錢佩佩，曹凱，趙亮，徐炳欣，孫騰博，張現(xiàn)軍

1.河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 許昌 461000

2.河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院 科研與教學(xué)科，河南 許昌 461000

3.河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院 口腔科，河南 許昌 461000

莫諾拉韋是核苷類似物N4-羥基胞苷（NHC）的異丙酯前體藥物，可通過(guò)誘導(dǎo)致死突變抑制病毒復(fù)制[1-2]。該藥最早由埃默里藥物研究所（Emory Institute for Drug Development，EIDD）研發(fā)，用于治療委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒（venezuelan equine encephalitis virus，VEEV），后來(lái)由 Ridgeback Therapeutics 公司與美國(guó)默克公司合作開發(fā)用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）[3]。2021年11 月4 日，英國(guó)藥品和保健品監(jiān)管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）批準(zhǔn)莫諾拉韋膠囊用于治療輕中度COVID-19 患者，其成為全球首個(gè)獲批用于COVID-19 的口服小分子藥物[4]。2021 年12 月24 日，日本厚生勞動(dòng)省特例批準(zhǔn)莫諾拉韋膠囊為COVID-19 治療藥物[5]。2022 年12 月29 日，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）應(yīng)急附條件批準(zhǔn)默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊進(jìn)口注冊(cè)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度COVID-19 患者[6]。目前，由于莫諾拉韋上市時(shí)間較短，藥品說(shuō)明書及相關(guān)臨床研究提供的安全性信息較為有限。

自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS）是重要的藥物警戒工具，被公認(rèn)能夠反映真實(shí)世界臨床實(shí)踐，可用于檢測(cè)藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信號(hào)[7]。目前，國(guó)外典型SRS 包括美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)、日本藥物不良事件報(bào)告（Japanese Adverse Drug Event Report，JADER）數(shù)據(jù)庫(kù)等[8]。目前，已有文獻(xiàn)基于FAERS 對(duì)莫諾拉韋有關(guān)ADE 信號(hào)進(jìn)行了檢測(cè)[2]。與FAERS 相比，JADER 數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于日本患者，相關(guān)ADE 信號(hào)可能對(duì)東亞人群更具有參考意義。因此，本研究基于JADER 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)莫諾拉韋上市后的ADE 報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，旨在為莫諾拉韋相關(guān)ADE 信息進(jìn)行進(jìn)一步補(bǔ)充，為其安全合理使用提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

從日本藥品和醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA ）網(wǎng) 站（www.pmda.go.jp）下載JADER 數(shù)據(jù)庫(kù)。JADER 數(shù)據(jù)庫(kù)以csv 文件的形式儲(chǔ)存，由人口統(tǒng)計(jì)信息（demo）表、藥物信息（drug）表、副作用信息（reac）表以及原發(fā)疾?。╤ist）表4 個(gè)表組成。最近更新的數(shù)據(jù)庫(kù)為202303 版，提供了自2004 年4 月以來(lái)制藥公司或醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的案例信息，共包含了823 662 例ADE 報(bào)告，見圖1。

圖1 JADER 數(shù)據(jù)庫(kù)包含的4 個(gè)信息表Fig.1 Four information tables included in JADER

1.2 數(shù)據(jù)處理

將demo 表、drug 表、reac 表和hist 表導(dǎo)入mysql數(shù)據(jù)庫(kù)。以莫諾拉韋日文通用名“モルヌピラビル”或者商品名“ラゲブリオ”為檢索詞進(jìn)行檢索，分析“藥物參與度”為“可疑”的報(bào)告。

利用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）25.1 對(duì)REAC 表中檢索到的莫諾拉韋相關(guān)ADE 的首選語(yǔ)（preferred terms，PT）和器官分類（system organ class，SOC）進(jìn)行中日文映射，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

本研究采用比例失衡法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和MHRA 綜合標(biāo)準(zhǔn)法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。以ROR 法中報(bào)告數(shù)a≥3、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1，且MHRA 法中報(bào)告數(shù)a≥3、PRR＞2、χ2＞4 為檢測(cè)閾值，篩選出有信號(hào)的PT[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 莫諾拉韋ADE 報(bào)告基本情況

以莫諾拉韋為“可疑”藥物的報(bào)告共550 份，ADE 共723 個(gè)，涉及187 個(gè)PT。在550 例患者的報(bào)告中，女性占比43.09%，男性占比48.73%，男女性別比1.13∶1，55 歲及以上人群占比為81.82%，見表1。

表1 莫諾拉韋ADE 報(bào)告基本情況Table 1 Characteristics of ADE reports related to molnupiravir

2.2 莫諾拉韋ADE 信號(hào)

莫諾拉韋藥品說(shuō)明書【不良反應(yīng)】項(xiàng)中共收集了來(lái)自1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（MOVe-OUT）和上市后經(jīng)驗(yàn)的共4 個(gè)SOC 項(xiàng)下的10 個(gè)PT，見表2。

表2 莫諾拉韋藥品說(shuō)明書中記載的不良反應(yīng)Table 2 ADRs recorded in the instruction of molnupiravir

本研究采用ROR 法和MHRA 法對(duì)莫諾拉韋相關(guān)ADE 進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有信號(hào)的PT 共32 個(gè)，涉及12 個(gè)SOC。其中，有22 個(gè)PT 和9 個(gè)SOC 未在藥品說(shuō)明書中記載。報(bào)告例數(shù)最多的前5 項(xiàng)SOC分別為感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸系統(tǒng)疾病、皮膚及皮下組織類疾病和各類檢查。檢測(cè)出信號(hào)最強(qiáng)的5 個(gè)PT 分別為不良事件、COVID-19 肺炎、COVID-19、單側(cè)耳聾和誤吸，見表3。

表3 莫諾拉韋ADE 信號(hào)SOC 和PT 分布Table 3 SOCs and PTs of ADE signals related to molnupiravir

3 討論

本研究顯示，莫諾拉韋有關(guān)ADE 報(bào)告中，55歲以上患者占比達(dá)到了81.82%。一方面，考慮與老年人生理機(jī)能減退、基礎(chǔ)疾病和合并用藥較多等因素導(dǎo)致的ADE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。另一方面，可能與該藥被推薦用于高齡等具有進(jìn)展為重癥COVID-19 的高風(fēng)險(xiǎn)因素人群有關(guān)。

本研究中，感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)2 個(gè)SOC 項(xiàng)下ADE 頻數(shù)最多，部分ADE 信號(hào)較強(qiáng)，但其中也存在一些疑問(wèn)。如COVID-19、COVID-19 肺炎、感染性肺炎和感染性吸入性肺炎很可能是患者使用抗病毒藥物的目標(biāo)疾病，而非ADE 本身。另一方面，由于報(bào)告者大多是醫(yī)療保健專業(yè)人士，考慮也可能是對(duì)目標(biāo)疾病治療失敗的表述，這與Laurini 等[2]利用FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)得到的莫諾拉韋安全性信息相一致。另外，不良事件的ROR 值和PRR 值分布達(dá)到232.21和287.11，是信號(hào)最強(qiáng)的ADE，但此種表述比較籠統(tǒng)。最后，死亡、病情惡化很可能是報(bào)告者將ADE 和原發(fā)疾病的結(jié)局混淆。因此，從藥品安全性評(píng)價(jià)的角度來(lái)看，這些ADE 的可分析性和參考價(jià)值較低。

除以上2 個(gè)SOC 外，ADE 中最常見的SOC 是胃腸系統(tǒng)疾病，部分ADE 與藥品說(shuō)明書和其他臨床研究顯示的安全性信息相一致[2,11-12]，也從一定程度上驗(yàn)證了本研究的可靠性。

需要特別關(guān)注的是本研究中發(fā)現(xiàn)的部分有一定臨床意義的ADE 信號(hào)。如信號(hào)較強(qiáng)的單側(cè)耳聾、發(fā)生頻數(shù)較高的血氧飽和度降低、黑便、尿潴留等。但需要指出的是，比例失衡法檢測(cè)到的信號(hào)值僅代表目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，并不能確定藥物與ADE 間生物學(xué)因果關(guān)系。如單側(cè)耳聾目前已發(fā)現(xiàn)的病因包括病毒或細(xì)菌感染，也有文獻(xiàn)指出COVID-19 本身也可能導(dǎo)致聽力損失[13-14]。因此，該ADE 信號(hào)與莫諾拉韋之間的因果關(guān)系尚不能完全確定。但同樣提示我們應(yīng)在藥物治療過(guò)程中關(guān)注相關(guān)ADE，及時(shí)進(jìn)行必要的專科檢查。另外，體溫過(guò)低、血氧飽和度降低、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率升高和呼吸衰竭等ADE 可能是COVID-19 感染患者進(jìn)展為重癥、危重癥的臨床表現(xiàn)[15-16]。所以，還需要開展相應(yīng)的前瞻性研究或者隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果，并進(jìn)行持續(xù)的上市后監(jiān)測(cè)。

本研究對(duì)莫諾拉韋真實(shí)世界臨床實(shí)踐中的安全性進(jìn)行了初步評(píng)估，希望能夠?yàn)樵撍幍陌踩侠硎褂锰峁┮欢▍⒖肌?/p>

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