黃長利 黃啟偉 祝治華

目前認(rèn)為，膿毒癥主要是因自身感染而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），其典型表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、氣促、心慌及發(fā)熱等，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克等，是引起多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的關(guān)鍵因素[1-3]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是其常見且十分嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，相關(guān)研究指出，膿毒癥合并AKI 的致死率已達(dá)到50%以上，嚴(yán)重威脅患者生命[4-5]。因此，早期確定高效的救治方案至關(guān)重要。連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous venovenous hemofiltration，CVVH）可通過清除患者血液內(nèi)的中小分子物質(zhì)，糾正酸堿失衡，促進(jìn)水、電解質(zhì)平衡，其在臨床中已取得廣泛運用[6-9]，但其無法有效清除患者血液中分子質(zhì)量相對較大的炎癥物質(zhì)。近年來，隨著血液凈化技術(shù)及相關(guān)膜材工藝的提升，國內(nèi)推出了新型血液灌流器，并在清除大分子量毒素的臨床應(yīng)用中體現(xiàn)出顯著的有效性和生物相容性[10-11]。因此，本研究將HA380 血液灌流（hemoperfusion，HP）聯(lián)合CVVH 應(yīng)用于膿毒癥合并AKI，旨在驗證其臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析法，選取2020 年6 月—2022 年10 月九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院與九江學(xué)院附屬醫(yī)院收治的92 例膿毒癥合并AKI 患者作為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；②年齡≥20 歲；③腎臟替代治療≥5 d；④符合AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過腎臟手術(shù)治療；②住院時間<1 周；③伴有惡性腫瘤；④伴有免疫功能障礙；⑤近3 個月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療；⑥依從性差；⑦伴有精神性疾??；⑧住院期間死亡。根據(jù)治療方式將患者分為對照組（n=46）與試驗組（n=46）。本研究經(jīng)九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院與九江學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

所有患者均接受常規(guī)對癥治療，具體內(nèi)容如下：給予患者血管升壓、抗感染藥物；進(jìn)行液體復(fù)蘇、糾正電解質(zhì)酸堿平衡處理；據(jù)情況采取機械通氣治療；選擇腸內(nèi)或經(jīng)口給予營養(yǎng)支持干預(yù)等。

對照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予CVVH 治療，具體內(nèi)容如下：根據(jù)患者身體情況，選擇其股靜脈或右側(cè)頸內(nèi)靜脈作血管通路；采用連續(xù)性血液濾過機[國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2010 第3463436 號，型號：EQUA smart]、聚砜膜透析濾過器[國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2013 第3450494 號，型號：Hi 20]進(jìn)行治療；置換液選取碳酸氫鹽；以低分子肝素（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格：0.5 mL︰5 000 AXa 單位）進(jìn)行抗凝，在治療開始時通過深靜脈置管處的動脈端將低分子肝素輸入體內(nèi)，負(fù)荷劑量15～50 單位/（kg·h），然后以5～20 單位/（kg·h）持續(xù)泵入，期間每2 小時取患者血液檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），穩(wěn)定APTT 在正常值上限1.5～2 倍，CVVH 治療結(jié)束前30～60 min 停止抗凝；血流速度控制在200～250 mL/min，治療劑量為40 mL/（kg·h），每天治療時間超過12 h；當(dāng)患者尿量滿足容量平衡需求、血肌酐能自行下降時停止治療。

試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予HP 治療，具體內(nèi)容如下：使用HA380 血液灌流器（健帆生物科技集團股份有限公司，國械注準(zhǔn)20163101181，型號：HA380），同時將其調(diào)節(jié)至CVVH 模式；將灌流器速度調(diào)節(jié)至150～200 mL/min，每次治療時間應(yīng)超過6 h，完成治療后取下灌流器，并于回血后繼續(xù)CVVH 治療；HP 每天治療1 次，持續(xù)治療5 次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果：分別于治療前及治療1、3、5 d后，采取急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分評估患者治療情況[14]。APACHEⅡ涉及3 個維度，分別是急性生理學(xué)指標(biāo)、年齡因素及慢性健康狀況，總分值范圍為0～71 分，分?jǐn)?shù)高低與患者健康情況成反比。（2）腎功能：分別于治療前及治療3、5 d 后，抽取患者5 mL 外周靜脈血檢測其血肌酐（serum creatinine， Scr）、腎損傷分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）及血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。（3）炎癥反應(yīng)：分別于治療前及治療3、5 d 后，采取患者靜脈血3 mL，隨后經(jīng)3 000 r/min 離心處理8 min，將其血清進(jìn)行分離，采取酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及高遷移率族 蛋 白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本試驗采用SPSS 24.0 軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用t 檢驗（組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗），用（±s）表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，用率（%）表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對比

對照組男25 例，女21 例；年齡38～64 歲，平均（46.97±8.31） 歲；AKI 分 期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期6 例；膿毒癥病程3～101 h，平均（51.36±7.68）h。試驗組男28 例，女18 例；年齡40～62 歲，平均（48.07±8.34）歲；AKI 分期：Ⅰ期21 例，Ⅱ期20 例，Ⅲ期5 例；膿毒癥病程2～103 h，平均（52.56±8.40）h。兩組患者基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療效果對比

治療前、治療1 d 后，兩組APACHEⅡ評分對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組APACHEⅡ評分均下降，且試驗組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[分，（±s）]

表1 兩組患者治療效果對比[分，（±s）]

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 治療前 治療1 d 后 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 24.42±3.24 23.97±2.98 21.47±2.23* 17.24±1.60*試驗組（n=46） 24.55±3.19 23.65±2.96 18.16±2.18* 13.42±1.51*t 值 0.194 0.517 7.199 11.776 P 值 0.847 0.607 <0.001 <0.001

2.3 兩組患者腎功能對比

治療前，兩組Scr、KIM-1 及BUN 水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組Scr、KIM-1 及BUN 水平均下降，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能對比（±s）

表2 兩組患者腎功能對比（±s）

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 Scr（μmol/L）KIM-1（ng/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后 治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 249.36±41.23 153.27±15.42* 112.97±12.46* 34.17±5.76 27.76±3.02* 22.42±2.72*試驗組（n=46） 250.27±43.32 121.65±20.18* 98.25±10.21* 32.89±5.68 20.28±2.97* 15.60±2.75*t 值 0.103 8.444 6.198 1.073 11.977 11.959 P 值 0.918 <0.001 <0.001 0.286 <0.001 <0.001組別 BUN（mmol/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 11.25±2.19 9.97±2.36* 9.03±1.71*試驗組（n=46） 11.23±2.18 8.36±2.25* 8.15±1.80*t 值 0.044 3.349 2.404 P 值 0.965 0.001 0.018

2.4 兩組患者炎癥反應(yīng)對比

治療前，兩組IL-6、PCT 及HMGB1 水平對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療3、5 d 后，兩組IL-6、PCT 及HMGB1 水平均降低，且試驗組上述指標(biāo)水平均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)對比（±s）

表3 兩組患者炎癥反應(yīng)對比（±s）

*與本組治療前相比，P<0.05。

組別 IL-6（pg/mL）PCT（ng/mL）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后 治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 219.34±23.54 173.42±23.13* 123.65±20.17* 23.57±6.41 16.41±5.22* 14.68±4.51*試驗組（n=46） 221.08±23.48 153.25±22.78* 112.54±19.28* 22.67±6.28 9.62±2.60* 6.74±1.18*t 值 0.355 4.214 2.701 0.680 7.897 11.552 P 值 0.723 <0.001 0.008 0.498 <0.001 <0.001組別 HMGB1（μg/L）治療前 治療3 d 后 治療5 d 后對照組（n=46） 137.78±25.18 125.87±20.21* 117.56±22.31*試驗組（n=46） 138.55±24.87 116.98±22.15* 108.32±20.65*t 值 0.148 2.011 2.061 P 值 0.883 0.047 0.042

3 討論

膿毒癥常合并MODS，其中超過50%的患者出現(xiàn)AKI，對患者生活質(zhì)量和身心健康均產(chǎn)生嚴(yán)重影響[15]。目前，臨床主要通過CVVH 清除患者血液內(nèi)的毒素及其他有害物質(zhì)，可在一定程度上緩解病情。但有研究指出，CVVH 治療存在組織相容性不足、難以清除分子質(zhì)量較大的代謝產(chǎn)物等缺點[16]。近年來，由于HP 可清除分子質(zhì)量較大的炎癥介質(zhì)，獲得越來越高的關(guān)注。HA380 血液灌流器作為我國2019 年新推出來的灌流器，具有吸附性較強的特點，其可消除10～60 kDa 的循環(huán)分子，已逐漸應(yīng)用于急性胰腺炎、慢性心腎綜合征等疾病中[17-18]。但目前關(guān)于HA380 應(yīng)用于AKI 合并膿毒癥的報道鮮見，其臨床價值尚需進(jìn)一步驗證。

本試驗數(shù)據(jù)顯示，治療3、5 d 后，試驗組Scr、KIM-1、BUN 及IL-6、PCT、HMGB1 水平均顯著低于對照組（P<0.05），說明HA380 HP 聯(lián)合CVVH 應(yīng)用于膿毒癥合并AKI 患者，可提高腎功能水平，降低炎癥反應(yīng)。分析原因：其一，通過CVVH 可有效清除患者體內(nèi)較多的內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)，在一定程度上降低了患者血液中毒性物質(zhì)，有助于維持血流動力學(xué)處于穩(wěn)定狀態(tài)。其二，HA380是近年來國內(nèi)新開發(fā)的血液灌流器，其關(guān)鍵部件血液吸附柱主要是為了提高感染性休克患者治療效果而開發(fā)，主要由多孔聚合物組成且其血液相容性十分好，有助于吸附較大分子量，緩和細(xì)胞因子的毒素。

本試驗數(shù)據(jù)顯示，治療3、5 d 后，兩組APACHEⅡ評分均下降，且試驗組均顯著低于對照組（P<0.05），說明HA380 HP 聯(lián)合CVVH 應(yīng)用于膿毒癥合并AKI 患者，可提高治療效果。相關(guān)研究指出，AKI 患者腎損傷恢復(fù)不佳和炎癥因子水平偏高與患者病死率增高具有密切聯(lián)系[19-20]。試驗組治療后患者腎功能相關(guān)指標(biāo)水平與炎癥因子相關(guān)指標(biāo)水平均明顯低于對照組，體現(xiàn)了其病情緩解更明顯，故APACHEⅡ評分下降更明顯，死亡風(fēng)險也隨之降低，結(jié)果與報道一致。

綜上所述，HA380 HP 聯(lián)合CVVH 應(yīng)用于膿毒癥合并AKI，可改善患者腎功能，降低機體炎癥反應(yīng)，治療效果較好。但本研究仍存在不足之處：選取的樣本量較少，在進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析時，可能引起試驗結(jié)果出現(xiàn)偏倚。