鄧璐瑤 黃會芝

圍產期窒息導致的缺氧缺血性腦?。╤ypoxicischemic encephalopathy， HIE）是足月新生兒神經功能障礙的主要原因。在高收入國家，新生兒HIE 的發(fā)病率為每1 000 例活產兒中有1.5～3 例，在低收入國家高達每1 000 例活產兒中有14.9 例[1]。盡管醫(yī)療技術進步和治療方案改進，仍然有45%～50%的HIE 患兒因多器官功能衰竭或嚴重腦損傷而死亡或遺留嚴重殘疾[2]。HIE 所導致的終生損傷是一個嚴重的問題，與疾病造成的身體、心理和經濟負擔有關。如果能在早期使用簡易工具對HIE 患兒的預后進行良好評估，同時提供治療效果的早期評價，就能根據患兒病情進行個體化治療，指導出院后的管理和制訂隨訪策略[3]。這樣就可以確保對患兒進行最佳的管理和治療、改善預后、減少不必要的經濟和生理心理負擔。臨床上目前可用于HIE 患兒的預后評估工具主要有：Sarnat 評分、超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）、 近 紅 外 光 譜（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）、生物標志物等。本文主要對臨床上常見而又比較簡易的預后評估工具的最新進展進行綜述。

1 Sarnat評分

Sarnat 評分是臨床上評估腦病最常用的工具[4]。即使在MRI 和腦電監(jiān)測的時代，這種臨床檢查仍然是一種易獲得的、廉價的、非侵入性、有價值的評估腦病及預測結果的床旁工具[5]。目前臨床上存在兩種Sarnat 評分，一種是1976 年提出的原始Sarnat腦病評分，另一種是目前國際上廣泛應用的改良版Sarnat 腦病評分。原始版包括6 個維度，15 個條目；改良版只有6 個條目，相對而言操作更簡單也更省時。通過Sarnat 評分可以將HIE 分為輕度、中度和重度[6-7]。

Sarnat 腦病評分的應用范圍很廣泛，包括HIE的腦電監(jiān)測研究，相關的神經成像研究，作為亞低溫治療患者的選擇標準及預后評估研究等[7]。

Murray 等[8]研究結果顯示，HIE 新生兒2 年后的神經結局與Sarnat 評分具有相關性（r=0.64，P<0.01）。同時，Sarnat 評分可以和詳細的神經檢查相結合，為無法獲得先進預測方法的臨床醫(yī)生提供指導。2019 年，Chalak 等[9]針對Sarnat 評分對HIE的預后評估價值進行了詳細研究，他們分別評估了出生后早期（<6 h）改良版Sarnat 評分中各類別的分數及總評分對18～22 月齡殘疾的預測價值。肌張力預測殘疾的敏感度為100%，特異度為30%；其余類別的敏感度和特異度均較低。而Sarnat 總分5 分時對殘疾有較高的預測價值，敏感度為100%，特異度為67%。同期，Grass 等[5]使用短期神經改善預測接受亞低溫治療的HIE 新生兒18～24 月齡神經結局，短期神經改善定義為Sarnat 評分從入院到第4 天有所改善。結果，62%的新生兒有短期的神經改善，其中80%的新生兒在18～24 月齡時有良好的預后。說明短期神經功能改善可預測HIE 新生兒18～24 月齡的神經發(fā)育結果。

因此，將Sarnat 評分作為預測工具有一定的價值。但是，單獨使用Sarnat 評分對預后預測的準確性不是很高，特別是對于中度HIE 患兒，所以需要對其進行進一步研究，以闡明如何將其與其他預測預后的工具結合使用，以評估HIE 患兒的神經結局[8，10]。

2 神經影像

神經影像技術目前已經廣泛應用于新生兒HIE臨床診斷及預后評估，它可以直觀地觀察到HIE 患兒的腦損傷程度，確定損傷的時間和性質，指導下一步的治療決策和隨訪方案的制訂。臨床上常用的影像學技術主要包括超聲、MRI 和CT。由于CT 具有輻射性，限制了其在新生兒中的應用。超聲和MRI 沒有輻射，同時也是確定腦損傷程度及評估HIE 新生兒預后的有效工具[11-12]。

2.1 普通超聲

超聲是目前應用較為廣泛的傳統(tǒng)神經成像技術，價廉、無需鎮(zhèn)靜，可在床邊進行，根據需要動態(tài)隨訪監(jiān)測，沒有副作用[13]。新生兒由于囟門未閉，顳部顱骨薄，可以使用前囟作為聲學窗口來獲得腦部的冠狀面和矢狀面圖像，使用后囟和乳突囟觀察后顱窩的附加圖像[14-15]。

超聲可以應用于HIE 的多方面，包括早期的篩查、診斷和預后評估等。同時在病程中反復進行可以動態(tài)觀察HIE 從急性期到慢性期的演變，識別并發(fā)癥，監(jiān)測治療效果從而改善預后[16]。

近期Annink 等[17]創(chuàng)建了一種新的超聲評分系統(tǒng)，驗證了其與HIE 新生兒2 歲時神經發(fā)育結局之間的關系。納入研究的HIE 新生兒分別在出生后第1 天和第3～7 天分別進行一次顱腦超聲檢查。經過評估和驗證，將出生后第3～7 天分別的顱腦超聲檢查中的腦白質受累和深部灰質受累納入最終的評分系統(tǒng)。這種新型超聲評分系統(tǒng)提供了一種從結構上評估腦損傷和預測HIE 預后的工具，也是HIE 中第一個經過驗證的超聲評分系統(tǒng)。但是，這種超聲評分系統(tǒng)尚需在HIE 嬰兒中進行前瞻性測試。

2.2 MRI

新生兒常規(guī)腦MRI 僅包括T1、T2加權成像。T1加權成像可以評估髓鞘形成和檢測缺血、亞急性出血和亞急性靜脈竇血栓形成；T2加權成像可以描繪新生兒大腦中的灰質和白質界面，并識別白質信號強度的異常[18]。擴散加權成像（diffusion weighted imaging， DWI）是迄今為止檢測體內水分子擴散的唯一非侵入性方法。與常規(guī)MRI 相比，DWI 可以檢測早期缺氧缺血性病變的病理過程[19]。

20 世紀80 年代末以來，MRI 一直應用于新生兒HIE，最初僅包括T1和T2加權成像。20 世紀90 年代中期引入DWI 極大地改善了對窒息新生兒腦部病變的評估。如今，包括DWI 在內的腦MRI 是評估新生兒HIE 腦損傷的金標準[11]。同時，MRI 在HIE 上的應用可以為臨床醫(yī)生提供更詳細的有關病情的信息，有助于制訂治療方案，并為預后提供幫助[18]。

事實上，全世界正在進行的HIE 臨床試驗中，一半以上都使用MRI 來評估HIE 的預后[20]。尉勝男等[21]通過分析98 例HIE 新生兒MRI 檢查結果和1 歲時小兒的發(fā)育商之間的關系，發(fā)現(xiàn)MRI 對HIE患兒預后評估有一定價值。而國外多數學者將納入的HIE 新生兒根據MRI 上的嚴重程度進行分組，通過比較組間預后情況評估MRI 對神經發(fā)育結局的預測價值。其中，Troha 等[22]研究顯示，MRI 預測亞低溫治療后HIE 患兒不良神經預后的敏感度為1.0，特異度為0.91；而Aker 等[23]研究發(fā)現(xiàn)中重度MRI異常組的不良結局明顯多于正?；蜉p度異常組（分別為8/11 和5/32）。雖然不同試驗中MRI 預測的準確度不同，這可能與試驗人數不同、隨訪數據丟失和治療方案不同等有關，但所有的試驗結果都表明MRI 可以很好地預測HIE 新生兒的神經發(fā)育結局。

但是對于如何使用MRI 來預測HIE 新生兒的預后，目前還沒有統(tǒng)一的方法。在日常實踐中，預后是在沒有使用MRI 評分系統(tǒng)的情況下做出的?？陀^可靠的MRI 評分系統(tǒng)可以為影像評估提供更多的一致性[24]。

目前已經開發(fā)了幾種MRI 評分系統(tǒng)來量化腦損傷并預測HIE 患兒的結局。Barkovich 等[25]描述了第一種評分，他們通過分別評估基底節(jié)丘腦（basal ganglia thalamus， BGT） 和分水嶺區(qū)域的損傷來評估MRI；國家兒童健康與人類發(fā)展研究所新生兒研究網絡（NICHD NRN）開發(fā)的評估系統(tǒng)使用了6 個類別對腦損傷進行評級[26]；Rutherford 評分系統(tǒng)對BGT、內囊后肢（posterior limb of internal capsule，PLIC）、白質和皮質進行評分。以上評分系統(tǒng)最初都是基于T1和T2加權成像。然而，Trivedi 等[27]開發(fā)了一種使用T1、T2加權序列和DWI 的評分系統(tǒng)。他們通過評估皮質下（BGT 和PLIC）、白質、皮質、小腦和腦干六個區(qū)域的異常情況，將損傷分為無損傷、輕度損傷、中度損傷或重度損傷。其中最常用的兩個MRI 評分是Barkovich 評分和NICHD NRN 評分。這兩個評分都是在有圍產期窒息證據的足月兒隊列研究中開發(fā)和驗證的，納入的人群也主要是中重度HIE 患兒。而Machie 等[28]已經通過試驗驗證了現(xiàn)有的評分系統(tǒng)（包括Barkovich 評分、NICHD NRN 評分、Weeke 評分）對于輕度HIE患兒預后的預測價值。近期也有學者詳細地評估了其中三種MRI 評分系統(tǒng)（包括Rutherford 評分、Weeke 評分和NICHD NRN 評分）評估腦病新生兒2 年后神經發(fā)育結局的價值，其中MRI 異常率以Weeke 評分最高，Barkovich、NICHD NRN 和Weeke評分與Bayley-Ⅲ認知和運動評分之間存在顯著關聯(lián)。只有Weeke 評分與Bayley-Ⅲ語言分數相關[29]。而Langeslag 等[24]也進一步驗證了四種MRI 評分系統(tǒng)對HIE 預后的預測效度。

3 aEEG

aEEG 是一種用于床邊連續(xù)監(jiān)測腦功能的方法[30]。早在20 多年前由瑞典引入，目前在世界各地多家醫(yī)療中心廣泛使用[31]。研究證實，aEEG 與常規(guī)腦電圖具有良好的一致性，與常規(guī)腦電圖相比，aEEG 電極數少，操作更簡單，獲得的圖形也更直觀、簡單易讀[32]。

aEEG 可以記錄到大腦皮層的生理變化和腦電活動，對HIE 患兒的早期診斷和預后預測具有重要的臨床意義。此外新生兒的腦電背景活動異常往往早于臨床癥狀、體征和相關的影像表現(xiàn)[33]。

aEEG 監(jiān)測的三個關鍵預后特征是背景活動、睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)及出生后最初幾天的癲癇活動。有學者分析了HIE 新生兒在出生后84 h 內每隔6 h 的aEEG 背景模式、睡眠-覺醒周期和癲癇活動以確定aEEG 縱向分析對長期神經發(fā)育結果的預測能力。結果表明，在HIE 患兒中，與分析不同時間點的aEEG 相比，以6 h 為間隔的aEEG 背景活動的縱向分析結合睡眠-覺醒周期評分對神經發(fā)育結局的預測價值更高。這種方法的新穎之處在于，該學者提出了一種對aEEG 背景活動的連續(xù)評估，而不是傳統(tǒng)的間歇性分析。同時在數據處理中使用了數學建模，提供了更準確的預測。但復雜的回歸模型很難應用于日常，所以開發(fā)了一種在線預測工具，幫助優(yōu)化HIE 患兒的預后。這種用于aEEG 數據評估的在線工具，具有潛在的臨床和研究價值[34]。而Tanaka 等[35]描述了一種新的aEEG 模式——偽鋸齒（PST）模式，發(fā)現(xiàn)其與不同程度的神經發(fā)育結局有關，在新生兒出生后12 h，PST 對不良結局的陽性預測值較高。PST 模式被定義為aEEG 上緣和/或下緣的周期性增加，而在常規(guī)腦電圖上不顯示癲癇活動。識別PST 模式對避免不必要的治療及早期預測不良結局具有重要的臨床意義。但該模式尚需進一步的多中心驗證研究，以進一步闡明該模式的臨床意義。

4 NIRS

NIRS 是一種無創(chuàng)工具，早在40 年前就已投入使用，可連續(xù)測量危重新生兒的局部組織氧合，評估組織氧輸送和消耗之間的平衡，提供大腦和體細胞血氧測定值，并允許早期識別血流動力學變化和腦灌注異常[30]。NIRS 作為神經監(jiān)測工具的優(yōu)點主要包括：（1）應用簡單快捷，將傳感器放置在額頭上可方便地測量局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rScO2）；（2）監(jiān)測可以持續(xù)很長一段時間；（3）NIRS 可以實時提供有關腦血流動力學、氧合和代謝變化的連續(xù)信息[36]。

十年來，人們一直在努力研究NIRS 在HIE 中的作用。腦NIRS 參數可以確定HIE 嬰兒的腦氧合過度、腦灌注增加和腦自動調節(jié)功能喪失。HIE 中NIRS 參數的變化與隨后的神經發(fā)育結果相關。使用NIRS 進行臨床神經監(jiān)測，可以改善神經發(fā)育結果的預測[36]。

目前的研究表明，在亞低溫治療期間，HIE 新生兒的rScO2值較高，隨后出現(xiàn)不良神經發(fā)育結果。Peng 等[37]發(fā)現(xiàn)使用NIRS 可以持續(xù)監(jiān)測窒息新生兒腦血流灌注，識別在開始亞低溫治療后的前10 h 發(fā)生腦損傷的風險，但該研究只評估了短期預后。而Niezen 等[38]對降溫治療的窒息患兒行NIRS 監(jiān)測，并在30 月齡時行神經學檢查，結果表明出生后72 h和復溫后，rScO2值與長期預后相關。雖然迄今為止的研究主要集中在NIRS 作為趨勢監(jiān)測的價值上，但信號處理技術已經表明，NIRS 信號本身可能含有豐富的信息。也許在結局預測中有用的不是rScO2的絕對值，而是值隨時間的變化或對信號本身的定量分析。定量分析有可能為近紅外信號提供客觀、連續(xù)和可擴展的分析，但在這一領域還需要進一步的研究。未來的研究還應側重于獲得早期測量，并包括所有級別的HIE[39]。

5 生物標志物

神經元損傷時會釋放腦特異性蛋白，包括神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100 鈣結合蛋白B 和Tau 蛋白等。NSE 在HIE 發(fā)生后被釋放到腦脊液中，這意味著它在象征HIE 發(fā)病方面具有重要意義。S100 鈣結合蛋白B 是一種鈣結合蛋白，在星形膠質細胞損傷的背景下釋放。Tau 蛋白是一種微管相關蛋白，在神經元軸突中含量豐富。在缺氧-缺血的情況下，磷酸化的Tau 蛋白在細胞內積聚，導致軸突損傷和細胞死亡[40-42]。

生物標志物的檢測能夠早于常規(guī)腦電監(jiān)測或成像發(fā)現(xiàn)亞臨床損害，通過連續(xù)檢測可以反映損傷的進展和治療效果，可以在床邊客觀地評估，可以反映神經病理的實時演變，不需要專門的專業(yè)知識來解釋并與HIE 患兒的預后相關[43]。

在HIE 病例中，神經元變性、壞死和血腦屏障受損時，NSE 和S100 鈣結合蛋白B 會釋放到腦脊液和血清中，提示NSE 和S100 鈣結合蛋白B 水平高可能代表HIE 預后不良。早在2014 年就有一項前瞻性研究表明，在亞低溫治療期間，HIE 新生兒的血清NSE 和S100 鈣結合蛋白B 水平較高，與患兒15 月齡時的不良神經發(fā)育結局相關[44]。同時，又有研究證明腦脊液NSE 在新生兒出生后72 h 內的水平與HIE 患兒兩歲時的神經發(fā)育結局有關[45]。除了NSE 和S100 鈣結合蛋白B，血清和腦脊液中的Tau 蛋白水平也可以直接反映腦損傷的嚴重程度和預后[41]。Takahashi 等[46]研究了19 例新生兒窒息病例，發(fā)現(xiàn)血清Tau 蛋白水平在預后不良的新生兒中明顯高于預后良好的新生兒。

新生兒HIE 的病因和癥狀的多樣性，單一的早期生物標志物不太可能準確預測圍產期的臨床結局。在不同時間點檢測多個神經元生物標志物，可能是識別和評估損傷嚴重程度、預測預后最準確的方法[47]。馮會穎等[42]檢測了HIE 患兒出生后3 d和14 d 的S100 鈣結合蛋白B 的水平，發(fā)現(xiàn)第14 天的S100 鈣結合蛋白B 的水平預測預后的價值更高。丁麗麗等[48]不僅檢測了出生后6 h 血清泛素羧基末端水解酶-L1（UCH-L1）的水平與HIE 患兒預后的關系，還研究了其6～72 h 的變化率與患兒預后之間的關系，結果顯示UCH-L1 的變化率的預測價值更高。這些都表明對生物標志物進行動態(tài)監(jiān)測的重要性和臨床意義。

根據現(xiàn)有研究，與患兒預后相關的生物標志物種類很多，同時檢測多種生物標志物，聯(lián)合應用于預測HIE 患兒的預后已經在近幾年得到了研究。有學者對比了Tau 蛋白、外源性激活素A 和尿酸三者單獨和聯(lián)合預測HIE 患兒1 年后預后的價值，結果表明三者聯(lián)合預測的價值更高[41]。宋奕等[49]對比了可溶性血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（sLOX-1）、視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）和腦紅蛋白三者單獨和聯(lián)合預測HIE 患兒28 d 時預后的價值，結果同樣表明三者聯(lián)合預測的價值更高。生物標志物檢測開始時間，持續(xù)時間，哪幾種生物標志物聯(lián)合應用價值更高等問題尚未得到解決，但生物標志物在預測HIE 患兒預后的應用中是具有一定研究價值的。

6 總結

Sarnat 評分、超聲、MRI、aEEG 等各種診斷方法都可以獨立預測預后，它們有各自的優(yōu)勢，但也有各自的局限性。Sarnat 評分的預測準確度不高；超聲對硬膜下及蛛網膜下腔出血診斷陽性率較低[50]；MRI 成本高、缺乏便攜性、耗時、不能床旁操作，因此在非醫(yī)學中心、低收入國家，以及病情不穩(wěn)定、無法移動的危重患者中的應用有限[51]；aEEG 對輕度HIE 患兒神經預后的預測價值低[52]，同時胎齡、出生體重和腦發(fā)育可能影響新生兒的aEEG 背景活動[33]；NIRS 測量的rScO2的絕對值取決于大腦代謝率，這可能會受到亞低溫治療和給藥等干預措施的影響[53]；而且任何強光（例如，連接在培養(yǎng)箱上的鹵素聚光燈或立式聚光燈）、皮膚和頭皮之間的血腫和嚴重水腫、運動偽影都會導致NIRS 記錄出現(xiàn)問題[36]；對生物標志物進行檢測會存在技術上的混雜因素：樣品的處理、保存時間會對樣品產生影響，測量方法的選擇也會影響生物標志物的水平[45]。

從臨床看，聯(lián)合檢查對患者的預后評估似乎比單個檢查更好。但從現(xiàn)有的數據看，本研究無法建議最佳檢查組合，采用何種組合方式及如何綜合利用各種方法預測預后需要進一步探究。這項研究的結果不僅有助于這些患者的臨床管理，而且可以用于納入和分層需要進行神經保護干預試驗的患者[54]。