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        柚皮素通過(guò)下調(diào)Akt/mTOR信號(hào)通路抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞纖維化*

        2023-12-04 02:10:08李琰劉佑暉蔡虎志陳青揚(yáng)陳新宇
        中國(guó)病理生理雜志 2023年11期
        關(guān)鍵詞:柚皮素溫陽(yáng)靶點(diǎn)

        李琰, 劉佑暉, 蔡虎志, 陳青揚(yáng), 陳新宇

        (1湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管腫瘤介入科,湖南 長(zhǎng)沙 410007;2湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,湖南 長(zhǎng)沙 410007;3湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部,湖南 長(zhǎng)沙 410007;4湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病中心,湖南 長(zhǎng)沙 410007)

        慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD)的發(fā)病率和死亡率都很高,仍然是一個(gè)主要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題,給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。腎纖維化是幾乎所有進(jìn)行性CKD的最終表現(xiàn),已被證明是CKD進(jìn)展為終末期腎病的最佳預(yù)測(cè)因子[3-4]。腎纖維化的典型特征是炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肌成纖維細(xì)胞的激活和增殖,從而導(dǎo)致腎小球、間質(zhì)和血管系統(tǒng)中細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)成分的過(guò)度積累。目前,沒(méi)有針對(duì)腎臟患者的特定抗纖維化藥物[5]。因此,開(kāi)發(fā)治療腎纖維化的有效治療方法至關(guān)重要。

        溫陽(yáng)振衰顆粒為湖南中醫(yī)藥大學(xué)陳新宇教授主持研發(fā)的院內(nèi)制劑,主要成分為附子、甘草、茯苓、干姜和紅參,廣泛用于治療慢性心力衰竭、冠心病、心律不齊等疾?。?-7]。溫陽(yáng)振衰顆??筛纳坡孕乃ゴ笫蟮男墓δ?,延緩心室重構(gòu),保護(hù)心肌組織[8]。溫陽(yáng)振衰顆粒治療慢性心力衰竭的機(jī)制可能是對(duì)心肌組織中的lncRNA BIC和miR-155進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而抑制P38 MAPK的表達(dá)[9]。但近幾年來(lái),越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明溫陽(yáng)振衰顆粒還可用于治療腎功能衰竭和腎纖維化[10-12]。已有研究報(bào)道中藥溫陽(yáng)振衰顆??赡芡ㄟ^(guò)調(diào)控NLRP3/caspase-1通路影響腎間質(zhì)纖維化[13],但在腎纖維化中的具體作用機(jī)制仍未可知。

        轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是腎纖維化的主要介質(zhì)[14]。眾所周知,TGF-β1通過(guò)激活Smad通路誘導(dǎo)纖維化,但TGF-β1也可以激活非Smad依賴的信號(hào)通路,如蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)腎纖維化[14]。例如,Akt的激活在腎小管上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,這是腎纖維化發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制[15]。在糖尿病和多囊腎病模型中,靶向降低mTOR活性可明顯延緩腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[16]。這些數(shù)據(jù)表明TGF-β1通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR途徑參與腎纖維化,可能是減輕腎纖維化的潛在途徑。

        目前,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)廣泛應(yīng)用于探討中藥對(duì)腎纖維化相關(guān)疾病的潛在治療作用[17-18]。柚皮素(naringenin)是溫陽(yáng)振衰顆粒中甘草的主要黃酮類成分[19]。本研究擬通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析溫陽(yáng)振衰顆粒的藥物成分與腎纖維化疾病靶點(diǎn)的相互作用。同時(shí),根據(jù)藥物成分-基因功能預(yù)測(cè)剖析了溫陽(yáng)振衰顆粒中甘草的成分柚皮素在TGF-β1誘導(dǎo)大鼠腎NRK-49F細(xì)胞纖維化中的潛在作用,以期為腎纖維化的治療提供新的見(jiàn)解。

        材料與方法

        1 主要試劑

        Cell Counting Kit-8 (CCK-8; NU679)購(gòu)自Dojindo;柚皮素(N164488)購(gòu)自Aladdin;mRNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(CW2569)購(gòu)自北京康為世紀(jì)生物科技有限公司;Trizol(15596026)購(gòu)自Thermo Fisher;重組人TGF-β1蛋白(ab50036)、p-mTOR抗體(ab109268)和mTOR抗體(ab32028)購(gòu)自Abcam;I型膠原(collagen type I, Col I)抗體(14695-1-AP)、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)抗體(55135-1-AP)、纖連蛋白(fibronectin, FN)抗體(15613-1-AP)、p-Akt抗體(28731-1-AP)、Akt抗體(10176-2-AP)、GAPDH抗體(10494-1-AP)和anti-rabbit IgG(SA00001-2)購(gòu)自Proteintech。

        2 主要方法

        2.1 細(xì)胞培養(yǎng)和分組 NRK-49F細(xì)胞(iCell-r035)購(gòu)自iCell,正常培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)一采用0、5、10、50、100和200 μmol/L的柚皮素處理NRK-49F細(xì)胞24 h以分析藥物毒性作用。實(shí)驗(yàn)二將NRK-49F細(xì)胞隨機(jī)分為正常(normal)組、TGF-β1組和柚皮素組:normal組細(xì)胞不做任何處理;TGF-β1組細(xì)胞用10 μg/L TGF-β1處理24 h構(gòu)建體外纖維化模型;柚皮素組細(xì)胞用10 μg/L TGF-β1和最適濃度(實(shí)驗(yàn)一篩選結(jié)果)的柚皮素共同處理24 h。

        2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)(https://tcmspw.com/tcmsp.php)檢索茯苓、附子、甘草、干姜和紅參的化合物成分。成分篩選條件為OB≥30%,DL≥0.18。將納入的化合物成分通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行成分的靶點(diǎn)預(yù)測(cè),所有靶點(diǎn)經(jīng)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.uniprot.org/)校正,去掉非人類靶點(diǎn)。以“renal fibrosis”為關(guān)鍵詞,在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.genecards.org/)、NCBI基因數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.omim.org/)進(jìn)行人類基因檢索。通過(guò)Venny 2.1將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集,得到溫陽(yáng)振衰顆粒治療腎纖維化的作用靶點(diǎn)。將藥物疾病共有靶點(diǎn)輸入String數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org/cgi/input.pl)進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,導(dǎo)入Cystoscape 3.8.0中,通過(guò)NetworkAnalyzer工具進(jìn)行拓?fù)浞治龊蚫egree排序以選取關(guān)鍵靶點(diǎn)基因。引用String數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析與KEGG通路富集。使用R 4.0.3軟件,安裝并引用clusterProfiler、enrichplot和ggplot2包,進(jìn)行柱狀圖和氣泡圖繪制。采用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖,并進(jìn)行拓?fù)浞治?。將成分進(jìn)行degree的排序,選取大于平均度值的成分作為關(guān)鍵成分進(jìn)行后續(xù)的研究。

        2.3 CCK-8實(shí)驗(yàn) 收集上述分組處理的NRK-49F細(xì)胞,去除含藥培養(yǎng)基,每孔加入100 μL含有CCK-8(10 μL)的培養(yǎng)基,37 ℃、5% CO2繼續(xù)孵育4 h后于BioTek酶標(biāo)儀分析450 nm處吸光度(A)值,每組做3個(gè)重復(fù)。

        2.4 qRT-PCR實(shí)驗(yàn) 在NCBI上搜索目的基因的序列,運(yùn)用Primer 5軟件設(shè)計(jì)引物。GAPDH的上游引物序列為5′-ACAGCAACAGGGTGGTGGAC-3′,下游引物序列為5′-TTTGAGGGTGCAGCGAACTT-3′,產(chǎn)物長(zhǎng)度252 bp;Col I的上游引物序列為5′-CTGGCTCTCCTGGTACCCCT-3′,下游引物序列為5′-GGACCACGTTCACCACTTGCT-3′,產(chǎn)物長(zhǎng)度160 bp;α-SMA的上游引物序列為5′-ACCATCGGGAATGAACGCTT-3′,下游引物序列為5′-CTGTCAGCAATGCCTGGGTA-3′,產(chǎn)物長(zhǎng)度191 bp;FN的上游引物序列為5′-CGCCCTTTTCTCCTGTTGTGG-3′,下游引物序列為5′-CTCCTTCCTCGCTCAGTTCGT-3′,產(chǎn)物長(zhǎng)度135 bp。提取細(xì)胞總RNA,反轉(zhuǎn)錄為cDNA,采用實(shí)時(shí)定量PCR擴(kuò)增(30 μL體系)。反應(yīng)條件:95 ℃預(yù)變性10 min;95 ℃變性15 s,60 ℃退火延伸30 s。

        2.5 Western blot實(shí)驗(yàn) 提取細(xì)胞總蛋白并用BCA試劑盒測(cè)定蛋白濃度。上樣,75 V室溫電泳130 min。在冰水浴中300 mA恒流轉(zhuǎn)膜1 h。5%脫脂牛奶封閉1.5 h后,4 ℃孵育Ⅰ抗過(guò)夜,用1× PBST洗3次,然后室溫孵育Ⅱ抗1 h,再用1× PBST洗3次。暗房ECL顯色曝光,并用Quantity One軟件進(jìn)行灰度分析。

        3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        采用GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn),檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊,多組間比較采用單因素方差分析或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析,Tukey′s進(jìn)行事后檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié)果

        1 網(wǎng)絡(luò)藥理分析溫陽(yáng)振衰顆粒成分與腎纖維化相關(guān)靶基因的關(guān)系

        Venn圖顯示溫陽(yáng)振衰顆粒的藥物成分靶點(diǎn)與腎纖維化疾病靶點(diǎn)共有130個(gè)(圖1A)。采用Cystoscape 3.8.0進(jìn)行拓?fù)浞治龊蚫egree排序篩選出排名前20個(gè)靶點(diǎn)(圖1B)。其中,degree排第一的核心靶點(diǎn)蛋白是Akt1(圖1B)。GO富集分析顯示生物過(guò)程(biological process, BP)主要涉及細(xì)胞對(duì)脂多糖的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)等(圖1C)。細(xì)胞組分(cell component, CC)主要涉及膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)等(圖1C)。分子功能(molecular function, MF)主要涉及DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合、核受體活性、配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性等(圖1C)。以上結(jié)果表明溫陽(yáng)振衰顆粒與腎纖維化存在潛在的靶點(diǎn)相互作用。

        Figure 1. Relationship between components of Wenyang-Zhenshuai granules and target genes related to renal fibrosis. A: the Venn diagram displays the number of common target genes; B: the degree of common target genes is sorted; C: the functional prediction of target genes.圖1 溫陽(yáng)振衰顆粒成分與腎纖維化相關(guān)靶基因的相互作用及富集分析

        2 溫陽(yáng)振衰顆粒及其活性成分柚皮素與腎纖維化的作用靶點(diǎn)和通路分析

        為了尋找溫陽(yáng)振衰顆粒治療腎纖維化的關(guān)鍵成分,我們將成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape中進(jìn)行拓?fù)浞治觯L制了溫陽(yáng)振衰顆粒藥物成分-腎纖維化的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖(圖2A),發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)振衰顆粒的藥物成分柚皮素可能通過(guò)作用于Akt、MAPK、CASP3等靶點(diǎn)來(lái)治療腎纖維化(圖2B)?;谇叭搜芯緼kt在腎纖維化中的作用,以及其作為溫陽(yáng)振衰顆粒最高degree靶點(diǎn),我們選擇柚皮素用于抗纖維化治療的進(jìn)一步研究。

        Figure 2. The interaction between the component of Wenyang-Zhenshuai granules, naringenin, and the targeted genes of renal fibrosis. A: the interactive network between Wenyang-Zhenshuai granules and the target genes of renal fibrosis; B: the interactive network between naringenin and the target genes of renal fibrosis.圖2 溫陽(yáng)振衰顆粒的成分柚皮素與腎纖維化靶基因的相互作用

        3 不同濃度柚皮素對(duì)NRK-49F細(xì)胞活力的影響

        柚皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖3A所示。CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與0 μmol/L組相比,5和10 μmol/L的柚皮素對(duì)細(xì)胞活力無(wú)明顯影響(P>0.05),此后隨著柚皮素濃度增加細(xì)胞活力逐步下降,我們觀察到100和200 μmol/L的柚皮素會(huì)顯著影響細(xì)胞活力(P<0.05或P<0.01)。因此,采用5、10和50 μmol/L的柚皮素進(jìn)行下一步實(shí)驗(yàn)。

        Figure 3. The structure of naringenin (A) and its toxicity to NRK-49F cells (B). Mean±SD. n=3. *P<0.05, **P<0.01 vs 0 μmol/L.圖3 柚皮素的結(jié)構(gòu)及其對(duì)NRK-49F細(xì)胞的毒性

        4 柚皮素呈劑量依賴性抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞纖維化

        為了確定柚皮素治療腎纖維化的最佳使用濃度,采用10 μg/L TGF-β1處理NRK-49F細(xì)胞構(gòu)建體外腎纖維化模型,并分別用5、10和50 μmol/L的柚皮素處理。如圖4A所示,與正常組相比,TGF-β1處理后細(xì)胞變得細(xì)長(zhǎng)且與周圍細(xì)胞分離,纖維化嚴(yán)重,不同濃度的柚皮素處理后,細(xì)胞形態(tài)逐漸恢復(fù)正常,其中50 μmol/L的柚皮素效果最佳。進(jìn)一步分析纖維化相關(guān)因子的表達(dá)發(fā)現(xiàn),與正常組相比,TGF-β1處理可導(dǎo)致Col I、α-SMA和FN的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著上升(P<0.01);柚皮素能以劑量依賴的方式顯著降低TGF-β1誘導(dǎo)的Col I、α-SMA和FN mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)(P<0.01),見(jiàn)圖4B、C。由此可知,50 μmol/L柚皮素可以顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞纖維化。

        5 柚皮素抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞中Akt/mTOR通路的活化

        Western blot結(jié)果顯示,TGF-β1處理NRK-49F細(xì)胞誘導(dǎo)Akt和mTOR蛋白磷酸化水平顯著升高(P<0.01);加入50 μmol/L柚皮素處理后,Akt和mTOR蛋白磷酸化水平顯著降低(P<0.01),見(jiàn)圖5。這一結(jié)果證明柚皮素抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞Akt/mTOR通路活化。

        Figure 5. Naringin inhibited the activation of Akt/mTOR pathway in TGF-β1-induced NRK-49F cells. A: the protein levels of Akt and p-Akt; B: the protein levels of mTOR and p-mTOR. Mean±SD. n=3. **P<0.01 vs normal group; ##P<0.01 vs TGF-β1 group.圖5 柚皮素抑制TGF-β1誘導(dǎo)的NRK-49F細(xì)胞中Akt/mTOR通路的活化

        討論

        腎纖維化是許多慢性腎臟疾病和腎移植的共同終點(diǎn),其主要的病理特征是成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化和肌成纖維細(xì)胞分泌的ECM過(guò)度積累[20]。目前,中醫(yī)藥抗腎纖維化的作用已逐步應(yīng)用和深入研究[21]。已知溫陽(yáng)消癥方能夠保護(hù)5/6腎切除小鼠的殘腎功能,可能通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3、JAK2/STAT3通路減輕腎纖維化病變程度[22]。此外,在生活干預(yù)和降血糖基礎(chǔ)上采用六味地黃丸聯(lián)合辛伐他汀治療糖尿病腎病,能改善病人糖脂代謝,減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激狀態(tài),延緩腎臟纖維化進(jìn)展[23]。在本研究中,我們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[24-25]來(lái)分析溫陽(yáng)振衰顆粒治療腎纖維化的關(guān)鍵成分及作用靶點(diǎn)。其結(jié)果表明溫陽(yáng)振衰顆粒的關(guān)鍵成分之一柚皮素可通過(guò)作用于Akt、MAPK、CASP3等靶點(diǎn)來(lái)治療腎纖維化。

        柚皮素是一種天然黃酮類化合物,廣泛分布于葡萄柚、檸檬和番茄中,具有良好的抗氧化、抗炎、抗癌、止瀉、抗?jié)兒托募”Wo(hù)作用[26]。Liu等[27]的研究表明,柚皮素能夠降低大鼠肝星狀細(xì)胞中ECM的表達(dá),延緩纖維化進(jìn)展。在本研究中,NRK-49F細(xì)胞暴露于10 μg/L TGF-β1中24 h后,經(jīng)歷了成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變,細(xì)胞變得細(xì)長(zhǎng)且與周圍細(xì)胞分離,Col I、α-SMA、FN等纖維化標(biāo)志蛋白的表達(dá)水平顯著上升。加入5~50 μmol/L的柚皮素處理后,細(xì)胞形態(tài)逐漸恢復(fù),Col I、α-SMA、FN等蛋白表達(dá)水平顯著降低。這些結(jié)果表明柚皮素在5~50 μmol/L的濃度范圍內(nèi)對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的腎成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化具有抑制作用。小劑量苦杏仁苷對(duì)腎纖維化大鼠腎臟具有良好的保護(hù)作用,能提高機(jī)體抗氧化能力[28]。Tsai等[29]的研究表明,攝入柚皮素可以減少糖尿病小鼠的腎臟炎癥和纖維化應(yīng)激。此外,CCK-8和Western blot等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,柚皮素可以抑制NRK-49F細(xì)胞的纖維化。以上研究證明柚皮素有能力維持腎成纖維細(xì)胞正常的表型和功能,可能是治療腎纖維化的潛在藥物。

        目前已有研究報(bào)道,芹菜素可抑制TGF-β1/Smad2/3通路進(jìn)而抑制糖尿病腎病大鼠腎纖維化,保護(hù)腎組織結(jié)構(gòu)和功能[30]。miR-124-3p通過(guò)靶向ITGB1抑制了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,延緩了腎纖維化的進(jìn)展,從而發(fā)揮腎功能保護(hù)作用[31]。盡管纖維化通常是由TGF-β1誘導(dǎo)的Smad依賴性信號(hào)通路的激活導(dǎo)致的[14,32],但是TGF-β1也可以通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR、p38 MAPK、整合素連接激酶、RhoA和β-連環(huán)蛋白等非Smad依賴性信號(hào)通路來(lái)引起纖維化[33-35]。益腎活血方可以抑制PI3K/Akt/HIF-1α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而減輕炎癥反應(yīng),抑制缺血缺氧狀態(tài)下的腎臟血管無(wú)序增生,從而發(fā)揮抗腎纖維化作用[36]。消瘀泄?jié)犸嬁赏ㄟ^(guò)下調(diào)TGF-β1蛋白表達(dá)水平、抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路發(fā)揮抗糖尿病腎病小鼠的腎纖維化作用[37]。我們的結(jié)果顯示溫陽(yáng)振衰顆粒的藥物成分柚皮素抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Akt和mTOR蛋白的磷酸化,與前人的研究一致。

        我們的研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析僅僅驗(yàn)證了柚皮素在TGF-β1誘導(dǎo)NRK-49F細(xì)胞纖維化的作用,但其它關(guān)鍵成分,如MOL000098(槲皮素)、MOL000422(山柰酚)等的作用并未進(jìn)行探究。這是我們研究的不足之處。柚皮素干預(yù)能夠改善來(lái)曲唑誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征大鼠的卵巢纖維化[38]。柚皮素能通過(guò)減輕組織纖維化和加速ECM降解預(yù)防術(shù)后腸粘連[39]。柚皮素可以通過(guò)減少膠原形成和降低纖維化相關(guān)基因的水平,對(duì)次氯酸誘導(dǎo)的皮膚組織纖維化發(fā)揮保護(hù)作用[40]。我們的研究?jī)H在體外證實(shí)了溫陽(yáng)振衰顆粒的藥物成分柚皮素TGF-β1誘導(dǎo)NRK-49F細(xì)胞纖維化的作用,仍需進(jìn)一步的體內(nèi)研究證實(shí)。同時(shí),進(jìn)一步鑒定并探究溫陽(yáng)振衰顆粒關(guān)鍵成分在腎纖維化中的潛在作用也是未來(lái)的研究方向。

        多項(xiàng)研究證實(shí)Akt/mTOR信號(hào)通路參與腎纖維化疾病的治療作用[41-42]。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換[14,34]。多項(xiàng)研究表明,雷帕霉素對(duì)mTOR通路的抑制可以減輕器官纖維化[16,43-45],降低纖維化相關(guān)基因的表達(dá),并有助于抑制幾種慢性腎臟疾病大鼠模型中腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[46-47]。柚皮素可通過(guò)抑制CTGF、FN1和Col I蛋白表達(dá)減輕TGF-β1誘導(dǎo)的腎纖維化[48]。在本研究中,我們的結(jié)果表明柚皮素拮抗TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,同時(shí)降低Akt和mTOR的磷酸化水平,從而抑制Akt/mTOR途徑。因此,我們認(rèn)為抑制Akt/mTOR途徑是柚皮素抗纖維化的作用機(jī)制之一,闡述了一種柚皮素治療腎纖維化的新機(jī)制。

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