鄭志方 敬小青 劉利蕊 王文濤

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.小兒內(nèi)科，2.新生兒科（河北承德 067000）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒科常見(jiàn)的腎小球疾病，雖然77.6%～91.0%的患兒初始治療對(duì)激素敏感，但仍有80%～90%的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致該部分患兒需反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，易誘發(fā)激素相關(guān)的不良反應(yīng)而加重腎病癥狀，還可能逐漸進(jìn)展至終末期腎病，極大影響了患兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育和身心健康[1-2]。國(guó)外尚無(wú)針對(duì)兒童PNS復(fù)發(fā)因素的相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究由于地區(qū)不同，影響PNS患兒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素存在差異[3-4]。本研究旨在分析影響PNS患兒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患兒，針對(duì)性實(shí)施治療，以改善預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2020年1月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒內(nèi)科診斷為PNS 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合激素敏感型PNS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≤14周歲；③接受誘導(dǎo)緩解及鞏固維持2個(gè)階段治療；④隨訪時(shí)間≥1年，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性腎病綜合征或紫癜性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性腎病綜合征；②合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤等。

本研究符合赫爾辛基宣言，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（No.CYFYLL20190724）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括年齡、性別、居住地、發(fā)病年齡、臨床分型、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、依從性、家長(zhǎng)PNS疾病了解情況、治療情況[包括尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間（1周內(nèi)連續(xù)3次尿常規(guī)顯示尿蛋白陰性定義為尿蛋白轉(zhuǎn)陰）和輸注白蛋白情況]。臨床分型包括單純型和腎炎型，單純型表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥，高脂血癥和不同程度水腫，而腎炎型除上述表現(xiàn)外，還可能有腎小球源性血尿、反復(fù)或持續(xù)高血壓、腎功能不全、持續(xù)低補(bǔ)體血癥[5]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括初診時(shí)總蛋白、白蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐、血尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及24 小時(shí)尿蛋白定量。患兒依從性采用Morisky 用藥依從性問(wèn)卷[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值范圍0～8 分，其中6～8 分為依從性良好，＜6 分為不依從。家長(zhǎng)PNS 疾病了解情況參考文獻(xiàn)[4]中PNS護(hù)理知識(shí)問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)價(jià)，圍繞患兒營(yíng)養(yǎng)、用藥及不良反應(yīng)、并發(fā)癥觀察、護(hù)理及復(fù)查等方面，共20題選擇題，每題5分，滿分100分，得分≥80分為認(rèn)知好，50～79分為認(rèn)知一般，＜50分為認(rèn)知差。

1.2.2 隨訪和分組 患兒出院后規(guī)律隨訪尿常規(guī)2年，每月復(fù)查1次，待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后每3個(gè)月復(fù)查1次，停用激素后每半年復(fù)查1次。連續(xù)3 天，24小時(shí)尿蛋白定量≥50 mg/kg 或晨尿尿蛋白/肌酐比值≥2.0或尿蛋白≥“+++”即可評(píng)估為PNS復(fù)發(fā)，半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥4次定義為頻復(fù)發(fā)[5]。根據(jù)復(fù)發(fā)情況，將患兒分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，頻復(fù)發(fā)組和非頻復(fù)發(fā)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸模型分析PNS 患兒復(fù)發(fā)與頻復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并建立預(yù)測(cè)模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型對(duì)復(fù)發(fā)或頻復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合PNS 診斷患兒共1 254 例，其中男614 例、女640例，排除862例，包括隨訪時(shí)間不足1年457例，臨床資料不完整186例，合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病154例，合并惡性腫瘤65 例，最終392 例患兒納入分析，男192例，女200例，中位年齡8.0（7.0～10.0）歲。392例患兒中復(fù)發(fā)266例（復(fù)發(fā)組），未復(fù)發(fā)126例（未復(fù)發(fā)組），復(fù)發(fā)患兒中頻復(fù)發(fā)124 例（頻復(fù)發(fā)組），非頻復(fù)發(fā)142例（非頻復(fù)發(fā)組）。

具有明確復(fù)發(fā)誘因者231 例（58.9%），包括呼吸道感染97 例、消化道感染46 例、蚊蟲(chóng)叮咬30 例、泌尿系感染18例、口腔感染16例、其他24例。

2.2 PNS患兒復(fù)發(fā)/頻復(fù)發(fā)單因素分析

與未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組發(fā)病年齡較小，IgM水平較低，腎炎類(lèi)型、依從性不良、家長(zhǎng)PNS疾病了解情況差比例以及24 h尿蛋白定量較高，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與非頻復(fù)發(fā)組相比，頻復(fù)發(fā)組依從性不良、家長(zhǎng)PNS 疾病了解情況差比例較高，24 h尿蛋白定量較高，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)，初次復(fù)發(fā)時(shí)間較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PNS患兒復(fù)發(fā)/頻復(fù)發(fā)單因素分析

2.3 多因素logistic回歸分析PNS患兒復(fù)發(fā)影響因素及其預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)（表2），發(fā)病年齡增大是PNS 患兒復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），臨床分型為腎炎型、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。建立回歸方程如下：Logit（P）=-14.27-1.85×（發(fā)病年齡）+0.65×（臨床分型）+1.71×（尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間）。Hosmer-lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，該回歸模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.37，P=0.824），模型預(yù)測(cè)PNS患兒復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積（AUC）為0.90（95%CI：0.88～0.93）。

表2 多因素logistic分析PNS患兒復(fù)發(fā)影響因素

2.4 多因素logistic回歸分析PNS患兒頻復(fù)發(fā)影響因素及其預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，依從性不良、家長(zhǎng)PNS疾病了解情況差是PNS患兒頻復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），初次復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)是獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表3。建立回歸方程如下：Logit（P）=-0.52+0.54×（依從性）+0.51×（家長(zhǎng)PNS疾病了解情況）-0.09×（初次復(fù)發(fā)時(shí)間）。Hosmerlemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，該回歸模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.40，P=0.603），模型預(yù)測(cè)PNS患兒頻復(fù)發(fā)的AUC為0.89（95%CI：0.86～0.92）。

表3 多因素logistic回歸分析PNS患兒頻復(fù)發(fā)影響因素

3 討論

PNS臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫、低白蛋白血癥等，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能與免疫失調(diào)、炎癥反應(yīng)、遺傳、生活環(huán)境等因素有關(guān)[7]。統(tǒng)計(jì)顯示，大部分PNS 患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，但部分患兒病程反復(fù)，逐漸出現(xiàn)激素耐藥性，引起不良預(yù)后[8]。本研究通過(guò)對(duì)PNS復(fù)發(fā)患兒臨床資料的分析，發(fā)現(xiàn)納入PNS 患兒中復(fù)發(fā)率為67.9%，其中頻復(fù)發(fā)率為46.6%，復(fù)發(fā)率稍低于既往研究[9]結(jié)果，可能與隨訪時(shí)間有關(guān)。半數(shù)以上的復(fù)發(fā)患兒有明確復(fù)發(fā)誘因，其中呼吸道感染、消化道感染最為常見(jiàn)，究其原因在于感染后病原體入侵，介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，釋放大量細(xì)胞因子，破壞腎小球通透性，再次誘發(fā)蛋白尿。

近年來(lái)，采用logistic 回歸模型進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)，已成為宏觀流行病學(xué)的研究熱點(diǎn)，具有良好的預(yù)測(cè)精度[10]。目前，PNS復(fù)發(fā)的影響因素尚未明確，本研究初步構(gòu)建PNS患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡大是PNS 患兒復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素，腎炎型、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長(zhǎng)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究結(jié)果相似[11]。復(fù)發(fā)患兒發(fā)病年齡多為學(xué)齡前期，此階段兒童腎功能仍處于發(fā)育階段，免疫功能低下，容易復(fù)發(fā)[12]。腎炎型病程中出現(xiàn)血尿，病理表現(xiàn)為非微小病變，存在激素依賴及耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，腎炎型患兒復(fù)發(fā)率更高[13]。有研究明確指出血尿與PNS復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[14]。而長(zhǎng)期存在大量蛋白尿的患兒腎小球通透性明顯升高，蛋白進(jìn)入腎小管可直接破壞腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而且系膜區(qū)還會(huì)沉積大量大分子物質(zhì)，直接損傷系膜細(xì)胞，進(jìn)一步損傷腎功能。尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高[15]。臨床應(yīng)密切關(guān)注PNS患兒臨床特征，對(duì)于發(fā)病年齡低、腎炎型、存在血尿者應(yīng)提高警惕，并積極調(diào)整治療方案，促進(jìn)蛋白尿轉(zhuǎn)陰，預(yù)防PNS復(fù)發(fā)。

進(jìn)一步分析PNS 患兒頻復(fù)發(fā)的影響因素，發(fā)現(xiàn)依從性、家長(zhǎng)PNS疾病了解情況和初次復(fù)發(fā)時(shí)間與PNS 頻復(fù)發(fā)存在密切聯(lián)系。PNS 患兒缺乏自我管理能力，治療過(guò)程中依從性不佳，需要家長(zhǎng)嚴(yán)密管理。本研究發(fā)現(xiàn)家長(zhǎng)PNS疾病了解情況越差，頻復(fù)發(fā)率越高，提示應(yīng)加強(qiáng)家長(zhǎng)健康宣教，改善對(duì)營(yíng)養(yǎng)、感染等方面的干預(yù)，提高依從性，從而降低PNS復(fù)發(fā)率。有研究報(bào)道初次復(fù)發(fā)時(shí)間較早的患兒，后期病程中會(huì)出現(xiàn)激素依賴或頻復(fù)發(fā)[16]，但初次復(fù)發(fā)時(shí)間與頻復(fù)發(fā)之間的具體關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有待深入分析。但有研究顯示，患兒發(fā)病年齡、24小時(shí)尿蛋白定量、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間與PNS患兒復(fù)發(fā)頻次有關(guān)[17]，與本文結(jié)果不符，可能與研究對(duì)象不同、研究人群居住環(huán)境差異等因素有關(guān)。

綜上，通過(guò)驗(yàn)證顯示預(yù)測(cè)模型擬合度較高，可有效區(qū)分復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)、頻復(fù)發(fā)與非頻復(fù)發(fā)患兒，有利于臨床甄別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患兒，制訂針對(duì)性干預(yù)措施，減少?gòu)?fù)發(fā)。但本研究患兒的隨訪時(shí)間尚短，未來(lái)還需長(zhǎng)時(shí)間隨訪并深入分析。