韓清曉 李智慧

骨質(zhì)疏松癥對(duì)我國人群健康的危害逐年增加，已經(jīng)成為整個(gè)社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一[1-3]。該種疾病的病理改變比較明確，即由于鈣質(zhì)的大量流失，骨結(jié)構(gòu)出現(xiàn)嚴(yán)重的破壞，骨質(zhì)脆性上升，從而導(dǎo)致骨折的發(fā)生率增加[4-5]。從世界范圍來看，該種疾病對(duì)人群的危害程度也十分巨大，其所構(gòu)成的身體與心理的創(chuàng)傷，已經(jīng)成為沉重的醫(yī)療與社會(huì)負(fù)擔(dān)[6]。對(duì)于老年婦女人群而言，如何通過干預(yù)方法治療骨質(zhì)疏松癥，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的焦點(diǎn)問題之一。阿侖膦酸鈉是一種臨床上使用的抗骨吸收的藥物，其作用機(jī)制為通過降低人體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)移與抑制骨吸收進(jìn)行骨量的維持[7]。而鮭魚降鈣素（密蓋息）是抑制甲狀旁腺素的物質(zhì)，鮭魚降鈣素可以明顯減緩人體骨量下降的過程，這是將其用于骨質(zhì)疏松癥治療的理論基礎(chǔ)[8]。但是對(duì)于兩種藥物聯(lián)合使用的效果研究較為少見。本研究選擇2016 年1 月—2020 年12 月濮陽市人民醫(yī)院接診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的資料，探討阿侖膦酸鈉聯(lián)合鮭魚降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松對(duì)骨代謝及血清脂聯(lián)素的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月—2020 年12 月濮陽市人民醫(yī)院接診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者160 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為骨質(zhì)疏松癥，參考文獻(xiàn)[9]《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）停經(jīng)至少1 年；（3）之前未使用過影響骨質(zhì)代謝的藥物，治療過程中所服用的各類合并癥（高血壓、糖尿病、消化性潰瘍）相關(guān)藥物不會(huì)對(duì)骨代謝或者本研究其他結(jié)果構(gòu)成干擾且用藥劑量未發(fā)生變化；（4）遵照方案完成治療，被捕捉的數(shù)據(jù)完整可使用。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法保證治療依從性；（2）重要數(shù)據(jù)和指標(biāo)等缺失；（3）具有精神障礙等，無法正常溝通；（4）罹患其他嚴(yán)重疾病，無法耐受治療。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=80）與觀察組（n=80）。本研究經(jīng)過濮陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者給予常規(guī)指導(dǎo)，在治療期間要求患者均衡營養(yǎng)攝入，適當(dāng)多補(bǔ)充富含鈣類食物，適當(dāng)補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白食物，盡量低鹽。指導(dǎo)患者在治療期間進(jìn)行適宜的鍛煉，保證每日足夠的戶外運(yùn)動(dòng)時(shí)間，接受日照。

對(duì)照組給予阿侖膦酸鈉片（生產(chǎn)廠家：海南中和藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20067659，規(guī)格：10 mg/片），每日早飯前30 min 口服1 片。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用鮭魚降鈣素注射液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)：H20090459，規(guī)格：1 mL︰50 IU）肌肉注射，在開始治療的前7 d，每日注射50 IU，從治療后第8 天，隔天注射50 IU，從治療后第14 天，隔7 d 注射50 IU。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）采用DPX-MD 型測量儀（美國Madison 公司）測量對(duì)比兩組治療前后的骨密度，對(duì)比腰椎L2～4與股骨頸的骨密度。（2）用兩點(diǎn)定標(biāo)酶法（美國貝克曼DX5800）測定并比較兩組治療前后的血清脂聯(lián)素（ADP）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）；用串聯(lián)質(zhì)譜法（AB4500 液相色譜儀）測定并比較骨鈣素（BGP）和25-羥基維生素D[25-（OH）D]的水平。（3）對(duì)比兩組的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料結(jié)果使用（±s）表示，計(jì)量數(shù)據(jù)組間比較采用獨(dú)立樣本u 檢驗(yàn)，干預(yù)前后組內(nèi)比較采用配對(duì)u 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料結(jié)果使用率（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)數(shù)據(jù)情況選擇χ2檢驗(yàn)的基本公式、χ2檢驗(yàn)的校正公式或者確切概率法，α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后骨密度比較

完成治療后，兩組腰椎L2～4與股骨頸骨密度均升高，觀察組腰椎L2～4與股骨頸骨密度均高于對(duì)照組（P<0.01），見表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較[g/cm3，（±s）]

表2 兩組治療前后骨密度比較[g/cm3，（±s）]

組別 腰椎L2～4股骨頸治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 0.85±0.16 0.99±0.16 5.53 <0.001 0.74±0.15 0.91±0.11 8.17 <0.001對(duì)照組（n=80） 0.85±0.22 0.92±0.15 2.35 <0.01 0.72±0.17 0.83±0.11 4.87 <0.01 u 值 0.00 2.86 0.80 4.60 P 值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

2.3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 比較

完成治療后，兩組血清ADP、BGP、BAP 均降低，25-（OH）D 均升高，觀察組的ADP、BGP、BAP 均 低 于 對(duì) 照 組，25-（OH）D 高 于 對(duì) 照 組（P<0.001），見表3。

表3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比較（±s）

表3 兩組治療前后血清ADP、BGP、BAP和25-（OH）D比較（±s）

組別 ADP（μg/mL）BAP（U/L）治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 15.90±2.89 9.41±2.29 16.41 <0.001 36.96±6.81 24.72±5.52 12.49 <0.001對(duì)照組（n=80） 15.14±2.94 11.29±3.19 7.94 <0.001 35.65±7.64 30.06±6.15 5.10 <0.001 u 值 1.65 4.90 1.20 5.80 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001項(xiàng)目 BGP（ng/mL）25-（OH）D（nmol/L）治療前 治療后 u 值 P 值 治療前 治療后 u 值 P 值觀察組（n=80） 24.95±4.00 18.16±3.00 12.15 <0.001 14.99±3.77 23.04±3.12 14.72 <0.001對(duì)照組（n=80） 25.11±4.22 21.46±3.12 6.22 <0.001 15.69±2.88 17.85±2.59 5.02 <0.001 u 值 0.25 6.82 1.32 11.53 P 值 >0.05 <0.001 >0.05 <0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組嘔吐、發(fā)熱、肌肉疼痛、面部潮紅的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

隨著我國人群老齡化的程度加深，骨質(zhì)疏松癥的患病率在近些年也出現(xiàn)不斷增高的趨勢[10-13]，75 歲以上的女性甚至高達(dá)90%，針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的研究持續(xù)時(shí)間非常長，所投入的人力物力也相當(dāng)可觀。目前的研究結(jié)果認(rèn)為諸多因素可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其中以體重過大、缺乏鍛煉、酒精攝入、激素紊亂、遺傳等為主[14-15]。醫(yī)學(xué)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，相比于男性，女性人群的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯提升，這其中雌激素的水平變化是最為主要的原因。在該種疾病的治療方面，一般強(qiáng)調(diào)以防止骨質(zhì)的流失為核心，傳統(tǒng)上多使用補(bǔ)充鈣離子與維生素D 的干預(yù)策略，但所取得的成功較為有限[16]。

阿侖膦酸鈉屬于第三代雙磷酸鹽類藥物，該藥物進(jìn)入人體內(nèi)可以特異性的作用在骨吸收的部位，尤其是破骨細(xì)胞作用的部位，其通過對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制，使人體的骨轉(zhuǎn)移與骨吸收過程得到抑制。如果將鈣劑的補(bǔ)充視為骨質(zhì)的“開源”的話，阿侖膦酸鈉的使用即可以視為骨質(zhì)的“截流”。阿侖膦酸鈉與第一代、第二代藥物的性能、價(jià)值相比，已經(jīng)出現(xiàn)了巨大的提升。

觀察組患者所使用的鮭魚降鈣素是近些年開發(fā)出來的藥物，其藥理作用是對(duì)甲狀旁腺產(chǎn)生作用，抑制骨吸收，降低破骨細(xì)胞的數(shù)量與活性，維持骨內(nèi)鈣量的穩(wěn)定，提升骨質(zhì)。本研究中所采用的鮭魚降鈣素，是從鮭魚的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞提取，在人體內(nèi)與受體的親和力高于人體本身產(chǎn)生的降鈣素。

在本研究中主要對(duì)比的細(xì)胞因子為ADP，ADP是由人體的脂肪細(xì)胞所分泌的特異性蛋白，而成骨細(xì)胞則是ADP 的作用細(xì)胞之一。人類的ADP 基因在3q27，大小是17 kb，由兩個(gè)內(nèi)含子與三個(gè)外顯子構(gòu)成，轉(zhuǎn)錄翻譯后組成的單體為由247 個(gè)氨基酸所構(gòu)成的膠原蛋白[17]。ADP 的受體AdipoR 在人體的各個(gè)組織內(nèi)廣泛分布，其中AdipoR1 在骨骼肌中的含量最高，AdipoR2 在肝臟中的含量最高，但是兩種受體的亞型在成骨細(xì)胞中均出現(xiàn)表達(dá)。ADP 可以經(jīng)過AdipoR1/p38MAPK 的路徑誘導(dǎo)人類的成骨細(xì)胞核因子κB 受體活化因子配基（RANKL），從而抑制人體內(nèi)護(hù)骨素的表達(dá)程度，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化。另外一方面，ADP 也可以使MC3T-E1 成骨細(xì)胞堿性磷酸酶mRNA 表達(dá)水平上升，促進(jìn)骨基質(zhì)的礦化。國外研究結(jié)果顯示，ADP 可以通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌三個(gè)路徑對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。

在本研究中還選擇了其他的指標(biāo)對(duì)骨代謝的水平進(jìn)行描述，如BGP、BAP 和25-（OH）D。在臨床工作中一般習(xí)慣上使用骨密度值作為骨質(zhì)疏松癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但是骨密度值的變化速度相對(duì)較慢，對(duì)于骨代謝水平變化的反應(yīng)尚缺乏一定的靈敏性。利用血清中骨代謝的各類生化指標(biāo)，可以更早發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)骨代謝過程的異常和變化，對(duì)于骨質(zhì)疏松的早期診斷價(jià)值也更高一些。其中BGP 對(duì)于反映骨轉(zhuǎn)換與骨形成的敏感度相對(duì)較高。而BAP 是人體內(nèi)較為重要的一種標(biāo)志性酶類，對(duì)細(xì)胞向著成骨細(xì)胞分化的過程有著較為明顯的指示作用，也是成骨過程活性的主要指標(biāo)之一。血清中25-（OH）D 是對(duì)人體內(nèi)維生素D 含量與狀態(tài)進(jìn)行測定的核心指標(biāo)，該指標(biāo)不僅可以反映成骨細(xì)胞的活性，還可以反映破骨細(xì)胞的活性，如果人體內(nèi)25-（OH）D 的合成和活性出現(xiàn)下降，則會(huì)直接影響消化道內(nèi)對(duì)于鈣離子的吸收，從而導(dǎo)致骨吸收過程的亢進(jìn)。

研究結(jié)果表明，經(jīng)過治療，兩組的骨密度值、ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D 的水平均改善，但觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。阿侖膦酸鈉與飲食、運(yùn)動(dòng)等療法的使用對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療效果是肯定的，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利用鮭魚降鈣素，可以使患者得到更多的鈣質(zhì)補(bǔ)充，因此在療效方面的優(yōu)勢比較明顯。兩組的不良反應(yīng)情況比較接近，說明鮭魚降鈣素的添加沒有提升不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。

綜上所述，利用阿侖膦酸鈉聯(lián)合鮭魚降鈣素對(duì)絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行治療，可以明顯提升骨密度水平，改善ADP、BGP、BAP 和25-（OH）D的水平。