王娟

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥為主要病理特點的異質性疾病，可導致氣道呈高反應性，是兒童常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)調查，我國14 歲以下兒童支氣管哮喘的總體患病率約為4.9%[1]。而有研究進一步發(fā)現(xiàn)，高達16%的嚴重支氣管哮喘患兒病情可發(fā)展至成年，嚴重影響患兒的身心健康，并增加家庭和社會經濟負擔[2]?，F(xiàn)階段關于支氣管哮喘的具體發(fā)病尚不完全明確，其發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、免疫和心理等多種因素有關[3]。吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）是目前用于控制哮喘最有效的藥物之一。ICS 可通過強大的抑制氣道炎性反應和降低氣道高反應性作用，而達到減輕哮喘癥狀，改善肺功能和提高患兒生活質量的目的。然而，近期有研究表明，接受ICS 治療的支氣管哮喘患兒癥狀得到良好控制的僅為55%，有12.5%的患兒未得到有效控制[4]。有學者分析認為，ICS 對支氣管哮喘患兒控制不佳主要與ICS 的臨床治療管理不規(guī)范及患者依從性較差有關[5]。此外，目前ICS 的治療劑量主要根據(jù)患兒肺功能評估等情況進行調整，但這不能客觀反映氣道炎癥反應水平。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）由氣道細胞產生，其濃度水平與氣道炎性細胞數(shù)量具有高度的相關性，被認為是氣道炎性反應水平的特征性標志物[6]。本研究以支氣管哮喘患兒作為研究對象，分析FeNO檢查結果對該類患兒ICS 治療過程中劑量調整的指導作用，以期為支氣管哮喘患兒治療方案的優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2021 年12 月丹陽市婦幼保健院收治的92 例初次診斷為支氣管哮喘患兒作為研究對象。納入標準：（1）支氣管哮喘臨床診斷符合文獻[7]中華醫(yī)學會制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》中的相關標準；（2）年齡6～12 歲，男女不限。排除標準：（1）近30 d 內接受糖皮質激素或白三烯受體拮抗劑等藥物治療；（2）合并有支氣管發(fā)育異?；蛳忍煨孕呐K病等慢性基礎性疾?。唬?）合并有蕁麻疹、濕疹或變應性鼻炎等其他過敏性疾病。共計納入符合上述入排標準患兒92 例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各46 例。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準同意?；純杭捌浔O(jiān)護人了解本研究內容，并簽訂知情同意書。

1.2 方法

兩組患兒均予以吸入用布地奈德混懸液（生產廠家：AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號：H20140474，規(guī)格：2 mL︰0.5 mg）聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入用溶液（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準字HJ20140108，規(guī)格：2 mL︰5 mg）霧化吸入治療。其中，硫酸特布他林霧化吸入用溶液給藥方法為2.5 mg，2 次/d，霧化吸入。吸入用布地奈德混懸液給藥起始劑量為0.5～1 mg，每8 小時1 次，霧化吸入。待患兒病情好轉后出院，并定期隨訪12 個月，每3 個月隨訪1 次。對照組患兒每3 個月評估哮喘控制狀況和肺功能水平，哮喘控制狀況良好則予以吸入用布地奈德混懸液降級治療，直至降到維持劑量，維持半年無復發(fā)后停藥，若患兒哮喘僅部分控制或進一步加重，則按照文獻[7]《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》標準，予以吸入用布地奈德混懸液強化升級治療。肺功能水平參考呼氣峰值流量（PEF），若PEF≥70%，則提示療效良好，若<70%，則需要強化升級治療。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合FeNO 水平對吸入用布地奈德混懸液劑量進行調整，當FeNO>50 ppb 時，提示吸入用布地奈德混懸液療效不佳，需要對其進行升級治療。研究過程中，哮喘控制狀況、肺功能水平和FeNO 任一指標異常均需要ICS 升級治療。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）肺功能。記錄患兒隨訪前和隨訪第12 個月第1 秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比（FEV1%pred）、最大呼氣流量（PEF）占預計值百分比（PEF%pred）。（2）支氣管哮喘控制情況。于患兒隨訪前和隨訪第12 個月，采用兒童哮喘控制測試（C-ACT）量表評估患兒支氣管哮喘控制情況，該量表由7 個問題組成，其中4 題由患兒獨立完成，3 題由患兒家長完成，分值范圍0～27 分，分值越高代表哮喘控制情況越好。（3）氣道FeNO 水平。采用由瑞士ECO PHYSICS 公司生產的一氧化氮檢測分析儀（化學發(fā)光法）檢測兩組患兒隨訪前及隨訪第3、6、9 和12 個月氣道FeNO 水平。（4）患兒隨訪期內支氣管哮喘復發(fā)率、ICS 停藥率和不良反應（如咽干、聲音嘶啞、口腔念珠菌病等）發(fā)生率。其中，哮喘復發(fā)定義為哮喘控制并降級治療或者停藥后，出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作或者需要應用短效β2腎上腺素能受體激動劑和速效β2腎上腺素能受體激動劑作為急救藥物每周達2 次以上者。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，不同隨訪時間組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組隨訪前和隨訪結束時肺功能比較

組內比較，觀察組和對照組隨訪第12 個月時，F(xiàn)EV1%pred、PEF%pred 和C-ACT 評分均明顯高于隨訪前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；組間比較，兩組隨訪前和隨訪第12 個月時，上述指標水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組隨訪前和隨訪結束時肺功能和哮喘控制程度比較（±s）

表2 兩組隨訪前和隨訪結束時肺功能和哮喘控制程度比較（±s）

*與本組隨訪前相比，P<0.05。

組別 FEV1%pred（%）PEF%pred（%）C-ACT 評分（分）隨訪前 隨訪第12 個月 隨訪前 隨訪第12 個月 隨訪前 隨訪第12 個月觀察組（n=46） 56.28±5.03 86.25±6.13* 58.38±4.39 85.37±8.08* 15.52±0.92 21.87±2.08*對照組（n=46） 56.13±4.87 85.21±7.17* 57.67±4.67 86.35±7.69* 15.67±0.81 22.38±2.12*t 值 0.145 0.748 0.751 0.596 0.830 1.165 P 值 0.885 0.457 0.454 0.553 0.409 0.247

2.3 兩組不同隨訪時間氣道FeNO 水平變化

組內比較，觀察組和對照組在隨訪第3、6、9和12 個月氣道FeNO 水平呈進行性下降趨勢，且與隨訪前相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；組間比較，觀察組和對照組患者在隨訪前及隨訪第3、6、9 和12 個月氣道FeNO 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組不同隨訪時間氣道FeNO水平變化[ppb，（±s）]

表3 兩組不同隨訪時間氣道FeNO水平變化[ppb，（±s）]

*與本組隨訪前相比，P<0.05。

組別 隨訪前 隨訪第3 個月 隨訪第6 個月 隨訪第9 個月 隨訪第12 個月觀察組（n=46） 53.94±5.63 25.09±5.56* 19.77±4.43* 17.58±5.27* 13.93±4.32*對照組（n=46） 53.83±4.95 26.57±5.62* 20.09±4.51* 18.30±3.71* 13.96±4.20*t 值 0.102 1.267 0.347 0.752 0.031 P 值 0.919 0.208 0.729 0.454 0.976

2.4 兩組不同隨訪時間ICS 劑量比較

兩組隨訪第3、6、9 和12 個月ICS 平均每日給藥劑量均呈下降趨勢；觀察組隨訪第9、12 個月ICS 平均每日給藥劑量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組不同隨訪時間ICS平均每日給藥劑量比較[mg，（±s）]

表4 兩組不同隨訪時間ICS平均每日給藥劑量比較[mg，（±s）]

組別 隨訪第3 個月隨訪第6 個月隨訪第9 個月隨訪第12 個月觀察組（n=46） 3.99±1.06 2.92±0.86 1.74±0.59 0.90±0.51對照組（n=46） 3.66±1.03 2.86±1.00 2.13±0.74 1.37±0.62 t 值 1.514 0.297 2.793 3.986 P 值 0.134 0.767 0.006 <0.001

2.5 兩組患兒隨訪期內支氣管哮喘復發(fā)率、ICS 停藥率和不良反應發(fā)生率比較

隨訪期內，觀察組和對照組患兒支氣管哮喘復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。而觀察組患兒ICS 停藥率明顯高于對照組，不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組隨訪期內支氣管哮喘復發(fā)率、ICS停藥率和不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

由支氣管痙攣引起的氣道通氣受限是支氣管哮喘的重要特征，并可進一步導致氣道高反應性。已有大量研究證實，慢性氣道炎癥是引起支氣管痙攣和氣道高反應的主要原因[8-9]。糖皮質激素是一類具有強大抗炎和免疫抑制作用的藥物。隨著藥物制劑水平的不斷進步，ICS 已經成為目前用于支氣管哮喘急性期和緩解期臨床治療的重要藥物，對控制哮喘發(fā)作，降低患兒死亡率具有重要意義。雖然與口服糖皮質激素相比，ICS 作用相對溫和，但由于肺部毛細血管豐富，部分ICS 仍可有通過肺部吸收進入體循環(huán)，進而導致局部和全身性不良反應風險增加。有調查顯示，由ICS 口腔殘留物導致的口腔念珠菌病、咽痛和咽炎等局部不良反應的發(fā)生率高達60%[10]。而長期使用ICS 對兒童骨骼發(fā)育影響也一直受到業(yè)界關注，特別是需要大劑量ICS 治療的重度哮喘患兒，不僅可導致骨鈣丟失和骨密度下降風險明顯增加，還是影響ICS 治療依從性重要因素[11]。由此可見，尋找一種有效的評估哮喘控制水平的指標，進而優(yōu)化臨床治療過程中ICS 的治療劑量，降低不良反應發(fā)生風險，增加患者治療依從性非常必要。

有研究發(fā)現(xiàn)，不同的氣道炎癥表型與哮喘發(fā)作密切相關，其中嗜酸性粒細胞型是支氣管哮喘患者中最常見的炎癥表型，且其水平與氣道的炎性反應呈明顯正相關，是氣道炎性反應狀態(tài)的重要生物標志物[12]。然而，也有研究表明，氣道內嗜酸性粒細胞水平雖然與氣道炎性反應密切相關，但其與患者的哮喘控制情況則無統(tǒng)計學相關性，采用氣道嗜酸性粒細胞作為評估ICS 治療中哮喘控制情況的指標具有一定局限性[13]。近幾年，不斷有學者通過檢測FeNO，評估氣道炎癥和哮喘控制水平，指導支氣管哮喘的臨床診治，并取得了良好效果[14]。2011 年，由美國胸科協(xié)會推出的《呼出氣一氧化氮臨床應用指南》進一步肯定了其在支氣管哮喘中的應用價值。然而，現(xiàn)階段關于FeNO 檢測在指導ICS 劑量調整方案方面的研究十分有限。

FeNO 主要來源于氣道上皮細胞，正常生理狀態(tài)下NO 可起到舒張支氣管平滑肌的作用。然而，在氣道炎癥過程中，大量細胞炎性因子可誘導ON 的表達增加，導致支氣管黏膜充血水腫，從而引起氣道通氣受限和氣道高反應性[15]。目前，關于FeNO 的正常參考值和哮喘控制水平評估的診斷界值尚無統(tǒng)一標準。國內學者黃嘉莉等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 用于預測重度哮喘患兒1 年內復發(fā)的最佳診斷界值為35 ppb，此時的敏感度和特異度分別為84%和74%。本研究基于患者基線FeNO 水平，將其變化情況作為ICS 劑量調整的依據(jù)之一發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組在不同隨訪時間段內肺功能、哮喘控制情況及FeNO 水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但觀察組在隨訪第9 個月ICS 平均每日給藥劑量明顯低于對照組（P<0.05）。這提示，觀察組和對照組兩種評估方法均可改善支氣管哮喘患兒的肺功能，并有效控制哮喘發(fā)作，但聯(lián)合檢測FeNO 水平可降低治療過程中ICS 給藥劑量。吳巧珍等[17]研究同樣發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 在支氣管哮喘糖皮質激素的降級治療過程中具有明顯優(yōu)勢，可顯著降低激素的使用劑量。進一步對兩組患兒隨訪期內哮喘復發(fā)率比較發(fā)現(xiàn)，其差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），這與Zheng等[18]研究結果不同，可能與本研究隨訪時間較短有關。而與對照組相比，觀察組患兒隨訪期內ICS停藥率明顯增加，不良反應發(fā)生率明顯降低。這提示，基于FeNO 檢測的哮喘管理有助于患兒早期停用ICS，進而降低用藥安全性風險。宋瑜欣等[19]研究也表明，在兒童支氣管哮喘中通過監(jiān)測FeNO 水平，有助于提升激素的用藥效果，從而縮短激素的使用療程。由此可見，基于FeNO 的哮喘管理，有助于降低ICS 的使用劑量，縮短ICS 的治療時間，并提升用藥安全性。然而，也有學者認為，通過檢測FeNO 水平指導哮喘治療用藥并不能對患兒的遠期用藥安全風險和生命質量產生顯著影響[20-21]。這說明通過單一FeNO 檢測手段對患兒哮喘管理的效果可能有限，需要聯(lián)合多種評估方法以發(fā)揮更大的臨床價值。

綜上所述，基于FeNO 的哮喘管理，在保證ICS 治療有效性的前提下，可顯著降低ICS 的使用劑量，縮短ICS 的療程，并降低患兒用藥安全性風險，可以為支氣管哮喘患兒ICS 的治療劑量調整提供依據(jù)。本研究也存在一定局限性，如納入病例較少，限制了統(tǒng)計學的應用，且隨訪時間較短，患兒遠期復發(fā)風險和用藥安全性風險無法觀察，該研究結果仍需大樣本，多中心和長時間隨訪進一步驗證。