國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)中選仿制藥療效與安全性真實(shí)世界研究課題組

1 研究背景

長(zhǎng)期以來，藥品價(jià)格虛高問題嚴(yán)重，患者醫(yī)藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)沉重[1]。為引導(dǎo)藥品價(jià)格回歸合理水平，切實(shí)減輕患者負(fù)擔(dān)，營(yíng)造風(fēng)清氣正的醫(yī)藥流通環(huán)境，按照黨中央、國(guó)務(wù)院決策部署，國(guó)家醫(yī)保局于2018年組織4個(gè)直轄市和7個(gè)副省級(jí)城市開展藥品集中采購(gòu)試點(diǎn)[2]，推動(dòng)仿制藥與原研藥同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)[3]。為確保中選藥品質(zhì)量，集采以通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)為門檻，要求仿制藥與原研藥或參比試劑實(shí)現(xiàn)生物等效。中選企業(yè)能否始終保障藥品質(zhì)量和供應(yīng)，需要跟蹤監(jiān)測(cè)評(píng)估，國(guó)家醫(yī)保局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生健康委等有關(guān)部門出臺(tái)了一系列政策及舉措，要求保障集采中選藥品的配備和合理使用，特別要做好集采中選藥品臨床使用情況監(jiān)測(cè)，建立健全藥品臨床使用監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)和評(píng)價(jià)體系[4]。集采藥品大幅降價(jià)后，少數(shù)醫(yī)療從業(yè)人員及民眾對(duì)使用低價(jià)中選藥品存在顧慮，對(duì)中選仿制藥的質(zhì)量存在質(zhì)疑和觀望。因此，對(duì)集采中選仿制藥進(jìn)行真實(shí)世界研究有助于評(píng)價(jià)其在實(shí)際臨床應(yīng)用中的有效性和安全性，這是上市前臨床研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所不能代替的[5,6]，不僅可以支持政府決策，還有助于打消醫(yī)生和患者對(duì)中選仿制藥的質(zhì)疑，更好推動(dòng)政策落地實(shí)施。

基于此，國(guó)家醫(yī)保局于2019年設(shè)立第一批集采中選藥品療效與安全性評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究課題，整理集采中選仿制藥療效和安全性評(píng)價(jià)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)了14個(gè)慢性病和重大專科疾病治療藥物[7,8]。課題結(jié)果顯示，集采中選仿制藥療效和安全性與原研藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為臨床合理用藥提供了循證依據(jù)。

隨著國(guó)家組織藥品集采常態(tài)化制度化推進(jìn)，更多藥品納入了集采范圍，為進(jìn)一步研究新批次集采中選藥品療效和安全性，2021年8月國(guó)家醫(yī)保局委托宣武醫(yī)院牽頭啟動(dòng)了針對(duì)第二、三批集采中選藥品的臨床療效和安全性真實(shí)世界評(píng)價(jià)研究。參與此次研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)擴(kuò)大到全國(guó)16個(gè)省份29家醫(yī)院，藥物涉及抗感染、抗腫瘤、代謝及內(nèi)分泌、心腦血管、神經(jīng)精神、消化系統(tǒng)等6大治療領(lǐng)域的23個(gè)品種（見表1）。

表1 23個(gè)真實(shí)世界研究藥物及其研究機(jī)構(gòu)

主要有三個(gè)研究目的：（1）比較集采中選仿制藥和原研藥在主要疾病治療領(lǐng)域中對(duì)主要臨床結(jié)局指標(biāo)的影響差異，促進(jìn)集采中選藥品臨床合理使用；（2）推動(dòng)臨床療效安全性相當(dāng)、價(jià)格合理、成本效果比更有優(yōu)勢(shì)的藥品進(jìn)入一線醫(yī)務(wù)人員和患者的優(yōu)先選擇范圍，為國(guó)家組織集中采購(gòu)政策實(shí)施與完善提供科學(xué)、客觀、有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；（3）進(jìn)一步探索并完善集采中選藥品真實(shí)世界藥品使用和評(píng)價(jià)體系，為常態(tài)化集采中選藥品綜合評(píng)價(jià)提供技術(shù)支撐和積累實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

2 研究?jī)?nèi)容與研究方法

本研究主要關(guān)注第二、三批國(guó)家組織集中采購(gòu)中選藥品在臨床真實(shí)診療環(huán)境中的療效和安全性。

2.1 數(shù)據(jù)來源及患者具體信息采集

從參加本次研究的29家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的病歷數(shù)據(jù)中，提取研究藥物治療及臨床結(jié)局相關(guān)的基線資料及研究指標(biāo)，用于有效、安全及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，主要信息包括9個(gè)方面（見表2）。

表2 基線資料及研究指標(biāo)

2.2 數(shù)據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究期間使用研究藥物的患者（包括集采中選仿制藥和原研藥）；若限定研究藥物具體的適應(yīng)癥，則納入臨床診斷符合該適應(yīng)癥的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除病例資料不全、目標(biāo)結(jié)局不可追溯的患者。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.3.1 組間基線校正。為了減少數(shù)據(jù)偏差和混雜變量影響，采用傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）均衡組間協(xié)變量后，對(duì)比集采中選仿制藥和原研藥的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性等結(jié)局指標(biāo)。該模型基于年齡、性別、醫(yī)保類型、診斷及研究藥物相關(guān)基線指標(biāo)為協(xié)變量，傾向性匹配按1:1—4最鄰近匹配法、匹配容差0.02—1進(jìn)行匹配。

2.3.2 結(jié)局指標(biāo)分析方法。計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（MEAN±SD）表示，組間比用t檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、方差及協(xié)方差分析處理；分類變量用例數(shù)/百分比（n/%）表示，組間比用χ2檢驗(yàn)處理。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，雙側(cè)檢驗(yàn)的P值小于0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 抗感染治療藥物（7個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

3.1.1 門診患者抗感染藥物使用情況。由國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院與國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭開展，納入5種在門診使用的口服抗感染藥物，包括：頭孢地尼分散片、頭孢克洛膠囊、阿奇霉素片、莫西沙星片、氟康唑膠囊/片。研究收集了58004例感染患者門診處方數(shù)據(jù)，PSM匹配后，納入基線一致的22536例感染患者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以保證仿制藥組與原研藥組的可比性。

有效性方面，主要采用抗感染處方療程、仿制藥和原研藥間相互換藥率等間接指標(biāo)反映療效；對(duì)于指南推薦療程較長(zhǎng)的氟康唑，還考察了持續(xù)治療率；頭孢地尼還觀察了白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)改善情況。

結(jié)果顯示，5種仿制藥組換藥率與原研藥組相當(dāng)或更低。阿奇霉素片和莫西沙星片仿制藥和原研藥療程相當(dāng)；受包裝規(guī)格影響，頭孢地尼分散片和頭孢克洛膠囊仿制藥組療程略長(zhǎng)于原研藥組，但均符合細(xì)菌感染常規(guī)治療療程。頭孢地尼仿制藥組患者處方前、后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)顯著下降至正常范圍區(qū)間，療效明確。

根據(jù)指南推薦，氟康唑口服常釋劑型治療真菌感染的理論療程平均值約為58.8天。集采仿制藥和原研藥的療程天數(shù)均在臨床指南推薦范圍內(nèi)，仿制藥組的處方療程（32天—35天）和持續(xù)治療率（25%—27%）均大于原研藥組（14 天—15天，11%—12%），這可能是因?yàn)橹羞x仿制藥降價(jià)后，患者的依從性更好。

安全性方面，頭孢克洛膠囊、阿奇霉素片、莫西沙星片和氟康唑口服常釋劑型仿制藥組合并保肝藥處方患者比例與原研藥組相當(dāng)或低于原研藥組，兩組間抗組胺藥、質(zhì)子泵抑制劑及胃黏膜保護(hù)藥使用比例無差異。頭孢地尼集采仿制藥組和原研藥組處方前、后肝功能和腎功能相關(guān)指標(biāo)（如：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血肌酐等）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未收集到集采仿制藥頭孢地尼的藥品不良反應(yīng)報(bào)告。

3.1.2 住院患者抗感染藥物使用情況。莫西沙星注射液集采仿制藥評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)來自國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院及皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共4021例使用莫西沙星注射液的住院患者。對(duì)患者基本情況等基線資料進(jìn)行PSM匹配后，納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)為2643例。

結(jié)果顯示，莫西沙星注射液仿制藥組與原研藥組在抗感染治療有效率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、C反應(yīng)蛋白水平、降鈣素原水平、感染患者體征改善率、體溫控制率、體溫恢復(fù)時(shí)間、病原菌清除率等指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5個(gè)中心的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，莫西沙星注射液集采仿制藥組藥品不良反應(yīng)上報(bào)率與原研藥組相當(dāng)或低于原研藥組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各組間肝功能檢查（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素）變化水平及肝功能異?；颊弑壤裏o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，研究發(fā)現(xiàn)，其中1個(gè)中心的莫西沙星注射液集采仿制藥組的不良反應(yīng)（均為一般性不良反應(yīng)）上報(bào)率高于原研藥組（7.3% vs 2.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利奈唑胺片評(píng)價(jià)研究由國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院牽頭，河南省人民醫(yī)院參與。采集了住院期間使用利奈唑胺片治療的310例患者，PSM匹配后，集采仿制藥組60例，原研藥組35例。兩組抗感染治療的臨床有效率均＞80%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組聯(lián)合使用其他抗菌藥物情況、抗感染治療療程均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，3名使用利奈唑胺原研藥患者治療期間出現(xiàn)肝功能損傷，未觀察到利奈唑胺集采仿制藥組患者出現(xiàn)肝功能損傷；兩組治療期間及停藥3天內(nèi)合用保肝藥、抗組胺藥、質(zhì)子泵抑制劑及胃黏膜保護(hù)藥患者的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在血細(xì)胞三系降低、惡心嘔吐、皮疹以及腹瀉等不良反應(yīng)方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2 抗腫瘤藥物（6個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

3.2.1 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。由國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和內(nèi)蒙古人民醫(yī)院3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭，對(duì)集采中選仿制藥醋酸阿比特龍片進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究入組675例前列腺癌患者，符合納排標(biāo)準(zhǔn)且基線一致的患者437例。以治療后前列腺特異性抗原（PSA）水平下降程度作為療效指標(biāo)。醋酸阿比特龍仿制藥治療后PSA水平顯著降低，PSA 50%緩解率和原研藥組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

阿比特龍仿制藥組不良反應(yīng)發(fā)生率與原研藥組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)患者共4例，其中原研藥組3例（1例肝功能損害、1例重度低鉀、1例重度高血壓），仿制藥組1例（1例肝功能損害）。

3.2.2 乳腺系統(tǒng)腫瘤。由國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭，對(duì)來曲唑片和阿那曲唑片進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。累計(jì)納入絕經(jīng)后早期乳腺癌患者673例。

結(jié)果顯示，來曲唑仿制藥和原研藥組患者在15個(gè)月的觀察期內(nèi)均未發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，集采仿制藥組患者5年無病生存率為96.7%，原研藥組5年無病生存率為89.4%，總體預(yù)后良好，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

阿那曲唑仿制藥和原研藥組患者在最長(zhǎng)15個(gè)月的觀察期內(nèi)均未發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)；長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，大部分患者存在不同廠家藥品穿插交替使用的情況。在僅使用阿那曲唑集采仿制藥和原研藥治療的患者中，原研藥組和仿制藥組均有1例患者復(fù)發(fā)。

安全性方面，來曲唑集采仿制藥組和原研藥組在血脂異常、肝功能異常發(fā)生率等指標(biāo)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿那曲唑集采仿制藥和原研藥在血脂異常、肝功能異常、骨質(zhì)疏松發(fā)生率等指標(biāo)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2.3 消化系統(tǒng)腫瘤。由國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭，云南省腫瘤醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）參與評(píng)價(jià)，納入替吉奧膠囊和卡培他濱片兩個(gè)品種，共納入1012例住院治療胃癌和腸癌患者。

替吉奧膠囊集采仿制藥組和原研藥組在中位無進(jìn)展生存時(shí)間、復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、糖類抗原CA19-9、CA72-4、癌胚抗原CEA的水平和達(dá)標(biāo)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

使用卡培他濱片集采仿制藥一線治療胃、腸癌的患者，完全緩解率（CR）和部分緩解率（PR）略高于原研藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）；兩組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，替吉奧膠囊集采仿制藥和原研藥不良反應(yīng)發(fā)生率和藥品不良反應(yīng)相關(guān)停藥率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？ㄅ嗨麨I片集采仿制藥組和原研藥組的血液系統(tǒng)、肝腎功能、消化系統(tǒng)及手足綜合征等主要不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2.4 血液系統(tǒng)腫瘤。研究納入了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）住院使用阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病和慢性粒-單核細(xì)胞白血病患者116例。結(jié)果顯示，阿扎胞苷集采仿制藥組和原研藥組治療2個(gè)療程的緩解率分別為59.4%和52.6%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，患者在使用含阿扎胞苷的化療方案治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、繼發(fā)感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、發(fā)熱、乏力等。仿制藥組和原研藥組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3 代謝及內(nèi)分泌疾病治療藥物（4個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

3.3.1 降糖藥。由國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭，聯(lián)合吉林大學(xué)白求恩醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）、河南省人民醫(yī)院、中山市人民醫(yī)院、江門市中心醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院共9家中心，采集了二甲雙胍片、格列美脲片、維格列汀片3種口服降糖藥共23763個(gè)門診病例患者進(jìn)行研究。對(duì)口服上述3種降糖藥的2型糖尿病患者相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)過PSM匹配后，納入可獲取療效相關(guān)結(jié)局指標(biāo)（有治療前、后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)）的1323例患者。

結(jié)果顯示，二甲雙胍片、格列美脲片集采仿制藥和原研藥均能有效降低FPG、HbA1c，仿制藥組和原研藥組3個(gè)月隨訪期內(nèi)HbA1c達(dá)標(biāo)率、FPG達(dá)標(biāo)率相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。維格列汀片集采仿制藥治療后可使HbA1c平均下降0.7%，F(xiàn)PG平均下降1.33mmol/L，與原研藥組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，二甲雙胍片、格列美脲片集采仿制藥治療后，肝、腎功能異常的發(fā)生率和原研藥組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；19252例使用二甲雙胍片和格列美脲片的患者在研究期間均未收集到相關(guān)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告。4511例使用維格列汀片的患者共收到9例一般不良反應(yīng)報(bào)告，其中集采仿制藥組和原研藥組不良反應(yīng)上報(bào)率分別為0.16%和0.27%，低血糖發(fā)生率分別為6.6%和6.8%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3.2 降尿酸藥。數(shù)據(jù)來自就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，處方非布司他的9858名痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者。采用尿酸控制達(dá)標(biāo)率（SUA＜300 μmol/L）、藥物治療2周、4周、12周、24周及48周血尿酸降低百分率作為療效指標(biāo)。經(jīng)嚴(yán)格納排及PSM匹配后，最終304名患者納入分析。

結(jié)果顯示，非布司他集采仿制藥和原研藥兩組的療效指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有效性相當(dāng)。

在安全性評(píng)價(jià)中，9858名非布司他集采仿制藥組和原研藥組肝功能異常的發(fā)生率分別為1.7%和3.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均未觀察到非布司他相關(guān)惡心、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)的相關(guān)病例記錄。

3.4 心腦血管疾病治療藥物（3個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

3.4.1 抗血小板藥。替格瑞洛是直接口服抗血小板藥物，用于預(yù)防及降低急性冠脈綜合征（ACS）的患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院牽頭，聯(lián)合大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）、西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)替格瑞洛片進(jìn)行有效性和安全性評(píng)價(jià)。研究采集了門診及住院使用替格瑞洛片治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的10873例次患者信息，經(jīng)過納排及PSM匹配，納入了3528例患者，以治療期間主要心血管事件（MACE）發(fā)生率、替格瑞洛治療后血小板最大聚集率和達(dá)標(biāo)率作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果顯示，替格瑞洛集采仿制藥組和原研藥組的上述指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，替格瑞洛集采仿制藥組和原研藥組在主要出血事件發(fā)生率和其他出血事件（包括非致命的消化道出血、咯血、牙齦出血、皮膚瘀斑等）發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.4.2 抗凝藥。阿哌沙班是直接作用于凝血因子的口服抗凝藥，用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者預(yù)防靜脈血栓事件（VTE）。數(shù)據(jù)來自就診于皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）、廣東省人民醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院5家中心，行髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)、術(shù)后服用阿哌沙班片治療的成年患者共計(jì)1724例，納入符合納排條件的患者986例。采用預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生及凝血功能指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。阿哌沙班集采仿制藥組和原研藥組靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率等指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，未觀察到阿哌沙班集采仿制藥組治療后肝、腎功能異常發(fā)生率和原研藥組間存在差異。

3.4.3 降壓藥。纈沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類降壓藥，具有良好的心腎保護(hù)作用和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用。由國(guó)家心血管疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院牽頭、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）、河南省人民醫(yī)院參與，納入了使用纈沙坦治療成人原發(fā)性高血壓，且隨訪期內(nèi)行2次超聲心動(dòng)圖檢查或2次腎功能檢查的患者940例，經(jīng)過PSM匹配后380例患者數(shù)據(jù)納入分析。采用纈沙坦對(duì)心、腎靶器官保護(hù)效應(yīng)作為有效性和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，以纈沙坦治療3個(gè)月后血肌酐（CREA）升高情況評(píng)價(jià)腎損害進(jìn)展，以心臟左室射血分?jǐn)?shù)降低情況評(píng)價(jià)心臟功能的下降。

結(jié)果顯示，纈沙坦仿制藥組治療3個(gè)月后CREA水平變化及左室射血分?jǐn)?shù)變化與原研藥組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組對(duì)心臟和腎臟功能的保護(hù)作用相當(dāng)，仿制藥組療效和安全性均與原研藥組一致。

3.5 神經(jīng)精神疾病治療藥物（2個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

3.5.1 抗抑郁藥。由國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院牽頭，納入門診處方舍曲林治療抑郁癥、強(qiáng)迫障礙患者36219例。采用日劑量和血藥濃度作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；采用肝功能、腎功能、血脂水平、泌乳素水平、換藥率、二次換藥率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

舍曲林集采仿制藥組和原研藥組在日劑量和血藥濃度指標(biāo)上無臨床意義的差異；兩組肝功能、腎功能、泌乳素水平異?；颊叩谋壤岸螕Q藥率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，仿制藥組患者低密度脂蛋白（LDL-C）水平異常患者比例（41.75%）低于原研藥組（45.39%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5.2 抗癲癇藥。由國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭，聯(lián)合皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院），收集住院使用左乙拉西坦注射用濃溶液的517例患者數(shù)據(jù)，對(duì)基線一致的298例成人患者進(jìn)行分析。采用治療癲癇有效率、預(yù)防癲癇有效率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；采用藥品不良反應(yīng)上報(bào)率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

結(jié)果顯示，左乙拉西坦注射用濃溶液仿制藥組和原研藥組治療癲癇有效率（66.7% vs 71.4%）及預(yù)防癲癇有效率（100% vs 98.8%）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；左乙拉西坦注射用濃溶液安全性較高，研究期內(nèi)兩組均未監(jiān)測(cè)到相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告。

3.6 抑制胃酸分泌藥物（1個(gè)品種）療效和安全性評(píng)價(jià)

采集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和北京大學(xué)第一醫(yī)院門診診斷為消化性潰瘍（PUD）和胃食管反流（GERD）等胃酸相關(guān)性疾病，并處方奧美拉唑腸溶膠囊患者4000余例。采用用藥天數(shù)、藥物持有率、劑量上調(diào)率、換藥率等指標(biāo)間接評(píng)價(jià)療效。經(jīng)過PSM匹配后，共納入2536例患者。結(jié)果顯示，奧美拉唑腸溶膠囊集采仿制藥組與原研藥組在上述療效相關(guān)指標(biāo)上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組在研究期間均未監(jiān)測(cè)到奧美拉唑相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告。

4 結(jié)論

本研究覆蓋了全國(guó)16個(gè)省市，29家醫(yī)療中心患者病例資料，數(shù)據(jù)收集時(shí)間范圍長(zhǎng)，大多為帶量采購(gòu)實(shí)施前后一年及以上，樣本量較大；傾向性評(píng)分匹配消除了部分混雜偏倚，研究結(jié)果可信度較高。同時(shí)本研究也存在一些局限性：個(gè)別藥品的療效及安全性缺乏評(píng)價(jià)指標(biāo)或無法獲??；電子病歷記錄不完整可能造成某些結(jié)局指標(biāo)發(fā)生率的低估；部分隨訪結(jié)果可能存在患者的回憶偏倚；部分藥品的研究為單中心研究，研究結(jié)果外推時(shí)需要注意。

本研究從科學(xué)的角度為臨床醫(yī)生用藥決策提供了重要的參考，為促進(jìn)集采中選藥品的臨床合理使用、為國(guó)家組織集中采購(gòu)政策的實(shí)施提供了循證支持。同時(shí)，本研究深入探索集采藥品使用和療效監(jiān)測(cè)，建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)體系，為國(guó)家組織集采政策落地實(shí)施和效果評(píng)價(jià)的模式和方法提供了可借鑒的范本。