì)較低。相關(guān)研究報(bào)道，Ⅴ型LN的預(yù)后存在人種差異，亞洲人預(yù)后好，非洲人預(yù)后差，Ⅴ型LN 容易轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋承岳钳廩17]。法國一項(xiàng)多中心研究報(bào)道了66例Ⅴ型LN患者，在隨訪10年內(nèi)14例患者（21%）向增殖性腎炎發(fā)生了轉(zhuǎn)變[18]。本研究不能排除部分Ⅴ型LN患兒出現(xiàn)病理類型的轉(zhuǎn)變，仍需收集更多資料進(jìn)一步研究。從誘導(dǎo)方案來看，完全緩解與未完全緩解組之間初始誘導(dǎo)方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但完全緩解組中潑尼松+CTX 方案比例相對(duì)較高，經(jīng)典的潑尼松+CTX方案仍是臨床上控制LN的首選。血栓性微血管?。═MA）是一種多器官受累的臨床急癥，其發(fā)生與預(yù)后相關(guān)，伴有TMA的患兒更易發(fā)展為慢性腎臟病5期[19-20]。本研究未完全緩解組中合并急性腎損傷及TMA患兒的比例較高，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示預(yù)后不佳。完全緩解組依從性好的患兒比例明顯高于未完全緩解組，提示提高患兒的依從性是增加緩解率的有效方法之一。

復(fù)發(fā)是SLE及LN的臨床特點(diǎn)之一，與疾病穩(wěn)定的患兒相比，反復(fù)復(fù)發(fā)的患兒更易進(jìn)展為慢性腎臟病5期。本研究對(duì)隨訪完整的92例患兒的復(fù)發(fā)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)與病理類型無相關(guān)性。復(fù)發(fā)組合并高血壓、急性腎損害，抗雙鏈DNA 抗體陽性患兒的比例明顯增高，提示若患兒發(fā)病時(shí)合并此3 個(gè)因素，更需要密切監(jiān)測其臨床疾病活動(dòng)度，及早預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。本研究還提示，復(fù)發(fā)組依從性差的患兒比例較高。相關(guān)研究分析373例LN患兒的依從性發(fā)現(xiàn)，患兒對(duì)康復(fù)的希望和信心及對(duì)醫(yī)師的信任是依從性好的關(guān)鍵，提示在治療患兒疾病的同時(shí)要關(guān)注其心理狀況[21]。巴西的一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡組間患兒的臨床表現(xiàn)及預(yù)后存在差異[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組＞9歲患兒比例更高，這可能與＞9歲患兒漸漸進(jìn)入青春期體內(nèi)激素水平發(fā)生變化有關(guān)，或與進(jìn)入青春期依從性差有關(guān)。因此，建議對(duì)于＞9歲患兒應(yīng)增加臨床隨診與指標(biāo)監(jiān)測的頻率。

LN 患兒的臨床特征與其臨床緩解及復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性。臨床醫(yī)師及早診斷，嚴(yán)密觀察臨床表現(xiàn)，盡早行腎活檢明確腎臟病理，關(guān)注并發(fā)癥，都對(duì)改善患兒預(yù)后有幫助。同時(shí)，在臨床工作中還應(yīng)做好隨訪及宣教，增加患兒的依從性，以進(jìn)一步提升治療效果。