莊俊雪，竇一峰，崔金國，劉俊杰

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院，天津 301800

血栓栓塞性疾病包括靜脈血栓栓塞性疾病和動脈血栓栓塞性疾病[1]。隨著人口老齡化的加劇、以及人民生活習慣的改變，血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，其致死率高，已成為全球關(guān)注的重點健康問題。血栓栓塞性疾病是一種全身性疾病，涉及多個器官，血栓一旦脫落，可造成心肌梗死、腦血栓、肺栓塞等疾病，嚴重危脅生命安全[2-4]。對于血栓的預防與治療，抗凝藥物的應用仍然是主要干預措施。而肝素類藥物在抗凝治療中的地位不容小覷，肝素類藥物起效快、生物利用度高，但是其引發(fā)出血和血小板降低的不良反應同樣值得關(guān)注。本研究基于中國藥學會醫(yī)院處方分析課題組數(shù)據(jù)庫，以我國9 城市125 家醫(yī)院2019—2022 年肝素類藥物處方為研究對象，依據(jù)藥品說明書并參照最新指南[5-7]，就肝素類藥物的使用情況進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料

所有數(shù)據(jù)來自中國藥學會醫(yī)院處方分析課題組。抽取9 個城市125 家醫(yī)院（醫(yī)院分布情況見表1），2019—2022 年使用肝素類藥物的處方。

表1 參與課題醫(yī)院分布Table 1 Distribution of participating Hospitals

1.2 方法

1.2.1 抽樣方法 每個季度隨機抽取10 個工作日，每年隨機抽取40 個工作日的全部處方信息，包括城市名稱、時間、藥品通用名稱、規(guī)格、給藥途徑、處方張數(shù)、取藥數(shù)量、處方金額、藥品單價、用法用量、患者性別、年齡、處方原始診斷。

1.2.2 統(tǒng)計指標 采用Microsoft Access Database軟件對2019—2022 年我國9 個城市125 家醫(yī)院肝素類藥物處方原始數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、處理和分析。統(tǒng)計和計算藥品銷售金額、銷售數(shù)量、用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）以及藥品銷售金額排序（B）與各藥DDDs 排序（A）的比值（B/A）。限定日劑量（DDD）參照世界衛(wèi)生組織（WHO）提供的DDD 值，未收錄的藥物結(jié)合臨床，根據(jù)《新編藥物學》（第17 版）推薦、藥品說明書推薦的常規(guī)劑量確定。藥物的使用頻度越高則DDDs 越大，反映臨床選擇多。DDC 反映患者應用該藥的平均日費用，用于衡量藥品的價格水平，代表了藥品的使用成本。B/A 越接近1.0，表明銷售金額和用藥人數(shù)較同步。B/A＜1.0，表明該藥價格相對較高；B/A＞1，表明該藥價格相對較低。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本次調(diào)查涉及醫(yī)院共125 家，其中北京地區(qū)16家、成都地區(qū)9 家、廣州地區(qū)13 家、哈爾濱地區(qū)19 家、杭州地區(qū)12 家、上海地區(qū)22 家、沈陽地區(qū)13 家、天津地區(qū)7 家、鄭州地區(qū)14 家，共抽取處方3 758 309 張。

2.2 使用肝素類藥物患者的基本情況

2019—2022 年，使用肝素類藥物患者男性多于女性，男女比例為1.1 左右。年齡主要集中在50～80 歲，其中使用最多的年齡段為61～70 歲，61～70 歲年齡段所占比例維持在24.3%，其中2021 年所占比例最高為24.68%，見表2。

表2 使用肝素類藥物患者基本資料Table 2 Basic information of patients using heparin drugs

2.3 肝素類藥物銷售金額及數(shù)量情況

肝素類藥物涉及品種為肝素鈣、肝素鈉、依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達肝素鈉、帕肝素鈉、貝米肝素鈉、低分子肝素鈣、低分子肝素鈉。2019—2022年藥品銷售金額及數(shù)量前4 名均為依諾肝素鈉、低分子肝素鈣、那屈肝素鈣、肝素鈉。其中依諾肝素鈉銷售金額歷年均為第1 名，年平均增長率為2.64%；銷售數(shù)量歷年均位列第2 名，年平均增長率為2.87%。肝素鈉的銷售數(shù)量歷年均為第1 名，年平均增長率為4.22%；銷售金額呈逐年上升的趨勢，2019—2020 年均位于第4 位，2021—2022 年均位于第3 位，見表3、4。

表3 2019—2022 年肝素類藥物銷售金額Table 3 Sales amount of heparin drugs from 2019 to 2022

表4 2019—2022 年肝素類藥物銷售數(shù)量Table 4 Sales quantity of heparin drugs from 2019 to 2022

2.4 肝素類藥物用藥頻度、限定日費用及B/A

2019—2022 年肝素類藥物用藥頻度DDDs 排名變化不大，排名前4 名均為依諾肝素鈉、肝素鈉、那屈肝素鈣以及低分子肝素鈣。2019—2022年DDC變化不大，其中DDC 值大于100 的品種只有貝米肝素鈉，其余品種肝素類藥物的DDC 值均在10～40 元。2019—2021 年B/A 值在0.8～1.2 的品種有6 種，占藥物種類的66.67%；2022 年B/A 值在0.8～1.2 的品種有7 種，占藥物種類的77.78%，歷年間B/A 值最小的均為那屈肝素鈣，B/A 值最大的均為肝素鈉，見表5。

表5 2019—2022 年肝素類藥物用藥頻度、限定日費用及B/ATable 5 Frequency of heparin DDDs,DDC and B/A from 2019 to 2022

3 討論

3.1 肝素類藥物使用整體趨勢

肝素類藥物使用人群男性多于女性，比例維持在1.1 左右。在11～70 歲年齡段，隨著年齡的增加，使用肝素類藥物人數(shù)呈上升趨勢。隨著人口老齡化的加速、人們飲食生活習慣的改變以及生活壓力的增大等因素導致心腦血管疾病的發(fā)病率上升，同時醫(yī)生用藥觀念的改變以及人民預防性抗凝意識的增強，導致在抗凝領(lǐng)域占據(jù)重要地位的肝素類藥物的使用量也在增加。肝素類藥物主要用于抗凝、抗血栓治療，同時也用作血栓形成高危人群的預防用藥。肝素類藥物在腎功能衰竭患者及腫瘤患者中應用廣泛，這是由于這類人群血液處于高凝狀態(tài)，為血栓高發(fā)人群，而且血栓一旦形成，其并發(fā)癥對這類患者而言有致命風險[8-10]。

3.2 肝素類藥物銷售金額及數(shù)量

從表3、4 可見，2019—2022 年間肝素類藥物銷售金額年平均增長率最大的為肝素鈣，年平均增長率為56.57%；銷售數(shù)量年平均增長率最大的為低分子肝素鈉，年平均增長率為8.97%。2019—2022年間達肝素鈉的銷售金額及銷售數(shù)量均呈現(xiàn)下降趨勢，年平均增長率分別為-1 056%、-10.91%。肝素鈉銷售金額年平均增長率為15.99%。其余肝素類藥物銷售金額和銷售數(shù)量的年平均增長率均在±10%以內(nèi)。隨著人們對肝素藥理作用的深入研究，肝素類藥物的臨床適用癥在不斷擴展，其在心內(nèi)科、腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、骨科、普通外科、腫瘤科、婦科、呼吸科以及兒科治療中均可發(fā)揮作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒可引起肺損傷，并可引起微血管內(nèi)皮損傷，最終可形成血栓，隨著新冠疫情的蔓延或許會導致肝素類藥物的需求增加[12-13]。

3.3 肝素類藥物DDDs、DDC 及B/A

2019—2022 年，肝素類藥物DDDs 排名比較穩(wěn)定，歷年DDDs 排名第1 位的均為依諾肝素鈉。相較于其他低分子肝素類藥物，依諾肝素具有內(nèi)科預防下肢深靜脈血栓的適應癥，且依諾肝素是經(jīng)肝腎雙通道代謝，在對于腎功能不全患者的用藥選擇上更加具有優(yōu)勢[14]。從表5 可見，依諾肝素鈉的B/A等于1，說明此藥物使用同步性較好。

肝素類藥物有鈉鹽和鈣鹽兩種形式，其中鈉鹽形式的肝素類藥物注射后須經(jīng)Na+-K+、K+-Ca2+交換后吸收，而鈣鹽形式藥物注射后直接吸收，因此鈣鹽形式的肝素類藥物較少出現(xiàn)皮膚瘀斑、減輕注射部位疼痛[14]。從表5 可見，同種肝素的鈣鹽形式DDC 大于鈉鹽形式，這是由于鈣鹽形式肝素類藥物制備工藝復雜。除了2022 年肝素鈣DDC 變化較大外，2019—2022 年各種類肝素藥物DDC 均比較穩(wěn)定，未受藥品集采等政策的影響。其中貝米肝素鈉的DDC 超過100 元，說明其經(jīng)濟負擔較大，2019—2022 年間其B/A 在0.7～0.9。貝米肝素鈉是第2 代低分子肝素類藥物，其相對分子質(zhì)量相較于其他低分子肝素更小，具有更高的抗Xa/抗IIa 比值，說明其具有更好的抗血栓效果及更小的出血風險。

那屈肝素鈣B/A 小于1，說明此藥物使用頻率低而價格偏高。2019—2022 年那屈肝素鈣B/A 均為0.67。B/A 小于1，說明此藥物使用人數(shù)較少，而日治療費用較高。相反肝素鈉B/A 大于1，2019—2020 年肝素鈉B/A 為2.0，2021—2022 年肝素鈉B/A 為1.5，說明此藥物使用頻率高而價格偏低。

本研究是利用回顧性分析的方法評價了全國9個城市125 家醫(yī)院肝素類藥物的使用，分析了藥物使用的發(fā)展趨勢，為未來進行該類藥物的合理使用提供了參考。鑒于所選醫(yī)院的局限性，本研究結(jié)論不能代表全國的情況。但是，中國藥學會“醫(yī)院處方分析”合作項目入選的醫(yī)院正在逐年完善，相信結(jié)合未來入選醫(yī)院的數(shù)據(jù)會更加具有代表性。對于督促肝素類藥物合理使用的工作，我們要充分發(fā)揮臨床藥師的作用，以藥品說明書為標準、結(jié)合相關(guān)指南共識的推薦，協(xié)助醫(yī)師制定個體化用藥方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突