蔣嘯，宋偉，郭咸希，譚娟，湯柳

武漢大學人民醫(yī)院 藥學部，湖北 武漢 430060

抑郁癥是一類以持續(xù)的情緒低落和/或缺乏積極情感為特征的精神障礙，同時伴隨認知、軀體和行為癥狀。其患病率高，根據世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據，全世界有超過3.5 億人受到抑郁癥的影響。我國大陸地區(qū)18 歲以上人群抑郁癥的終身患病率為3.4%[1]。抑郁癥患者罹患心血管疾病、2 型糖尿病和代謝綜合征的風險增高，導致預期壽命減少[2]。嚴重的抑郁癥患者甚至有輕生念頭和自殺行為，它也是全球全因死亡的主要因素之一[3]。

5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）是在選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑基礎上研發(fā)的雙通道抗抑郁藥物，其作用機制是選擇性地與突觸前膜上5-羥色胺再攝取泵以及去甲腎上腺素再攝取泵結合，從而抑制突觸前膜對突觸間隙中5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸間隙中二者的濃度，以達到后續(xù)的藥理作用[4]。SNRI 因在安全性、耐受性和用藥便捷性等方面的優(yōu)勢，目前已成為臨床推薦治療抑郁癥的一線藥物，并且近年來其適應癥不斷擴大。隨著SNRI 的廣泛使用，其不良反應的報道也相應增加，主要包括血壓升高、性功能障礙、精神狀態(tài)改變等[5-7]，目前尚缺乏其真實世界數(shù)據的安全性評價報道。本研究通過檢索美國FAERS 數(shù)據庫，對SNRI 類藥物不良事件進行信號挖掘，分析其在真實世界中不良事件的發(fā)生情況，以期為該類藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據來源

OpenVigil 2.1（http//openvigil.sourceforge.net/）是一個由德國學者開發(fā)的用于數(shù)據挖掘和藥物警戒數(shù)據分析的在線工具，目前已廣泛應用于藥物警戒研究中[8]。本研究通過該在線工具檢索FAERS 數(shù)據庫中的數(shù)據。收集3 種SNRI 類藥物從FAERS 建庫（2004 年1 月1 日）或在美國上市（文拉法辛上市時間為1993 年12 月，度洛西汀上市時間為2004年8 月，左旋米那普侖上市時間為2013 年7 月）至2023 年6 月30 日的不良事件報告。目標藥物設定為“venlafaxine”“duloxetine”“l(fā)evomilnacipran”為首要懷疑藥物的不良事件報告數(shù)據。

1.2 數(shù)據處理

利用《國際醫(yī)學用語詞典》（MedDRA）藥物不良反應術語集中的系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術語（PT）進行歸類分析[9]。為減少“適應證偏倚”（即將處方藥的適應證報告為不良事件）的影響，本研究將與文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖適應證相關的PT 從分析中刪除。

1.3 數(shù)據分析

采用ROR 法聯(lián)合BCPNN 法進行數(shù)據挖掘。ROR 法能消除較多偏倚，靈敏度高，但是特異性較低，容易出現(xiàn)假陽性，而BCPNN 法結合了貝葉斯邏輯學和神經網絡結構，結果更穩(wěn)定、特異性更高[10]，ROR 和BCPNN 均基于四格表法[11]。本研究將2 種算法結合，以期降低單一算法導致的結果偏移。如果目標藥物的不良反應計算結果大于給定閾值，則可認為生成1 個不良事件信號，提示目標藥物與目標不良事件之間存在著統(tǒng)計學關聯(lián)，且信號越強，關聯(lián)性越大[12]。

2 結果

2.1 不良事件報告基本信息

共檢索到9 376 份SNRI 類藥物相關的不良事件報告，其中，文拉法辛4 564 份（48.68%）、度洛西汀4 411 份（47.04%），左旋米那普侖401 份（4.28%）。在所有報告中女性（50.33%）多于男性（43.62%），患者年齡以18～49 歲（39.93%）為主，大多數(shù)報告來自美國（57.00%），發(fā)生嚴重的不良事件有4 695 份（50.07%），以住院或住院時間延長為主（32.50%）。相關不良事件報告的基本信息見表1。

表1 不良事件報告的基本情況Table 1 Basic information of adverse event reports

2.2 風險信號主要累及系統(tǒng)器官

9 376 份報告中，共挖掘得到風險信號1 419 個，其中文拉法辛791 個，度洛西汀585 個，左旋米那普侖43 個，共累及27 個系統(tǒng)/器官，主要為精神類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、神經系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病、皮膚及皮下組織類疾病、血管與淋巴管類疾病、各類檢查、妊娠產褥期及圍產期狀況、胃腸系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病等方面。由表2 可以看出文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖3 種藥物在精神類疾病的占比最大，分別為33.99%、35.93%、22.09%；文拉法辛和度洛西汀發(fā)生不良事件的情況比較相似，二者在全身性疾病及給藥部位各種反應、神經系統(tǒng)疾病的占比較高。左旋米那普侖除精神類疾病外，其余主要為腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、皮膚及皮下組織類疾病、心臟器官疾病等。

表2 SNRI 風險信號主要累及系統(tǒng)器官分類Table 2 System organ classification of the primary involvement of SNRI risk signals

2.3 SNRI 的主要風險信號

3 種SNRI 按發(fā)生頻次排名前20 位的不良事件信號存在差異。文拉法辛和度洛西汀以精神癥狀、胃腸道反應和神經系統(tǒng)反應為主，左旋米那普侖則以心血管系統(tǒng)、精神癥狀和泌尿系統(tǒng)癥狀為主，見表3。

表3 SNRI 類藥物按發(fā)生頻次排名前20 位的PTTable 3 Preferred terms for top 20 SNRIs by occurrence frequency

從信號強度的排序來看，文拉法辛在妊娠及產褥期發(fā)生不良事件的風險較高，度洛西汀的不良事件發(fā)生風險還是與精神癥狀、神經系統(tǒng)反應的關聯(lián)性最強，而左旋米那普侖的風險信號則重點集中在泌尿生殖系統(tǒng)，見表4。

表4 SNRI 類藥物按信號強度排名前20 位的PTTable 4 Preferred terms for the top 20 SNRIs by signal strength

3 討論

SNRI 類藥物不良事件報告的基本信息顯示，文拉法辛和度洛西汀的病例報告數(shù)較多，主要原因是2 種藥物上市時間比較早，并且在抗抑郁藥市場份額占比較高。不良事件報告的上報國家主要是美國和歐洲，這可能與不同國家藥物審批和上市時間差異有關。女性患病人數(shù)明顯多于男性，有研究證實分子生物、神經遞質功能和激素水平是導致女性抑郁癥高發(fā)病率的內在因素，負性生活事件因素（如離婚、喪偶、失業(yè)等）被認為是抑郁癥發(fā)生的主要外界原因[13]。女性對待這些負性因素容易產生不適當態(tài)度和負性的處理方式，從而誘導了女性抑郁癥的高發(fā)[14]。

根據SNRI 類藥物發(fā)生不良事件累及系統(tǒng)來看，文拉法辛和度洛西汀在精神癥狀、胃腸道反應和神經系統(tǒng)反應中出現(xiàn)的PT在說明書中已有記載，但是一些相關性較強的不良事件仍然值得我們注意，近年來有多項研究報道文拉法辛、度洛西汀能夠引起低鈉血癥[15-17]，其臨床表現(xiàn)為意識模糊、嗜睡、癲癇、惡心等，這與常見的不良反應相似，提醒醫(yī)師在發(fā)生不良事件時要仔細鑒別。停藥綜合征均為2 種藥物不良事件發(fā)生頻次的首位，其原因與藥物半衰期較短、患者用藥時間較長有關[13]，通常表現(xiàn)為精神或神經系統(tǒng)癥狀，因此可能會被誤診為病情復發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛在圍產期不良事件較為突出，這可能與文拉法辛妊娠期使用的循證證據較為充分，在發(fā)生圍產期抑郁癥時使用人數(shù)較多有關。有研究表明妊娠早期接觸文拉法辛與主要畸形風險增加無關[18]，但與先天性心臟缺陷和呼吸缺陷相關[19-20]。另外，從藥物對子代遠期影響來看，與在妊娠期未暴露于SNRI 相比，這些患者的后代在2 個或更多領域的認知行為能力下降[21]，還有一些研究認為妊娠期暴露于SNRI 與后代多動癥和自閉癥風險增加相關，就兒童發(fā)育安全性方面，圍產期使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）優(yōu)于SNRI[22-23]。對于不同妊娠階段的患者選擇抗抑郁藥，臨床醫(yī)師需根據藥物的清除率、合并用藥情況，結合患者情況進行個體化給藥。

獲批美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）治療抑郁癥的新一代SNRI 藥物左旋米那普侖還未在我國上市，目前市場上僅有消旋體的米那普侖片劑[國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）獲批適應證為抑郁癥和纖維肌痛；FDA 獲批適應證僅為纖維肌痛]。有多個隨機雙盲臨床試驗證實左旋米那普侖最常見的不良反應包括惡心、多汗、便秘、心動過速、心悸、勃起功能障礙和射精障礙[24]，這與國內患者在使用米那普侖時出現(xiàn)的不良反應報道相似。此外，還有一些罕見的、關聯(lián)性較強而國內研究未提及的不良事件如排尿遲緩導致的尿潴留（尤其男性）[25]、血壓升高導致的高血壓危象[26]等，近年來也相繼有個案報道，提醒醫(yī)師應根據患者病情變化及時調整用藥。

綜上所述，本研究基于FAERS 數(shù)據庫，對3 個SNRI 類藥物的不良事件信號進行挖掘，使用OpenVigil 2.1 數(shù)據平臺，剔除了上報不完整的信息，使數(shù)據分析更加完整、可靠。3 種藥物的不良事件發(fā)生頻次與藥品說明書的報道較為一致。根據信號強度排名顯示文拉法辛對子代的影響、度洛西汀與文拉法辛共有的低鈉血癥以及左旋米那普侖的腎功能損害都是相關性較強并且罕見的不良事件。建議臨床在使用SNRI 類藥物時，應關注患者的電解質水平、腎功能、精神異常以及妊娠周期和狀態(tài)，若發(fā)生相關不良事件，應及時采取干預措施，以保障患者用藥安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突