屠瑩，陳麗娟*，錢紅玉，張思培，張瑤，陳雪茁

1.天津市胸科醫(yī)院 藥劑科，天津 300222

2.天津市胸科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300222

近年來(lái)，隨著免疫缺陷人群及危重疾病患者的增多，侵襲性真菌?。↖FD）發(fā)生率逐年上升。IDF起病兇險(xiǎn)，且治療藥物相對(duì)有限，是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的重要死亡原因之一。國(guó)內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示，血液惡性疾病患者確診和臨床診斷IFD 患者接受化療的病死率為11.7%[1]。泊沙康唑?yàn)榈? 代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、組織濃度高等特點(diǎn)，并且其特殊的長(zhǎng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)增加了藥物對(duì)真菌靶點(diǎn)的親和力，因而對(duì)某些唑類耐藥的真菌也具有較高的敏感性，為臨床預(yù)防和治療侵襲性真菌疾病（IFD）提供了更多選擇[2]。伴隨著泊沙康唑的廣泛應(yīng)用，其安全性也越來(lái)越受到關(guān)注。特別是免疫缺陷人群。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于泊沙康唑不良反應(yīng)（ADR）的個(gè)案報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)，但尚無(wú)基于全球大數(shù)據(jù)泊沙康唑群體不良事件信號(hào)的系統(tǒng)性研究。有必要對(duì)其進(jìn)行不良事件信號(hào)的深入挖掘，以規(guī)避臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障患者的用藥安全。

美國(guó)FDA 的藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（FAERS）作為全球唯一一個(gè)免費(fèi)開放的藥物不良事件（ADE）報(bào)告系統(tǒng)，其數(shù)據(jù)內(nèi)容豐富、上報(bào)格式較為規(guī)范，易于分析統(tǒng)計(jì)[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的醫(yī)藥學(xué)學(xué)者利用FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)所獲得的全球范圍內(nèi)藥物ADE 數(shù)據(jù)進(jìn)行安全信號(hào)挖掘，以總結(jié)、發(fā)現(xiàn)藥物ADE 信號(hào)發(fā)生特點(diǎn)，該研究方法逐漸成熟完善[3-4]。本研究基于FAERS 對(duì)泊沙康唑ADE 進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，為臨床提供安全性參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

提取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中2005 年7 月1 日—2023年6 月30 日的藥物不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)，共計(jì)72 個(gè)季度，選擇ASCII 數(shù)據(jù)中DEMO（個(gè)人信息記錄）、DRUG（藥物使用記錄）及REAC（不良事件記錄）3 表數(shù)據(jù)導(dǎo)入MySQL 軟件進(jìn)行分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選及標(biāo)準(zhǔn)化

將3 表間建立映射關(guān)系，搜索泊沙康唑通用名“posaconazole”及商品名“NOXAFIL”，獲得以該藥為首要懷疑藥物的ADE 報(bào)告及性別、年齡、報(bào)告國(guó)家、報(bào)告時(shí)間等的相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和清洗，并依照《ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的“首選術(shù)語(yǔ)”（preferred term，PT）進(jìn)行編碼，按照MedDRA 結(jié)構(gòu)歸集到系統(tǒng)器官分類（systemorganclass，SOC）。

1.3 研究方法

本研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）聯(lián)合比例報(bào)告比值比法（proportional reporting ratio，PRR）（表1），通過(guò)公式（表2）算出ROR 值、PRR 值及其95%的置信區(qū)間（95% confidence Interval，95%CI）下限，統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程采用Microsoft Excel 2016 軟件計(jì)算，ROR（PRR）數(shù)值越大，說(shuō)明信號(hào)強(qiáng)度越大，該藥物與目標(biāo)ADE 間存在的聯(lián)系越強(qiáng)[5]。將ROR 法和PRR 法中報(bào)告數(shù)不少于3 例且95%CI 下限大于1 的事件定義為有效信號(hào)生成標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)泊沙康唑ADE 信號(hào)強(qiáng)度前50 位情況及其累及的器官/系統(tǒng)。

表1 比例失衡法所用四格表Table 1 Fourfold table of disproportionality measurements

表2 ROR 法和PRR 法的計(jì)算公式及閾值Table 2 Formulas and threshold values of ROR and PRR

2 結(jié)果

2.1 泊沙康唑ADE 報(bào)告的基本特征

FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)共提取以泊沙康唑?yàn)槭滓獞岩伤幬锏腁DE 報(bào)告2 008 例。其中男性1 043 例、女性789 例、性別未知176 例。平均年齡（49.19±20.32）歲，中位數(shù)年齡53 歲；病例報(bào)告集中于18～64 歲（1 198 例）；上報(bào)國(guó)家以歐美國(guó)家為主，亞洲地區(qū)我國(guó)上報(bào)例次最多（32 例）。其中嚴(yán)重ADE 報(bào)告的有818 份，以“住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)”為主，共403 例，死亡335 例，危及生命71 例，見表3。

表3 泊沙康唑不良事件報(bào)告的基本人群信息Table 3 Demographic information on adverse events reports of posaconazole

2.2 ADE 信號(hào)篩選結(jié)果

本研究經(jīng)數(shù)據(jù)檢索、合并、刪除無(wú)效數(shù)據(jù)后共得到962 個(gè)PT，經(jīng)ROR 法和PRR 法均篩選出129個(gè)有效信號(hào)，根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行排序，排名前50 的信號(hào)主要涉及16 個(gè)器官及系統(tǒng)。按照ADE 信號(hào)強(qiáng)度排序情況見表4。ADE 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)見表5。

表4 泊沙康唑ADE 信號(hào)強(qiáng)度排序（前50 位）Table 4 Posaconazole adverse events sign intensity signals (top 50)

表5 泊沙康唑相關(guān)ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的系統(tǒng)器官分類情況Table 5 System organ class（SOC）of risk signals of posaconazole ADE

3 討論

3.1 ADE 信號(hào)分布和累及的SOC 分析

本研究ADE 信號(hào)所累及的SOC 中，信號(hào)數(shù)及報(bào)告數(shù)較多的包括各類檢查、肝膽系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病等，與說(shuō)明書描述基本重合。各類檢查結(jié)果異常的信號(hào)數(shù)量排在首位，主要集中在抗菌藥物血藥濃度水平異常。泊沙康唑的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大，其血藥濃度受到藥物、患者、食物等多種因素影響[6]。本次篩選出76 例血藥濃度不達(dá)標(biāo)的病例中54 例為男性、22 例為女性，表現(xiàn)出性別差異，之前報(bào)道一致，這可能與性激素水平對(duì)藥物吸收的影響，或者人體中脂肪含量有關(guān)，具體機(jī)制仍在研究中[7]?？偟鞍踪|(zhì)下降也會(huì)影響泊沙康唑血藥濃度，泊沙康唑的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%以上，本研究中有13 例血藥濃度升高病例同時(shí)伴有總蛋白質(zhì)下降，提示對(duì)于低蛋白血癥人群更應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。泊沙康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)目前已廣泛用于臨床治療，特別是對(duì)于低體質(zhì)量人群。研究證實(shí)，低體質(zhì)量或低體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的患者，其更容易出現(xiàn)血藥濃度升高的情況，當(dāng)血藥濃度＞3 μg/mL 時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[8]，因此，雖然泊沙康唑無(wú)需根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，但值得關(guān)注的是對(duì)于低體質(zhì)量人群，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)尤為重要，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。另一個(gè)值得注意的SOC 是內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，假性醛固酮增多癥（PIPH）的信號(hào)強(qiáng)度最高，部分研究認(rèn)為PIPH 與泊沙康唑血藥濃度、既往高血壓和年齡因素相關(guān)。因此對(duì)于具有以上危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PIPH 等ADE 的發(fā)生。對(duì)于出現(xiàn)PIPH 的患者可以通過(guò)減量、停藥、換用其他抗真菌藥物或使用鹽皮質(zhì)激素拮抗劑如螺內(nèi)酯或依普利酮等進(jìn)行對(duì)癥治療[9]。

3.2 說(shuō)明書未記載的可疑的ADE 信號(hào)

本次檢測(cè)信號(hào)與藥品說(shuō)明書、指南[10]高度重合，也發(fā)現(xiàn)了一些說(shuō)明書尚未提及ADE，如胰腺炎、麻痹性腸梗阻等。關(guān)于急性胰腺炎與泊沙康唑給藥關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)很少，有研究認(rèn)為，三唑類抗菌藥物引起的胰腺炎主要考慮為特異性藥物反應(yīng)。該反應(yīng)可能是由細(xì)胞損傷或細(xì)胞應(yīng)激引起，通過(guò)刺激T 細(xì)胞引起免疫反應(yīng)，啟動(dòng)胰腺自身消化機(jī)制，從而引發(fā)炎癥[11-12]。目前報(bào)道的2 例泊沙康唑致胰腺炎病例均使用了超過(guò)病情推薦的劑量，提示該ADE 的發(fā)生可能與較大的使用劑量有關(guān)[13-14]，本研究涉及的20 個(gè)病例中，4 例為12 歲以下兒童，目前泊沙康唑尚未批準(zhǔn)用于12 歲以下兒童，缺乏標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量的研究及兒童群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，臨床應(yīng)用應(yīng)加強(qiáng)該類人群的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。13 例為女性，5 例為男性，由于研究樣本量較少，因此該類不良事件的發(fā)生與年齡、性別的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。除此之外，也要嚴(yán)格把握泊沙康唑的使用劑量及療程，盡量減少毒性代謝產(chǎn)物累積。

3.3 泊沙康唑相關(guān)肝臟信號(hào)

肝毒性是唑類抗真菌藥物的常見ADE。與其他三唑類藥物相比，泊沙康唑的引起的肝臟不良事件情況較少。本研究中共檢測(cè)出泊沙康唑相關(guān)肝臟ADE 病例共計(jì)163 份，以肝功能異常及肝酶升高為主（54 例），也有膽汁淤積、肝損傷等重度肝臟反應(yīng)的報(bào)告。其中89 例合并其他影響肝功能的藥物，提示肝功能異?？赡芘c合并用藥有關(guān)。同時(shí)使用已知有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物可能是導(dǎo)致使用泊沙康唑治療的患者發(fā)生肝毒性的一個(gè)重要因素。肝毒性ADE 發(fā)生率與給藥劑型無(wú)明顯聯(lián)系，盡管片劑或注射劑的暴露率高于混懸液，但藥物相關(guān)肝功能異常的發(fā)生率均＜2%。另有研究顯示，從混懸液調(diào)整為片劑治療可使泊沙康唑濃度顯著增加2 倍以上，而不會(huì)加重其肝毒性[15]，但當(dāng)泊沙康唑血藥濃度＞1.83 mg/L 可能與3/4 級(jí)肝毒性相關(guān)[16]。本次研究病例數(shù)量有限，如需進(jìn)一步明確劑型與肝毒性之間的聯(lián)系，還需更大樣本的研究。

3.4 泊沙康唑相關(guān)心臟信號(hào)

近幾年，多個(gè)國(guó)家發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)提示泊沙康唑治療導(dǎo)致嚴(yán)重心臟相關(guān)問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)增加。在1 項(xiàng)主動(dòng)對(duì)照預(yù)防研究中，304 例接受泊沙康唑懸液的中性粒細(xì)胞減少患者中，4%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)QT 間期或校正QT 間期（QTc）延長(zhǎng)[17]。本研究檢測(cè)到泊沙康唑心臟相關(guān)信號(hào)156 例，其中116 例為QT 間期延長(zhǎng)，另有21 例出現(xiàn)心臟驟停，說(shuō)明書中尚未提及。曾有報(bào)道患者在服用泊沙康唑后出現(xiàn)多次心臟驟停的長(zhǎng)QT 綜合征[18-19]，2 例患者均發(fā)生在由伏立康唑換藥至泊沙康唑的過(guò)程，泊沙康唑與通過(guò)CYP3A4 途徑代謝的藥物的相互作用是致命性心臟事件的額外危險(xiǎn)因素。另外，心臟毒性的發(fā)生不排除與肝藥酶的基因多態(tài)性有關(guān)，CYP3A4 慢代謝型患者更容易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，因此針對(duì)以上患者，建議進(jìn)行密切心臟監(jiān)測(cè)。

3.5 本研究的局限性

由于FAERS 屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，上報(bào)者涉及醫(yī)師、藥師、患者等，上報(bào)質(zhì)量直接影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，本研究初期對(duì)上報(bào)案例進(jìn)行篩選，剔除部分信息不全病例，可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果的偏倚。另外比例失衡法所得信號(hào)只代表目標(biāo)ADE 與藥物間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，還需結(jié)合病例分析、參考藥品說(shuō)明書、文獻(xiàn)報(bào)道和專家意見等多方面資料進(jìn)一步評(píng)估兩者之間是否具有生物學(xué)相關(guān)性。

綜上所述，本研究通過(guò)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)采用比例失衡法，首次分析了泊沙康唑的安全性，對(duì)說(shuō)明書中ADE 進(jìn)行了補(bǔ)充，為臨床合理用藥提供參考。臨床使用過(guò)程中還需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，定期監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步保障患者用藥安全性及有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突