李晗 孫高斌 陳亞濤

原發(fā)性肝癌是當(dāng)前國(guó)內(nèi)第4 位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因，包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝 內(nèi) 膽 管 癌（intrahepatic cholangiocarinoma，ICC）和混合型肝細(xì)胞-膽管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCCCCA）三種不同類(lèi)型，其中HCC 占原發(fā)性肝癌患者總數(shù)的75%～85%，ICC 占10%～15%，對(duì)我國(guó)人民的生命和健康造成嚴(yán)重威脅[1]。肝癌治療提倡多個(gè)學(xué)科和多種方法的綜合治療，涉及外科治療（肝切除術(shù)、肝移植術(shù)）、局部消融治療、血管介入治療、放射治療、藥物治療等多種方法，其中外科治療是肝癌患者能夠獲得長(zhǎng)期生存最主要的手段；然而需要注意的是，無(wú)論肝切除術(shù)抑或肝移植術(shù)，其均有一定的適應(yīng)證，如絕大多數(shù)的中國(guó)肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa 期肝癌患者就不適宜首選外科手術(shù)切除方案，而是應(yīng)該接受以局部治療和系統(tǒng)治療為主的非手術(shù)方案[2]。另一方面，統(tǒng)計(jì)指出中國(guó)范圍內(nèi)僅15%～30%的肝癌患者擁有手術(shù)指征，39.0%～53.6%的患者在初診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展至晚期（CNLC Ⅲ～Ⅳ期），此類(lèi)患者多伴有血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的情況下手術(shù)治療預(yù)后很差，難以達(dá)到根治性切除的目標(biāo)，1 年內(nèi)生存率僅12.0%～38.3%[3]。因此對(duì)此類(lèi)患者，如何采取有效方案將由不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，從而利用手術(shù)治療為患者提供更好的生存效益，成為當(dāng)前臨床思考的重點(diǎn)。本次研究即針對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療進(jìn)行簡(jiǎn)單概述并針對(duì)血管介入治療方案在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜合闡述。

1 肝癌轉(zhuǎn)化治療的研究進(jìn)展

肝癌轉(zhuǎn)化治療指的是將不可切除肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，然后切除腫瘤的一種綜合治療手段[4]。在轉(zhuǎn)化治療中，如何明確當(dāng)前肝癌是否為不可切除肝癌是整個(gè)療法的關(guān)鍵所在。文獻(xiàn)[4]《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021 版）》指出：不可切除肝癌包括外科學(xué)意義上的不可切除及生物學(xué)意義上的不可切除（技術(shù)上可切除但切除后不能獲得比非手術(shù)更好的療效）兩種類(lèi)型。也正因此，肝癌轉(zhuǎn)化治療的目的在于通過(guò)有效的治療手段實(shí)現(xiàn)外科學(xué)意義上的不可切除肝癌的降期與轉(zhuǎn)化，如針對(duì)肝功能不耐受患者通過(guò)治療改善其肝功能以實(shí)現(xiàn)外科手術(shù)耐受的可能性；又在于通過(guò)治療手段實(shí)現(xiàn)生物學(xué)意義上的不可切除肝癌的改善與轉(zhuǎn)化，如使用新輔助治療手段，將其用于可切除肝癌患者的術(shù)前并以此實(shí)現(xiàn)患者生存質(zhì)量與預(yù)后效果的受益。臨床研究證實(shí)：使用改良FOLFOX 方案進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）聯(lián)合免疫及靶向治療不可切除肝癌能達(dá)到完全緩解效果，患者腫瘤反應(yīng)性良好的同時(shí)手術(shù)轉(zhuǎn)化率高，對(duì)提高肝癌患者治療效果發(fā)揮了積極作用[5]。而肝癌轉(zhuǎn)化治療的方法非常豐富，如針對(duì)腫瘤組織的藥物治療、局部血管介入治療、選擇性?xún)?nèi)放療，以及針對(duì)肝臟組織的局部手術(shù)治療、抗病毒治療、肝功能改善治療等[4]。需要注意的是，基于肝癌轉(zhuǎn)化治療方法的多樣性，當(dāng)前臨床針對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療的方案選擇并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，需要醫(yī)生結(jié)合患者情況進(jìn)行合理化、實(shí)踐化、有效化、安全化的選擇。如郭澤毅等[6]使用多納非尼聯(lián)合PD-1 單抗并使用FOLFOX 方案進(jìn)行HAIC，3 個(gè)月時(shí)間即實(shí)現(xiàn)了一例中晚期肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療。又如梁斌等[7]在一例累及肝后腔靜脈的左肝巨大肝細(xì)胞肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療中，通過(guò)術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成的多靶點(diǎn)激酶抑制劑及免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，在兩次局部血管栓塞治療后成功開(kāi)展了根治性擴(kuò)大左半肝切除的轉(zhuǎn)化治療病例?？傮w而言，肝癌轉(zhuǎn)化治療擁有非常遼闊的發(fā)展前景，但其在實(shí)踐應(yīng)用中必須充分考慮患者個(gè)體因素，要綜合利用多個(gè)學(xué)科力量，通過(guò)多種有效治療方案聯(lián)合提升肝癌轉(zhuǎn)化治療的效果。

2 肝癌轉(zhuǎn)化治療中血管介入治療方案的研究進(jìn)展

血管介入治療是一種在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備指導(dǎo)下使用穿刺等手段完成病變血管診斷治療，進(jìn)而對(duì)血管相關(guān)的腫瘤組織或疾病產(chǎn)生治療作用的技術(shù)方案。肝癌轉(zhuǎn)化治療中常用的血管介入治療方案主要包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、HAIC 兩種。臨床研究證實(shí)：TACE、HAIC 對(duì)改善肝癌患者肝功能、延長(zhǎng)患者生存期限、增強(qiáng)患者抗腫瘤能力等均有非常積極的作用[8-9]。

對(duì)其進(jìn)行具體分析，TACE 是當(dāng)前臨床公認(rèn)的不可切除肝癌患者治療的首選治療方案，其術(shù)中能基于肝癌血管趨于“動(dòng)脈血管化”的原理，采用栓塞劑栓塞腫瘤動(dòng)脈并結(jié)合抗腫瘤藥物，使得腫瘤組織缺血缺氧并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死以達(dá)到延緩和阻斷肝癌發(fā)展的治療目的[10]。TACE 術(shù)中可選用的栓塞劑包括傳統(tǒng)的顆粒類(lèi)栓塞劑（明膠海綿顆粒、空白微球等）、預(yù)裝化療藥物的藥物洗脫微球、放射性微球等不同類(lèi)型，在適當(dāng)情況下TACE 術(shù)中還可以不選用化療藥物，僅采用栓塞劑單純完成栓塞治療，但該種技術(shù)一般需要結(jié)合其他治療方案以保證肝癌的轉(zhuǎn)化治療效果；而HAIC 與常規(guī)TACE 的手術(shù)操作較為相似，該項(xiàng)手術(shù)在動(dòng)脈穿刺的基礎(chǔ)上需要對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行造影檢查以全面了解腫瘤的供血?jiǎng)用}情況，進(jìn)而以超選擇性將導(dǎo)管置入腫瘤組織的主要供血?jiǎng)用}，經(jīng)由導(dǎo)管對(duì)腫瘤最主要的供血?jiǎng)用}進(jìn)行藥物灌注化療。文獻(xiàn)[11]《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021 版）》中指出：HAIC 的適應(yīng)證與傳統(tǒng)TACE 方案有一定的重疊，兩者之間可以互為補(bǔ)充，相較于傳統(tǒng)TACE 方案，HAIC 有不良反應(yīng)發(fā)生率更低、手術(shù)適應(yīng)范圍更廣、不使用任何栓塞劑而杜絕栓塞相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)患者后續(xù)手術(shù)操作影響更小等多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，在推廣方面還有易操作、易推廣等優(yōu)勢(shì)，尤其相較于傳統(tǒng)TACE 方案，HAIC對(duì)巨大肝癌患者的客觀有效率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率更高。亦有臨床研究顯示：與TACE 相比，HAIC 治療肝細(xì)胞癌有更好的腫瘤反應(yīng)，患者生存期更長(zhǎng)且安全性更好，是不可切除肝細(xì)胞癌患者更好的治療選擇[12]。張希昊等[13]研究結(jié)果顯示：針對(duì)進(jìn)展期肝細(xì)胞癌，抗血管生成免疫治療聯(lián)合HAIC 相較于聯(lián)合TACE 在疾病控制和生存上收益更大，不良反應(yīng)相對(duì)可控[13]。但TACE 與HAIC 之間并非相互沖突的關(guān)系，在條件適合的情況下，兩者亦可以同時(shí)用于肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療中，可通過(guò)對(duì)肝癌患者腫瘤組織非主要供血?jiǎng)用}行TACE、繼而對(duì)腫瘤組織主要供血?jiǎng)用}行HAIC 的操作，進(jìn)一步保證轉(zhuǎn)化治療效果。張成佳等[14]研究證實(shí)：TACE 與HAIC 聯(lián)合治療肝癌患者相較于單純的HAIC 治療方案其效果顯著提升，患者術(shù)后生存率明顯提高。

對(duì)兩種血管介入治療方案進(jìn)行綜合分析，血管介入治療相較于藥物治療、放射治療等其他肝癌轉(zhuǎn)化治療方案都有更加明顯的優(yōu)勢(shì)。尤其是在當(dāng)前血管介入治療方案已經(jīng)發(fā)展到使用以鉑類(lèi)藥物為主的栓塞化療的情況下，相較于藥物治療，血管介入治療能夠利用肝臟腫瘤組織的解剖學(xué)優(yōu)勢(shì)在腫瘤局部緩慢釋放化療藥物，有效維持局部范圍內(nèi)化療藥物的血藥濃度，提高對(duì)腫瘤組織的殺傷效果的同時(shí)避免基于化療藥物全身釋放導(dǎo)致的不良反應(yīng)，在提升肝癌治療效果的同時(shí)使得患者獲得更高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率。且血管介入治療屬于微創(chuàng)方案，正常情況下血管介入治療不會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織附近器官的粘連，對(duì)后續(xù)操作亦無(wú)較大影響。當(dāng)前國(guó)內(nèi)已經(jīng)相繼頒布和實(shí)施了《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療臨床實(shí)踐指南（2021 年版）》[10]和《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021 版）》[11]等肝癌血管介入治療指南與共識(shí)，充分說(shuō)明血管介入治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的廣闊前景。但需要注意的是，當(dāng)前肝癌的治療遵循著多學(xué)科參與、多治療共存的原則，要重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)在肝癌治療過(guò)程中的重要意義，因此在整體規(guī)則下對(duì)肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療亦要遵循個(gè)體化的原則[1]。血管介入治療亦是如此，在治療技術(shù)不斷發(fā)展的同時(shí)亦要重視與其他治療方案的聯(lián)合使用，方能達(dá)到更好的轉(zhuǎn)化治療效果。

3 肝癌血管介入治療與其他方案聯(lián)合的研究進(jìn)展

3.1 血管介入治療與靶向藥物治療聯(lián)合的研究進(jìn)展

靶向藥物治療是一種使用針對(duì)性的治療藥物，在進(jìn)入腫瘤患者體內(nèi)后會(huì)特異性的選擇致癌位點(diǎn)并發(fā)揮治療功能，最終腫瘤細(xì)胞特異性死亡而腫瘤周?chē)＝M織細(xì)胞不會(huì)受到影響的一種治療方案。靶向藥物治療同樣是肝癌轉(zhuǎn)化治療中一項(xiàng)重要的研究方向，常見(jiàn)如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等。岳衍曉等[15]研究證實(shí)：使用索拉非尼與瑞戈非尼兩種有抑制血管生成作用的靶向藥物聯(lián)合TACE 治療晚期肝癌患者，對(duì)提高患者總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均有顯著作用，可有效提升預(yù)后效果。凌冰等[16]研究證實(shí)：使用阿帕替尼作為靶向藥物聯(lián)合TACE 治療肝癌患者，能有效改善患者血管內(nèi)皮功能并提高12 個(gè)月內(nèi)生存率，不會(huì)導(dǎo)致患者治療中斷的情況下整體安全可靠。王雅靜等[17]研究顯示：使用HAIC 聯(lián)合侖伐替尼或索拉非尼治療巴塞羅那臨床肝癌C 期肝癌患者，總緩解率達(dá)57.14%、疾病控制率達(dá)95.24%?？傮w說(shuō)明血管介入治療與靶向藥物聯(lián)合治療肝癌患者，對(duì)提高患者的生存收益與疾病控制收益均有非常積極的作用?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》[1]中提倡血管介入治療與靶向藥物治療的聯(lián)合使用，以進(jìn)一步提高血管介入治療的整體效果。

3.2 血管介入治療與免疫治療聯(lián)合的研究進(jìn)展

免疫治療是當(dāng)前醫(yī)學(xué)在精準(zhǔn)治療理念下延伸出的一種新型治療理念，其要求通過(guò)對(duì)免疫藥物的使用來(lái)達(dá)到增強(qiáng)人體免疫能力、打破人體免疫耐受，進(jìn)而激發(fā)腫瘤組織特異性免疫功能并以此激活免疫細(xì)胞，使其能夠識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到延緩甚至阻斷腫瘤疾病進(jìn)展的治療目的。當(dāng)前臨床常用的免疫藥物如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）、腫瘤疫苗等。申雪晗等[18]研究顯示：使用TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗或帕博利珠單抗/替雷利珠單抗/信迪利單抗靜脈滴注等免疫治療方案治療中晚期肝癌患者，有9.6%的患者能夠達(dá)到完全緩解狀態(tài)，整體客觀緩解率為32.7%。Zheng 等[19]研究結(jié)果顯示：TACE 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑與索拉非尼治療TACE 難解性中晚期肝癌患者，結(jié)果提示三聯(lián)方案的疾病控制率（81.82%）、無(wú)進(jìn)展生存期（16.26 個(gè)月）、總體生存期（23.3 個(gè)月）相較于TACE 僅聯(lián)合索拉非尼方案均有顯著提升。Xu 等[20]研究結(jié)果證實(shí)：使用ICI聯(lián)合FOLFOX 方案的HAIC 方案治療局部晚期、血管侵犯局限于半肝并侵犯門(mén)靜脈分支的肝癌患者，其完全緩解率為9.5%，手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率達(dá)65.4%?？傮w充分說(shuō)明血管介入治療與免疫治療及靶向藥物治療肝癌患者有著非常優(yōu)秀的發(fā)展前景，對(duì)提升肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療成功率有積極作用。

3.3 血管介入治療與放療聯(lián)合的研究進(jìn)展

放療作為肝癌患者的一項(xiàng)重要輔助治療手段，任孟先等[21]研究使用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合TACE 治療中晚期肝癌患者能有效改善其預(yù)后效果，在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。郭萍等[22]研究使用三維適形放療聯(lián)合TACE 治療中晚期肝癌患者，同樣能增加患者早期臨床療效，患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下安全性值得信賴(lài)。蔣富強(qiáng)等[23]研究結(jié)果證實(shí)：使用FOLFOX4 方案完成HAIC 聯(lián)合125I 粒子放射治療肝癌合并Ⅲ型門(mén)靜脈癌栓患者的治療效果，相較于對(duì)照組有更強(qiáng)的肝功能改善作用，患者生存期更長(zhǎng)的情況下安全性也更高。因此總體而言，血管介入治療與放療聯(lián)合治療肝癌患者，相較于單純血管介入治療有更好的轉(zhuǎn)化效果，患者生存收益明顯提升，值得推廣研究。

綜上所述，血管介入治療已經(jīng)成為當(dāng)前臨床肝癌患者轉(zhuǎn)化治療中的關(guān)鍵方案，這其中HAIC 相較于常規(guī)TACE 對(duì)肝癌患者轉(zhuǎn)化治療有更多的優(yōu)勢(shì)，但兩者也均有其局限性所在，仍需不斷改進(jìn)并聯(lián)合靶向藥物治療、免疫治療、放療等其他治療方案，提升肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療效果，血管介入治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用也仍然需要更大規(guī)模、多中心的隨機(jī)研究，以此為肝癌轉(zhuǎn)化治療中血管介入治療的使用提供更多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。臨床醫(yī)生在肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療中也必須堅(jiān)持遵循相關(guān)指南和共識(shí)內(nèi)容，在規(guī)范化操作的基礎(chǔ)上堅(jiān)持個(gè)體化治療策略，確保所選用的轉(zhuǎn)化治療方案能有效滿(mǎn)足患者治療要求。