張大偉，張宇光，趙景山，王洪亮，臧瑞，張萌萌，海麗娜

1.長春市人民醫(yī)院 普外一科，吉林 長春 130000

2.北京振東光明藥物研究院，北京 100120

結(jié)直腸癌在女性中屬第2 常見的癌癥類型，在男性中屬于第3 常見的癌癥類型，是癌癥死亡的第4 大原因，占全球死亡人數(shù)的9.2%[1]，其中男性的發(fā)病率和死亡率均比女性高25%[2]。研究數(shù)據(jù)表明，結(jié)直腸癌患者的5 年生存率只有50%～60%[3]，目前治療結(jié)直腸癌的主要治療方式是手術(shù)，但患者經(jīng)手術(shù)治療后仍然會(huì)有癌癥復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的可能，因此，輔助放化療是術(shù)后常用的治療手段[4]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX 方案）是指南中推薦的術(shù)后化療首選方案[5]，但單獨(dú)化療會(huì)降低患者的免疫功能，出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量。苦參注射液作為一種中成藥，臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，其聯(lián)合化療有利于晚期結(jié)腸癌的治療，可通過增強(qiáng)免疫功能改善患者的生活質(zhì)量[6-7]。本研究目的在于探究復(fù)方苦參注射液聯(lián)合XELOX 化療方案對術(shù)后結(jié)直腸癌患者近期療效及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選擇2021 年1 月—2022 年6 月在長春市人民醫(yī)院普外科經(jīng)手術(shù)的結(jié)直腸癌患者80 例為研究對象，男性47 例，女性33 例；年齡40～76 歲，平均年齡（59.26±10.50）歲；結(jié)腸癌52 例，直腸癌28例；TNM 分期Ⅱ期38 例，Ⅲ期42 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》[8]診斷為結(jié)直腸癌，且確定TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；（2）術(shù)前未進(jìn)行其他放化療方案治療；（3）均簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要臟器、器官（心、肝、腎等）功能障礙患者；（2）合并其他類型腫瘤患者；（3）生存期在3 個(gè)月以上者。

1.2 藥物

注射用奧沙利鉑由 CENEXI-Laboratoires THISSEN S.A.公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/瓶，產(chǎn)品批號(hào)19F03、21B10、21E31；卡培他濱片由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 0.5 g/片，產(chǎn)品批號(hào)200908KG、201222KF、211205KF；復(fù)方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)20190808、20200705、20210833。

1.3 分組及治療方法

按照治療方法將患者分為對照組和治療組，每組各40 例。其中對照組男性24 例，女性16 例；年齡41～76 歲，平均年齡（59.05±11.07）歲；結(jié)腸癌27 例，直腸癌13 例；TNM 分期Ⅱ期18 例，Ⅲ期22 例。治療組男性23 例，女性17 例；年齡40～75 歲，平均年齡（59.48±10.04）歲；結(jié)腸癌25 例，直腸癌15 例；TNM 分期Ⅱ期20 例，Ⅲ期20 例。兩組患者治療前的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均在術(shù)后1 個(gè)月開始進(jìn)行治療。對照組采用XELOX 化療方案進(jìn)行治療，即僅第1 天將130 mg/m2的注射用奧沙利鉑混在250 mL 葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注2～6 h，當(dāng)天同時(shí)口服卡培他濱片，2 次/d，每次1 000 mg/m2。治療組在對照組基礎(chǔ)上，從第1 天開始將20 mL 復(fù)方苦參注射液加入250 mL 生理鹽水中靜脈注射，1 次/d，連續(xù)治療14 d，間隔7 d。兩組均以21 d 為1 個(gè)療程，持續(xù)治療2 個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[9]評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解（CR）：腫瘤部位沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，持續(xù)時(shí)間≥4 周；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間≥4 周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小＜50%（或體積增大≤25%），持續(xù)時(shí)間＞4 周：進(jìn)展（PD）：腫瘤增大體積＞25%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 免疫指標(biāo) 抽取患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，通過FACScalibur 流式細(xì)胞儀（美國BD 公司）檢測T 淋巴細(xì)胞水平（CD3+、CD4+、CD8+）及NK 細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+值。

1.5.2 營養(yǎng)指標(biāo) 抽取患者治療前后的空腹靜脈血4～6 mL，通過Dimension EXL with LM 型自動(dòng)血液分析儀（西門子股份公司）檢測患者治療前后血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）和轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）等營養(yǎng)指標(biāo)水平。

1.6 不良反應(yīng)觀察

比較兩組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)搜集的臨床數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0，根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。針對計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，用表示。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，用例（百分?jǐn)?shù)）表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組患者總有效率為87.50%，明顯高于對照組患者臨床有效率（60.00%），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞水平比較

治療后，兩組T 淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前。治療后，治療組T 淋巴細(xì)胞水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 細(xì)胞水平均明顯高于對照組治療后水平，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞水平比較（ ）Table 2 Comparison on T-lymphocyte and NK cell levels between two groups ()

表2 兩組患者T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞水平比較（ ）Table 2 Comparison on T-lymphocyte and NK cell levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較

治療后，兩組患者Hb、Alb、TRF 高于治療前，且治療后治療組Hb、Alb、TRF 均明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on nutritional indexes between two groups ()

表3 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on nutritional indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療后，治療組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)毒性和骨髓抑制等并發(fā)癥的患者數(shù)均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

結(jié)直腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，而且其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢[10]，化療是結(jié)直腸癌術(shù)后患者的常用治療方式，有效的化療方案可以延長患者的生命，提高生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究表明卡培他濱是一種安全有效的結(jié)直腸癌治療方法[11-12]，同時(shí)FDA 已批準(zhǔn)卡培他濱作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療方法。XELOX 化療方案的療效及安全性已在結(jié)直腸癌的Ⅱ期、Ⅲ期試驗(yàn)中被報(bào)道，與FOLFOX 化療方案不相上下[13]。奧沙利鉑通過干擾細(xì)胞DNA，與DNA 上的C 共價(jià)鍵結(jié)合形成鏈內(nèi)復(fù)合體，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而有效控制腫瘤擴(kuò)散，避免腫瘤惡化[14]?？ㄅ嗨麨I口服經(jīng)胃腸吸收后會(huì)到達(dá)腫瘤部位，從而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，對結(jié)直腸癌細(xì)胞具有特異性和高度選擇性，具有抗腫瘤的效果[15]。研究發(fā)現(xiàn)XELOX 化療方案在結(jié)直腸癌的治療中可有效抑制患者病情，提高患者的免疫能力[16]。

復(fù)方苦參注射液可用于輔助治療多種惡性腫瘤，其主要成分包括苦參堿和氧化苦參堿，其中苦參堿可能是通過靶向miR-22 介導(dǎo)的Wnt/β-連環(huán)蛋白和MEK/ERK 通路誘發(fā)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡和G0/G1細(xì)胞周期阻滯[17]，降低Warburg 效應(yīng)的HIF-1α 表達(dá)及其下游調(diào)控[18]，滅活A(yù)kt 通路[19]，上調(diào)干酪蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡來抑制結(jié)腸癌的進(jìn)展[20]。氧化苦參堿通過調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程、滅活核因子-κB 信號(hào)通路來逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌細(xì)胞的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐藥[21]，通過PI3K/AKT/mTOR 通路協(xié)同增強(qiáng)奧沙利鉑對結(jié)腸癌的抗腫瘤活性[22]。本研究結(jié)果表明，通過治療，治療組患者治療總有效率為87.5%，高于對照組患者總有效率60.0%，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與先前的研究也一致[23]。

T 淋巴細(xì)胞在機(jī)體中具有免疫監(jiān)視的作用，CD3+負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，CD4+起輔助作用，指揮CD8+殺傷腫瘤細(xì)胞，因而CD8+叫做殺傷T 細(xì)胞[24]。NK細(xì)胞是人體內(nèi)存在的一種天然殺傷細(xì)胞，是機(jī)體防御腫瘤的天然屏障[25]。本研究結(jié)果表明，治療后兩組T 淋巴細(xì)胞水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前，兩組NK 細(xì)胞水平也高于治療前。同時(shí)治療后，治療組T 淋巴細(xì)胞水平CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，治療組NK 細(xì)胞水平高于對照組（P＜0.05），說明復(fù)方苦參注射液可改善結(jié)直腸癌患者免疫功能。

復(fù)方苦參注射液可改善患者營養(yǎng)狀況。當(dāng)患者發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂、炎癥反應(yīng)過度，Hb、Alb、TRF 等營養(yǎng)指標(biāo)也隨之下降，反映患者身體狀況下降。Hb、Alb、TRF 均是常用的反映機(jī)體蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況的生化指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者Hb、Alb、TRF 指標(biāo)均高于治療前，且治療組明顯高于對照組（P＜0.05），同時(shí)經(jīng)治療，治療組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)毒性和骨髓抑制等并發(fā)癥的患者數(shù)均小于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合XELOX 化療方案對術(shù)后結(jié)直腸癌患者具有好的療效，提高患者免疫功能及營養(yǎng)狀況，且安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突