朱海明 徐行 耿炎炎 陳飛 聶晨

化療是提高惡性腫瘤患者生存率的有效手段，雖然能夠控制病灶，但是化療引起的腹瀉導致多數(shù)患者不耐受，極易降低患者治療依從性，甚至被迫中斷化療，嚴重影響著患者預后質(zhì)量[1]。故而，對于腫瘤化療引起的腹瀉癥狀，探索一種高效可靠的防治措施，盡可能地減輕化療帶來的傷害和痛苦，促使患者順利完成各項治療，顯得至關(guān)重要。常規(guī)止瀉、營養(yǎng)支持、靜脈補液等措施雖然有一定的治療效果，但是多數(shù)患者病程遷延，常規(guī)治療難以獲得令人滿意的效果[2]。隨著中醫(yī)研究的深入及辨證施治理念的廣泛普及，多項研究發(fā)現(xiàn)中藥優(yōu)勢獨特，對于腫瘤化療所致胃腸道反應能夠進行有效防治[3-4]。中醫(yī)認為脾胃為主要病位，久病脾虛，累及脾陽，則內(nèi)生寒濕之邪，導致脾失健運，清濁不分而泄瀉，治療當以健脾除濕、清熱利濕為主[5]。葛根芩連湯合參苓白術(shù)散具有清熱利濕、健脾固攝之功效，能夠隨癥加減，兼顧標本，對感染性腹瀉、肝炎性腹瀉具有確切的效果[6-7]，而對于化療性相關(guān)腹瀉的治療尚缺乏大量報道。故而本研究納入78 例腫瘤化療所致腹瀉患者作為臨床對象，期望能夠為現(xiàn)代臨床防治化療相關(guān)性腹瀉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究78 例腫瘤化療所致腹瀉患者均于2019 年1 月—2022 年9 月就診于高郵市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科。納入標準：根據(jù)臨床病理檢查、影像學檢查，確定為惡性腫瘤；符合文獻[8]《中醫(yī)病證診斷療效標準》中的脾虛濕盛型腹瀉診斷標準，舌淡苔白，脈象濡數(shù)，糞便不成形，面色無華；無治療禁忌；存活時間估計≥6 個月；化療史明確；入組前6 個月未接受過益生菌治療；化療期間或化療后腹瀉；無過敏史；18 周歲以上。排除標準：病毒細菌感染導致的腹瀉；肝腎嚴重損害；合并傳染病或急慢性感染；免疫系統(tǒng)疾病；精神病史；存在其他惡性腫瘤；嚴重貧血；代謝性疾病；化療過程中腸套疊或者是腸道嚴重梗阻粘連；中途因故退出或不能堅持隨訪。依據(jù)隨機數(shù)字表法，將78 例腹瀉患者隨機分為常規(guī)組（39 例）、試驗組（39 例），研究經(jīng)本院醫(yī)學研究倫理委員會審批通過，患者均簽署研究同意書。

1.2 方法

所有患者入組之后均進行常規(guī)對癥支持治療，比如糾正酸堿、靜脈補液、維持水電解質(zhì)平衡等。常規(guī)組口服蒙脫石散（生產(chǎn)廠家：海南先聲藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H19990307，規(guī)格：每袋含蒙脫石3 g）進行止瀉治療，即：每天早中晚各一次，每次3 g，2 周之后改為每次口服3 g，早晚各一次，再連續(xù)用藥2 周后評價效果，治療時長總共4 周。試驗組則在常規(guī)止瀉治療基礎上加用葛根芩連湯合參苓白術(shù)散，即：生黃芪30 g、炒薏苡仁15 g、地榆15 g、黨參15 g、生地黃15 g、馬齒莧15 g、懷山藥15 g、炒黃芩10 g、茯苓10 g、豬苓10 g、葛根10 g、制蒼術(shù)10 g、白芍10 g、赤芍10 g、炒白術(shù)10 g、防風10 g、陳皮5 g、黃連3 g、生甘草3 g。隨癥加減，如果患者食少納呆，則加焦神曲15 g、雞內(nèi)金15 g、焦山楂15 g；如果患者膿血便，則添加敗醬草15 g、紅藤15 g；如果患者腸絡瘀阻，不通則痛，則加烏梅15 g、炒枳殼15 g、丹參10 g、木香10 g、姜黃5 g。全方用清水浸泡半小時后用大火煮沸，再轉(zhuǎn)小火慢熬1～2 h，1 劑/d，每次溫服200 mL，早晚各1 次。1 個療程為2 周，2 個療程結(jié)束后評價效果。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）療效評定。痊愈：腹瀉相關(guān)癥狀完全消退，糞便性質(zhì)恢復正常；顯效：相關(guān)癥狀減輕，糞便成形，排便1、2 次/d；有效：相關(guān)癥狀緩解，糞便糊狀，每天排便2 次及以上，但是可以耐受；無效：不能耐受，糞便稀溏，或者是出現(xiàn)血性腹瀉，需要盡快對癥處理[9]?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)癥候積分。比較兩組用藥前后中醫(yī)癥候積分，主要包括脘腹脹滿、排便不順、惡心干嘔、食少納呆等癥狀，從輕到重0～3 分，正常計0 分；程度較輕且無任何不良影響，計1 分；程度略重且造成的不良影響較輕，可耐受，計2 分；程度較重且造成的不良影響巨大，不耐受，計3 分[10]。評估分值越高，病狀體征就越嚴重。（3）血清學指標。于用藥前后分別抽取4～6 mL 空腹靜脈血液作為檢驗樣本，離心之后獲得血清，運用分光光度法檢測D-乳酸；運用偶氮顯色法檢測內(nèi)毒素；運用ELISA 測定白細胞介素指標（IL-4、IL-6、IL-10）。（4）不良反應。收集兩組治療期間的不良反應主要包括困倦、大便干結(jié)、皮膚瘙癢等，比較兩組不良反應總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

運用統(tǒng)計學軟件（SPSS 22.0 版本）檢驗處理兩組的計量資料和計數(shù)資料，計量資料均滿足正態(tài)分布，以（±s）形式描述，如中醫(yī)癥狀評分、D-乳酸、內(nèi)毒素、IL-4、IL-6、IL-10 等，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）形式表述，如用藥療效、不良反應等，比較采用χ2檢驗。P 值描述組間數(shù)據(jù)檢驗結(jié)果，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

常規(guī)組男20 例、女19 例，年齡42～69 歲，平均（55.78±3.66）歲；肺癌11 例、大腸癌9 例、胃癌12 例、其他7 例。試驗組男19 例、女20 例，年齡41～69 歲，平均（55.79±3.69）歲；肺癌10 例、大腸癌10 例、胃癌13 例、其他6 例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組總有效率比較

試驗組總有效率較常規(guī)組高（χ2=3.923，P=0.047），見表1。

表1 兩組總有效率比較[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較

用藥前，兩組中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；用藥后，兩組中醫(yī)癥候積分均較用藥前明顯降低，且試驗組均較常規(guī)組更低（P<0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

*與本組用藥前比較，P<0.05。

組別 脘腹脹滿排便不順惡心干嘔食少納呆用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后試驗組（n=39） 2.47±0.36 0.85±0.04* 2.55±0.41 0.88±0.06* 2.49±0.53 0.79±0.05* 2.66±0.27 0.95±0.08*常規(guī)組（n=39） 2.46±0.39 1.35±0.12* 2.51±0.42 1.43±0.58* 2.38±0.16 1.44±0.66* 2.62±0.33 1.55±0.69*t 值 0.117 24.685 0.425 5.890 1.241 6.132 0.585 5.394 P 值 0.906 0.000 0.671 0.000 0.218 0.000 0.559 0.000

2.4 兩組D-乳酸、內(nèi)毒素表達水平比較

用藥前，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；用藥后，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素表達水平均較用藥前明顯降低，且試驗組均較常規(guī)組更低（P<0.05）。見表3。

表3 兩組D-乳酸、內(nèi)毒素表達水平比較（±s）

表3 兩組D-乳酸、內(nèi)毒素表達水平比較（±s）

*與本組用藥前比較，P<0.05。

組別 D-乳酸（μg/L）內(nèi)毒素（EU/mL）用藥前 用藥后 用藥前 用藥后試驗組（n=39） 16.24±1.93 11.56±2.06* 0.59±0.18 0.19±0.05*常規(guī)組（n=39） 16.19±1.95 13.34±2.28* 0.57±0.16 0.38±0.14*t 值 0.113 3.617 0.518 7.981 P 值 0.909 0.000 0.605 0.000

2.5 兩組IL-4、IL-6、IL-10 表達水平比較

用藥前，兩組IL-4、IL-6、IL-10 表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；用藥后，兩組IL-4、IL-6、IL-10 表達水平均較用藥前降低，且試驗組均低于常規(guī)組（P<0.05）。見表4。

表4 兩組IL-4、IL-6、IL-10表達水平比較[ng/L，（±s）]

表4 兩組IL-4、IL-6、IL-10表達水平比較[ng/L，（±s）]

*與本組用藥前比較，P<0.05。

組別 IL-4 IL-6 IL-10用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后試驗組（n=39） 25.29±3.86 13.69±1.22* 25.54±2.38 11.63±1.96* 34.33±2.48 19.76±2.16*常規(guī)組（n=39） 25.23±3.89 17.44±1.28* 25.49±3.19 16.44±2.83* 34.32±2.77 26.85±3.32*t 值 0.068 13.243 0.096 8.725 0.016 11.178 P 值 0.945 0.000 0.923 0.000 0.986 0.000

2.6 兩組不良反應總發(fā)生率比較

用藥后，試驗組困倦、大便干結(jié)、皮膚瘙癢等不良反應發(fā)生例數(shù)均較常規(guī)組更少，試驗組不良反應總發(fā)生率較常規(guī)組更低（χ2=4.622，P=0.031），見表5。

表5 兩組不良反應總發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

中醫(yī)認為腫瘤化療所致腹瀉屬于“臟毒”“泄瀉”等范疇[11]。當下，對于該病尚無明確的根治性措施，只能根據(jù)患者脈象、舌象等進行辨證施治，隨癥加減。本研究對照探討，結(jié)果試驗組止瀉總有效率97.44%明顯高于常規(guī)組84.62%，并且困倦、大便干結(jié)、皮膚瘙癢等不良反應率（12.82%）低于常規(guī)組（33.33%）（P<0.05）。肯定了葛根芩連湯合參苓白術(shù)散治療的有效性、安全性。究其原因：蒙脫石散止瀉作用雖然備受認可，但是長時間口服治療也會帶來較多的不良反應，容易影響患者治療依從性，降低止瀉效果[12]。而基于中醫(yī)辨證施治理論的中醫(yī)治療方案，能夠根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)、康復需要進行個體化、針對性施治，從而達到臨床治療目的。

中醫(yī)認為化療相關(guān)性腹瀉患者身體虧虛，當脾胃遭受化療刺激時則不能固攝，無法統(tǒng)攝水谷精微，完谷不化，以至于腹瀉；化學藥物的使用，導致人體正氣受損，脾胃衰敗而不能正常運化，久而久之生寒濕之邪，下趨腸腑[13]。由此可見，脾虛濕盛為泄瀉主要病機[14]。故而，中醫(yī)治療應當以溫脾陽、健脾胃、除濕邪為主張?！夺t(yī)宗必讀》指出“無濕不成瀉”，《素問》曰“腸胃濕熱盛行則怫郁，導致氣液不能宣通”，濕邪容易損及脾陽，致使腸絡瘀阻，不能正常傳導，進而形成黏液便。源自《傷寒論》的葛根芩連湯，可以解表除邪、清里、止瀉、升陽，其中葛根是防治泄瀉的主要藥材，黃連及黃芩止利、除濕邪、解熱、清熱；白術(shù)及蒼術(shù)能夠健脾、護脾、補脾。《丹溪心法·泄瀉》曰“泄瀉有食積、濕邪、痰積……濕用炒蒼術(shù)、炒白術(shù)，可滲泄、燥濕”。白芍、陳皮、赤芍及生地黃可以止痛行氣、和血涼血；馬齒莧與地榆可以解毒排膿、解熱消癰。用甘草調(diào)和，共奏升清降濁、解熱除濕之功效。

脾主運化，若是脾臟運化失司，則水濕內(nèi)停，紊亂水液代謝，甚至傷及膀胱、腎臟等重要臟腑[15]?！峨s兵·泄瀉》曰“內(nèi)濕旺盛則飧泄”。脾胃與全身上下連通，主導氣機升降?！毒霸廊珪ば篂a》曰“脾胃運化失司，不能輸化精華之氣，以至于升降失常而瀉痢”。由此可見，泄瀉之本與脾胃密切相關(guān)。源自《太平惠民和劑局方》的參苓白術(shù)散功能主治脾虛胃弱之證，可以補益脾胃，其中黨參可以去人參之燥，發(fā)揮補益氣血之功效；茯苓、薏苡仁、白術(shù)、懷山藥滲濕、補脾、健脾、止瀉[16]。本研究對照，試驗組脘腹脹滿、排便不順、惡心干嘔、食少納呆等中醫(yī)癥候積分均較常規(guī)組更低（P<0.05）。因為葛根芩連湯能夠幫助患者清化濕滯，而參苓白術(shù)散有助于患者補氣健脾，二者合用，標本兼顧，顯著增強了對腹瀉癥狀的改善效果。

目前，臨床尚不明確腫瘤化療所致腹瀉的具體病理機制，眾多研究學者認為化療性相關(guān)腹瀉的發(fā)生與化療藥物使用有關(guān)[17]，長時間、大劑量化療藥物容易破壞腸黏膜屏障功能，紊亂腸道環(huán)境，增加腸黏膜通透性，進而刺激腸液分泌，引起腹瀉。因此，改善腸道黏膜功能是關(guān)鍵[18]。D-乳酸由腸道細菌產(chǎn)生，對于病情嚴重程度具有較高敏感性，當腸黏膜受損、腸黏膜滲透性升高時，大量D-乳酸釋放入血，上調(diào)D-乳酸表達；腸道屏障保護功能受損，大量內(nèi)毒素向腸外組織遷移，進而導致內(nèi)毒素移位進入血循環(huán)，升高內(nèi)毒素水平。本研究對照探討，結(jié)果試驗組D-乳酸、內(nèi)毒素及IL-4、IL-6、IL-10 表達均下降，且較常規(guī)組更優(yōu)（P<0.05）。說明葛根芩連湯合參苓白術(shù)散有助于患者調(diào)節(jié)腸道黏膜功能。究其原因：葛根芩連湯合參苓白術(shù)散內(nèi)含多種中藥材，能夠多靶向調(diào)節(jié)ROCK/MLCK 通路，減輕炎癥細胞浸潤，增強抗氧化效果，下調(diào)炎癥因子表達，進而修復受損的腸黏膜，改善腸黏膜通透性[19]。

綜上所述，葛根芩連湯合參苓白術(shù)散治療安全、高效，能夠顯著減輕癥狀，下調(diào)炎癥因子表達，安全性高。