李盈, 馬維冬, 張春艷, 韓拓, 張巖, 王聰霞

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(陜西西安 710004)

心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn),由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損的一組復(fù)雜綜合征,可表現(xiàn)為呼吸困難和活動耐量受限,全身液體潴留包括肺淤血及外周水腫[1]。心力衰竭患者確診后1年內(nèi)的病死率約為20%,5年內(nèi)病死率約為50%,臨床預(yù)后極差[2]。尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物,正常人平均每天約產(chǎn)生700 mg尿酸,其中2/3經(jīng)腎臟排泄,1/3經(jīng)腸道排泄[3]。當(dāng)嘌呤攝入過多、體內(nèi)代謝障礙或腎臟排泄減少時,就會導(dǎo)致體內(nèi)尿酸蓄積,引起高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)。據(jù)報道,普通人群中男性和女性HUA的患病率約為28%和25%,且發(fā)病率隨年齡增加而增高,老年人群中HUA患病率可高達(dá)30%～33%[4]。HUA與肥胖、2型糖尿病、慢性腎病、心力衰竭、高脂血癥、高血壓及利尿劑的使用密切相關(guān)[4]。慢性心力衰竭合并HUA的患者非常普遍,血尿酸升高與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險、臨床癥狀以及預(yù)后不良顯著相關(guān)。本文就HUA與心力衰竭疾病風(fēng)險、預(yù)后及治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高尿酸血癥增加心力衰竭發(fā)病風(fēng)險

既往來自不同人群的研究結(jié)果均表明,血尿酸水平升高與心肌梗死、心力衰竭、高血壓及心房纖顫等一系列心血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)[5-6]。URRAH研究表明,HUA與社區(qū)人群中全因死亡和心血管死亡風(fēng)險獨(dú)立相關(guān),風(fēng)險比率分別為1.53(95%CI:1.21～1.93)與2.08(95%CI:1.46～2.97);且其臨界值分別為4.7 mg/dL與5.6 mg/dL,均處于正常范圍內(nèi),遠(yuǎn)低于現(xiàn)行的HUA與痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]!基于社區(qū)人群的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn),血尿酸是心力衰竭及致死性心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子[8]。HUA還與慢性冠脈綜合征、成人大動脈炎、高血壓以及急性心肌梗死患者的心力衰竭發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)[9-11]。來自上海一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查發(fā)現(xiàn),即使是在無基礎(chǔ)疾病的無癥狀HUA患者中,慢性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加1.34倍(HR=2.34,95%CI:1.50～3.63)[12]。因此,血尿酸被認(rèn)為是心血管疾病,特別是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險因素。HUA促進(jìn)心血管疾病發(fā)病機(jī)制,可能與增加氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)激活、血管炎癥及胰島素抵抗等有關(guān)[13]。尿酸代謝中關(guān)鍵限速酶黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)活性上調(diào)與氧自由基產(chǎn)生增加是促進(jìn)HUA與心力衰竭疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素(圖1)[1, 3]。

注:HUA:高尿酸血癥; XO:黃嘌呤氧化酶; RAS:腎素-血管緊張素系統(tǒng); ROS:活性氧自由基; SGLT2:鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2; ARNI:血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

2 高尿酸血癥與心力衰竭不良預(yù)后相關(guān)

慢性心力衰竭患者合并HUA者非常普遍,血尿酸升高與心力衰竭患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。EMPEROR-Reduced研究心力衰竭患者中HUA患病率高達(dá)53%,男女性別之間無明顯差異[14]。與血尿酸水平最低組相比,最高組患者的心血管死亡風(fēng)險增加98%,全因死亡風(fēng)險增加80%[14]。來自陜西地區(qū)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明,HUA是射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者全因死亡和心力衰竭再住院的獨(dú)立危險因素,調(diào)整后的風(fēng)險比率分別為2.387 (95%CI=1.141～4.993)和1.848 (95%CI=1.048～3.259)[15]。血尿酸水平每增加1 mg/dL,心力衰竭住院與心血管死亡的風(fēng)險將分別增加7%和6%[16]。薈萃分析結(jié)果顯示,HUA與慢性心力衰竭患者的心血管不良結(jié)局事件風(fēng)險顯著相關(guān)[17]。血尿酸水平每增加1 mg/dL,慢性心力衰竭患者全因死亡與心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險分別增加4%和9%[17]。CHART-2研究則根據(jù)心力衰竭患者基線時血尿酸水平,由低到高分為G1～G4四分位組,中位隨訪6.3年。與G2組相比,G1與G4組全因死亡風(fēng)險分別增加34%和28%,心力衰竭住院風(fēng)險分別增加39%和35%,表明血尿酸與慢性心力衰竭患者心血管不良事件風(fēng)險呈現(xiàn)U型曲線[18]。

HUA還與心力衰竭臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。心功能正常的冠狀動脈性疾病患者中,血尿酸增加與更高的血漿NT-proBNP水平相關(guān)。急性冠脈綜合征患者急診入院時血尿酸升高與院內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭、心源性休克、有創(chuàng)通氣以及更低的左室射血分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)[19]。此外,聯(lián)合血尿酸與氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)可用于預(yù)測慢性心力衰竭患者的心血管結(jié)局事件[20]。基線時血尿酸、NT-proBNP升高及血紅蛋白減低還與射血分?jǐn)?shù)中間值或輕微減低型心力衰竭患者的遠(yuǎn)期心血管死亡或心力衰竭再住院風(fēng)險顯著相關(guān)[21]。

3 降尿酸藥物在心力衰竭患者中獲益不明確

目前臨床中廣泛使用的降尿酸藥物,包括促進(jìn)尿酸腎臟排泄的苯溴馬隆、抑制黃嘌呤氧化酶活性的別嘌呤醇與非布司他等,在心力衰竭患者治療中的心血管獲益仍存在爭議[22-23]。有研究表明,痛風(fēng)患者中采用降尿酸治療能夠降低卒中發(fā)病與全因死亡風(fēng)險[24]。既往發(fā)生心肌梗死的患者采用降尿酸治療后,全因死亡風(fēng)險降低33%(調(diào)整后HR=0.67, 95%CI=0.51～0.87),心肌梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險降低33%(調(diào)整后HR=0.67, 95%CI=0.53～0.86)[25]。高血壓合并HUA患者中,降尿酸藥物的使用也與心血管風(fēng)險降低顯著相關(guān)(OR=0.93, 95%CI=0.88～0.99)[26]。然而,一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,降尿酸治療并不能改善心力衰竭患者左室射血分?jǐn)?shù)、NT-proBNP水平、6 min步行距離以及全因死亡與心血管死亡風(fēng)險[23]。尿酸升高可能只是心力衰竭的疾病標(biāo)志物而并非危險因素。另一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果也未能發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇在改善心力衰竭患者死亡風(fēng)險中的獲益[22]。然而,另一些研究則認(rèn)為別嘌呤醇確能改善心力衰竭患者結(jié)局預(yù)后,而非布司他的心血管獲益存在爭議[27]。因此,尋找新的具有心血管事件獲益的降尿酸藥物顯得尤為重要!

4 具有心血管獲益的潛在降尿酸藥物

4.1 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑能夠同時抑制RAS系統(tǒng)激活與上調(diào)利鈉肽(natriuretic peptides, NPs)系統(tǒng),減少水鈉潴留、拮抗交感神經(jīng)和RAS激活等,顯著降低HFrEF患者心血管死亡、心力衰竭再住院風(fēng)險;同時還可增加患者胰島素敏感性、降低糖化血紅蛋白、改善脂代謝紊亂等[28]。沙庫巴曲纈沙坦是目前唯一上市的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物,已被廣泛用于HFrEF患者臨床一線治療[29]。2021年6月,沙庫巴曲纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的適應(yīng)證在中國獲批[30]。已有報道沙庫巴曲纈沙坦在降尿酸中的作用,但研究結(jié)果存在一定爭議。國內(nèi)學(xué)者納入124例HFrEF患者,分別接受沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦治療6個月,兩組患者治療后血尿酸水平均顯著降低,且沙庫巴曲纈沙坦組降幅更為顯著[31]。另一項(xiàng)國內(nèi)研究則發(fā)現(xiàn),老年高血壓患者服用沙庫巴曲纈沙坦治療12周后,治療前后血尿酸水平并無明顯變化[32],這可能與其治療時程較短有關(guān)。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在降尿酸方面的作用仍有待更多臨床研究證實(shí)。

4.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑是一類通過抑制腎臟葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄的新型口服降糖藥,已被證實(shí)能夠顯著降低2型糖尿病或非糖尿病患者因心力衰竭住院和心血管死亡風(fēng)險[33-34]。除降糖以外,SGLT2抑制劑還具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬等多重心血管保護(hù)作用,并能帶來降壓、減輕體重、降尿酸、肝臟保護(hù)等諸多獲益。許多研究證明,SGLT2抑制劑普遍具有降血尿酸作用[35-36],其中以達(dá)格列凈降幅最為顯著[35]。DAPA-HF研究結(jié)果表明,相比安慰劑組,達(dá)格列凈治療12個月能夠顯著降低心力衰竭患者中血尿酸水平0.84 mg/dL[16]。EMPEROR-Reduced研究顯示,相比安慰劑組,恩格列凈治療4周即可顯著降低血尿酸水平(1.12±0.04)mg/dL,并能有效降低痛風(fēng)與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作[14]。老年2型糖尿病患者接受恩格列凈治療12周后,體重、糖化血紅蛋白及血尿酸水平均顯著降低[37]。日本EMBODY研究發(fā)現(xiàn),伴有2型糖尿病的急性心肌梗死患者中早期應(yīng)用恩格列凈能夠有效延緩腎小球?yàn)V過率降低與腎功能惡化,治療24周后血尿酸從基線時5.8 mg/dL降至4.9 mg/dL[38]。即使在非糖尿病血壓正常的健康志愿者中,恩格列凈治療1個月能夠顯著降低血尿酸水平28.4%,并具有持續(xù)的促尿糖排泄與一過性利尿鈉作用[39]。此外有研究表明,SGTL2抑制劑在慢性腎臟病患者中的降尿酸作用明顯減弱甚至消失[40],提示其可能主要通過增加腎臟排泄,而非抑制尿酸生成發(fā)揮降尿酸作用。

5 總結(jié)與展望

心力衰竭將是所有心血管疾病治療亟需攻克的最后堡壘!心力衰竭患者中普遍合并尿酸代謝異常,血尿酸升高與心力衰竭發(fā)病風(fēng)險、臨床癥狀及臨床預(yù)后顯著相關(guān)。HUA可能通過增加氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、RAS系統(tǒng)激活、促進(jìn)血管炎癥等機(jī)制促進(jìn)心力衰竭發(fā)病與疾病進(jìn)展。目前,臨床中主要的降尿酸藥物在心力衰竭患者治療中的心血管獲益存在爭議,尋找新的具有心血管多重獲益的降尿酸藥物顯得尤為重要。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑與SGLT2抑制劑均被報道能夠降低血尿酸水平,特別是SGLT2抑制劑具有的多重心血管保護(hù)與肝腎獲益正在被越來越多研究所證實(shí),有望成為心力衰竭患者中尿酸代謝管理的潛在治療藥物。

利益相關(guān)聲明：本文作者均無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：李盈、韓拓負(fù)責(zé)原稿論文撰寫;馬維東、張春艷負(fù)責(zé)修改文章;張巖、王聰霞負(fù)責(zé)審閱。