李添, 姚琴, 程元△

攀枝花市中心醫(yī)院 1腎內(nèi)科, 2老年科(四川攀枝花 617000)

碘化的靜脈造影劑被用于許多對(duì)比增強(qiáng)成像技術(shù),范圍從計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)到血管造影術(shù),隨著造影技術(shù)的不斷發(fā)展和改良,造影劑越來(lái)越多地被使用,但造影劑的不良反應(yīng)——造影劑相關(guān)急性腎損傷(contrast induced acute kidney injury,CI-AKI)卻不能避免。特別是高齡、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者,CI-AKI已經(jīng)成為醫(yī)源性急性腎損傷(AKI)的第3大原因,占所有AKI發(fā)生率的12%[1-2],目前關(guān)于造影劑誘發(fā)腎病的發(fā)生率幾乎沒有共識(shí),既往的研究報(bào)道中,CI-AKI的發(fā)生率從1%～33%不等。也有研究報(bào)道CI-AKI發(fā)病率7%～11%,部分取決于CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究人群[3-4]。關(guān)于CI-AKI定義目前尚未達(dá)成共識(shí),很多研究采用的是造影劑使用后72 h血清肌酐(serum creatinine,Scr)升高超過(guò)25%基礎(chǔ)值或絕對(duì)值升高超過(guò)44 μmol/L,并排除其他腎臟損害因素。但Scr并非預(yù)警急性腎功能改變的可信指標(biāo),它受年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、肌肉含量、肌肉代謝水平以及炎癥、容量狀態(tài)等諸多因素影響[5]。當(dāng)腎功能出現(xiàn)一定程度下降,Scr仍可維持于正常范圍,且多數(shù)患者在造影后48 h內(nèi)Scr并無(wú)明顯變化,其峰值常在造影后3～5 d出現(xiàn),7～10 d內(nèi)恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。因此Scr不能及時(shí)、準(zhǔn)確地反映腎功能損傷程度,故而臨床上急需一種更加敏感、可靠的生物標(biāo)志物取代Scr,成為早期預(yù)測(cè)CI-AKI的指標(biāo)。鐵調(diào)素(hepcidin,Hepc)作為維持機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子,主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生,通過(guò)結(jié)合到轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來(lái)穩(wěn)定胞內(nèi)鐵,并在近端小管被濾過(guò)和重吸收。相關(guān)研究[6]證實(shí),鐵調(diào)素與糖尿病、冠心病、急性腎損傷、慢性腎臟病等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本研究通過(guò)分析發(fā)生CI-AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素,探討鐵調(diào)素對(duì)CI-AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值,利于CI-AKI的早期診斷和治療, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年6月至2022年6月在我院應(yīng)用含碘造影劑進(jìn)行影像學(xué)檢查的203例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):自愿簽署知情同意書;20～60歲, 男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn):含碘造影劑過(guò)敏史; 慢性腎臟病2～5期的患者; 嚴(yán)重肝腎功能不全; 妊娠期婦女。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 所有患者以及家屬均知情同意。

1.2 方法 實(shí)驗(yàn)分組:在造影檢查前和造影后72 h通過(guò)測(cè)量血清Scr對(duì)CI-AKI的發(fā)生進(jìn)行評(píng)估。CI-AKI定義為與造影前基礎(chǔ)值相比, 患者造影后72 h Scr升高>25%或絕對(duì)值增加>44 μmol/L,根據(jù)患者在應(yīng)用造影劑后是否發(fā)生CI-AKI分為CI-AKI組和N-CI-AKI組兩組。

造影方法: 所有患者均接受低滲透性對(duì)比劑碘帕醇。所有患者在應(yīng)用含碘造影劑前后靜脈滴注生理鹽水, 在應(yīng)用含碘造影劑24 h之前,停用腎毒性藥物[非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)、利尿劑、二甲雙胍、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor inhibitors,ACEI/ARB)],所有患者收縮壓維持在90～140 mmHg,所有患者均使用他汀類藥物。

數(shù)據(jù)收集:(1)人口學(xué)資料:性別、年齡、體重指數(shù)等;(2)病史和合并癥:糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎臟病等;(3)記錄患者進(jìn)行含碘造影劑檢查前接受的藥物治療方案,包括抗生素的種類、美托洛爾等;(4)記錄患者造影前Scr以及腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,eGFR); (5)所有患者在應(yīng)用造影劑前、 造影后24 h以及造影后48 h留取血液標(biāo)本,用離心肌以 3 000 r/min 離心 5 min,取上清液,置于 -80℃冰箱保存?zhèn)溆? 采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)患者血清腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)以及胱抑素C(cystatin C,CysC)表達(dá)水平,采用免疫透射乳膠凝集法檢測(cè)患者血清Hepc、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)鈣蛋白(neutrophil gelatinase related lipocalpain,NGAL)表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 203例入組患者平均年齡為(45.1±6.8)歲,男133例(65.5%),女70例(34.5%),按檢查后是否發(fā)生CI-AKI分為N-CI-AKI組162例(79.8%)和CI-AKI組41例(20.2%)。CI-AKI組中慢性腎臟病、糖尿病、抗生素使用以及美托洛爾使用患者所占的比例明顯高于N-CI-AKI組(P<0.05),兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、高血壓、冠心病、造影前Scr、造影前eGFR以及造影劑注射劑量比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者血清生物標(biāo)志物比較 與造影前基礎(chǔ)值比較,CI-AKI組患者造影后24 h血清Hepc、NGAL、CysC以及KIM-1表達(dá)水平均明顯升高(P<0.05),造影后48 h血清Hepc、CysC以及KIM-1表達(dá)水平明顯下降,與造影前基礎(chǔ)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者造影前以及造影后48 h 血清Hepc、CysC以及KIM-1表達(dá)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者造影前血清NGAL表達(dá)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);CI-AKI組患者造影后24 h Hepc、NGAL、CysC、KIM-1以及造影后48 h NGAL表達(dá)明顯高于N-CI-AKI組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者血清生物標(biāo)志物比較

2.3 預(yù)測(cè)CI-AKI的多因素logistic回歸分析 將是否發(fā)生CI-AKI作為因變量,將表1、2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo):慢性腎臟病(是=1, 否=0)、糖尿病(是=1, 否=0)、抗生素使用(是=1, 否=0)、美托洛爾使用(是=1, 否=0)、造影后24 h Hepc(實(shí)際值)、造影后24 h NGAL(實(shí)際值)、造影后48 h NGAL(實(shí)際值)、造影后24 h CysC(實(shí)際值)以及造影后24 h KIM-1(實(shí)際值) 作為自變量代入 logistic多因素回歸模型進(jìn)行分析,校正和控制混雜變量后,慢性腎臟病以及Hepc為靜脈注射含碘造影劑后發(fā)生CI-AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05),其中慢性腎臟病患者靜脈注射含碘造影劑后發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)是非慢性腎臟病患者的3.567倍(OR=3.567,95%CI:1.324～7.634,P=0.021),患者造影后24 h后血清Hepc每升高1 ng/mL,發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加1.587倍(OR=2.587, 95%CI:1.598～4.327,P=0.007),見表3。

表3 預(yù)測(cè)CI-AKI的多因素logistic回歸分析

2.4 慢性腎臟病和Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的ROC曲線分析 慢性腎臟病預(yù)測(cè)CI-AKI的ROC曲線下面積(AUC)為0.732(95%CI:0.714～0.834),造影后24 h Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的AUC為0.825(95%CI:0.763～0.924),最佳診斷截點(diǎn)為5.1 ng/mL,兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.936(95%CI:0.887～0.985),其敏感度和特異度分別為95.6%和93.4%,總體準(zhǔn)確度為94.6%,見圖1。

圖1 慢性腎臟病和Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的ROC曲線

2.5 慢性腎臟病和Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的決策曲線分析 以慢性腎臟病和Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的凈受益率為縱坐標(biāo),高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo),對(duì)2個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行決策曲線分析。結(jié)果顯示,在大多數(shù)合理閾值概率范圍內(nèi),2個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)和Hepc預(yù)測(cè)檢查后是否發(fā)生CI-AKI均具有良好的凈獲益,并且聯(lián)合預(yù)測(cè)的總體凈效益高于單一指標(biāo)的凈效益,見圖2。

圖2 慢性腎臟病和Hepc預(yù)測(cè)CI-AKI的決策曲線

3 討論

近年來(lái),隨著造影劑在放射診斷和心血管內(nèi)科介入治療中的廣泛應(yīng)用,由造影劑所引起的 CI-AKI 逐漸受到關(guān)注,CI-AKI不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用,甚至可能進(jìn)展至不可逆性腎功能損害,顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn),目前尚無(wú)有效的方法治療CI-AKI,重點(diǎn)在于預(yù)防。本研究嘗試探討發(fā)生CI-AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

CI-AKI 的發(fā)病與預(yù)先存在的慢性腎臟病密切相關(guān)。原因在于造影劑不僅對(duì)腎小管具有直接毒性作用,而且還能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變,造成腎髓質(zhì)缺血缺氧,腎功能正?；颊呖赏ㄟ^(guò)代償機(jī)制維持腎小球穩(wěn)定的血流量,而慢性腎臟病患者因損失大量功能正常的腎單位,面臨碘化造影劑時(shí),殘余腎無(wú)法維持正常的腎血流量,腎小球功能極易衰退惡化[7-8], 國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[9-10],腎功能正常的患者極少發(fā)生CI-AKI,CI-AKI的發(fā)病率隨 eGFR 降低而升高。本研究發(fā)現(xiàn),CI-AKI組慢性腎臟病患者所占比例顯著高于N-CI-AKI組,多因素分析也顯示,慢性腎臟病患者靜脈注射含碘造影劑后發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)是非慢性腎臟病患者的3.567倍。

相關(guān)研究顯示[11-13],KIM-1、CysC和NGAL為早期診斷和預(yù)測(cè)CI-AKI的可靠生物標(biāo)物,有報(bào)道,應(yīng)用KIM-1、CysC和NGAL可較Scr提前1～2 d診斷AKI,其敏感度、特異度和準(zhǔn)確度均明顯優(yōu)于SCr等內(nèi)源性指標(biāo)[14]。本研究以上3個(gè)指標(biāo)單因素分析均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但多因素分析卻未得到滿意結(jié)果,其可能原因與本研究樣本量較小有關(guān)。機(jī)體在炎性反應(yīng)或氧化應(yīng)激的條件下,會(huì)發(fā)生鐵介導(dǎo)的腎損傷, Hepc是鐵代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)激素,其基因表達(dá)受鐵負(fù)荷、氧化應(yīng)激或炎癥的影響,當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷時(shí), Hepc和 NGAL等多種鐵代謝調(diào)節(jié)激素表達(dá)明顯上調(diào),增加腎小管對(duì)鐵的重吸收作用,以減少鐵超載誘發(fā)的腎損傷發(fā)生[15-17]。因此, Hepc可作為早期預(yù)測(cè)腎損傷的標(biāo)志物,對(duì)腎損傷有保護(hù)作用,并且與炎性反應(yīng)指標(biāo)存在一致性,與eGFR呈負(fù)相關(guān)[18]。Qiu等[19]對(duì)22例AKI患者和22例無(wú)AKI患者進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,那些發(fā)展為AKI的患者,其尿和血清中有更高的Hepc水平,提示Hepc可能是體外循環(huán)后AKI的第1個(gè)臨床有用的生物標(biāo)志物;此外,由于Hepc和Scr在注射造影劑后隨時(shí)間變化情況不同,Hepc于造影后4、8、12 h明顯升高,24 h后升至峰值,48 h降至造影前水平,而Scr在注射造影劑后48 h才開始升高,72 h達(dá)峰值。因此,筆者認(rèn)為Hepc能更早提示腎功能變化,其敏感度較Scr更佳。本研究多因素結(jié)果顯示,Hepc為靜脈注射含碘造影劑后發(fā)生CI-AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,患者檢查后24 h內(nèi)血清Hepc每升高1 ng/mL,發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加1.587倍,提示相較于檢查后24 h內(nèi)血清KIM-1、CysC和NGAL,血清Hepc表達(dá)水平更能早期準(zhǔn)確地反映患者腎功能損傷的情況,因此其預(yù)測(cè)CI-AKI發(fā)生的敏感度和準(zhǔn)確度均高于血清KIM-1、CysC和NGAL。

此外,為進(jìn)一步驗(yàn)證慢性腎臟病和Hepc的預(yù)測(cè)價(jià)值,本研究進(jìn)行了ROC分析和決策曲線分析。結(jié)果顯示,兩者用于預(yù)測(cè)CI-AKI的發(fā)生均具有較高的價(jià)值和凈收益,并且聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值和凈收益最高。

綜上所述,慢性腎臟病患者發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于腎功能正常人群,造影后24 h內(nèi)血清Hepc表達(dá)水平可作為早期預(yù)測(cè)CI-AKI的可靠生物標(biāo)志物,當(dāng)Hepc≥5.1 ng/mL時(shí)患者發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)較大,但其確切作用仍需要的大樣本臨床研究證實(shí)。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：李添、程元負(fù)責(zé)構(gòu)思并實(shí)施研究項(xiàng)目、收集和處理原始數(shù)據(jù)、撰寫論文及修改;姚琴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析、論文審閱;程元負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究項(xiàng)目的實(shí)施、聯(lián)絡(luò)樣本資源、論文審閱。