楊開寧,王夢(mèng)夢(mèng),王占坤,陳秀秀,肖 劍,王永麗

藥物性肝損傷( drug-induced liver injury,DILI)指由各類處方或非處方化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、生物制劑、保健品、天然藥、膳食補(bǔ)充劑及其代謝物乃至輔料誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計(jì),美國(guó)特異型DILI占急性肝衰竭病因的13%,而我國(guó)急性DILI占急性肝損傷住院比例的20%左右。DILI的發(fā)生影響患者對(duì)基礎(chǔ)疾病治療的依從性,可導(dǎo)致治療中斷、用藥方案改變等,不利于患者預(yù)后[2]。與此同時(shí),若不能及時(shí)對(duì)DILI予以有效的干預(yù)和控制,可引起嚴(yán)重的肝毒性損傷,甚至肝衰竭[3]。現(xiàn)階段,臨床應(yīng)用的護(hù)肝藥物多樣,然而對(duì)于DILI的治療用藥尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。硫普羅寧為甘氨酸衍生物,其活性巰基可在一定程度上減少氧自由基的生成,活化超氧化歧化酶,并發(fā)揮肝細(xì)胞膜穩(wěn)定作用,達(dá)到改善、保護(hù)、修復(fù)肝功能的目的[4]。還原型谷胱甘肽屬低分子活性肽,具有較強(qiáng)的抗氧化作用效果,可結(jié)合機(jī)體過(guò)氧化物、自由基,有效阻止含巰基酶蛋白分子氧化,具有保護(hù)肝臟作用[5,6]。本研究應(yīng)用注射用谷胱甘肽聯(lián)合硫普羅寧治療DILI患者,觀察了療效情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2019年12月～2022年8月我院診治的DILI患者72例,男53例,女19例;年齡為42～77歲,平均年齡為(58.8±7.9)歲;BMI為18.1～26.8 kg/m2,平均為(22.3±1.9)kg/m2。符合《藥物性肝損傷診治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn),引起肝損傷的藥物包括抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥藥物13例,化療藥物22例,抗生素和抗真菌藥物20例,中草藥10例,其他7例。納入標(biāo)準(zhǔn):首次發(fā)病,用藥后出現(xiàn)肝功能異常時(shí)間<3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):合并病毒性肝炎、脂肪肝等疾病影響肝功能指標(biāo)變化;合并嚴(yán)重的感染;存在嚴(yán)重的免疫功能缺陷性疾病;近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑;合并嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組36例,兩組性別、年齡、BMI、引起肝損傷的藥物類型和病情比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組注射用硫普羅寧注射液(海南倍特藥業(yè),H20065374)0.2 g,加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,持續(xù)治療2～4 w;觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上,加用注射用谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè),H20031265)1.8 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注,1次/d,持續(xù)治療2～4 w。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用黃嘌呤氧化法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶( superoxide dismutase,SOD)水平;采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平;采用二硫基雙硝基苯甲酸法檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平;采用ELISA法檢測(cè)血清人血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-1β水平(杭州睿麗科技)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療4周末,觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 在治療4周末,觀察組血清MDA水平顯著低于對(duì)照組,而血清GSH-Px、SOD和HO-1水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3 兩組血清炎癥指標(biāo)和細(xì)胞因子水平比較 在治療4周末, 觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清炎癥指標(biāo)和細(xì)胞因子水平比較

3 討論

DILI是指在治療疾病過(guò)程中因患者體質(zhì)、藥物本身、藥物代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的機(jī)體對(duì)藥物表現(xiàn)出超敏感或者低耐受,從而引起肝損傷[8,9]。一般來(lái)說(shuō),若DILI損傷程度較輕,停藥后患者肝功能可自行修復(fù);但當(dāng)病情較為嚴(yán)重時(shí),患者肝功能不但無(wú)法恢復(fù),還可能出現(xiàn)加重的情況,甚至導(dǎo)致肝衰竭,威脅患者生命安全[10]。

硫普羅寧含游離巰基,可加速肝細(xì)胞恢復(fù)進(jìn)程,對(duì)多種類型的肝損傷均表現(xiàn)出良好的修復(fù)效果,發(fā)揮肝線粒體結(jié)構(gòu)保護(hù)作用,改善患者肝功能水平,能有效減輕DILI患者的肝損傷[11]。此外,硫普羅寧能夠在一定程度上加速肝細(xì)胞再生,清除自由基,有效降低藥物的毒副作用[12]。還原型谷胱甘肽屬于細(xì)胞重要代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)之一,具有強(qiáng)抗氧化作用,對(duì)于線粒體膜、細(xì)胞膜完整性的保持具有重要的價(jià)值[13]。當(dāng)機(jī)體還原型谷胱甘肽含量不足時(shí),對(duì)機(jī)體肝細(xì)胞的保護(hù)作用也有所減弱。外源性補(bǔ)充可有效提升還原型谷胱甘肽水平,使其發(fā)揮穩(wěn)定作用,保護(hù)肝細(xì)胞膜,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,加快肝功能恢復(fù)[14]。本研究分析了應(yīng)用注射用谷胱甘肽聯(lián)合硫普羅寧治療DILI患者的效果。

本研究?jī)山M治療后血清ALT和AST水平均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,提示硫普羅寧的應(yīng)用能有效提高DILI患者肝功能水平,而在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合使用注射用谷胱甘肽可進(jìn)一步強(qiáng)化治療,提高治療效果。硫普羅寧的應(yīng)用可增加機(jī)體肝細(xì)胞線粒體ATP酶活性,保護(hù)巰基功能,促進(jìn)肝糖原表達(dá),抑制脂質(zhì)代謝,促進(jìn)肝細(xì)胞再生[15]。此外,DILI患者肝功能損害使得還原型谷胱甘肽的表達(dá)減少,不能滿足機(jī)體正常生理功能的需要。注射用谷胱甘肽外源性補(bǔ)充谷胱甘肽,通過(guò)參與糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝,減少脂質(zhì)過(guò)氧化,促進(jìn)肝功能恢復(fù),加強(qiáng)肝臟酶活性,加強(qiáng)其解毒作用[16]。在不良反應(yīng)方面,兩組不良反應(yīng)及其發(fā)生率無(wú)顯著性差異。臨床實(shí)踐提示注射用谷胱甘肽聯(lián)合硫普羅寧的應(yīng)用無(wú)明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

近年來(lái),在DILI的發(fā)生過(guò)程中,炎癥和氧化應(yīng)激損傷被認(rèn)為是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在疾病進(jìn)展過(guò)程中多種細(xì)胞分子被激活,介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷過(guò)程。既往研究顯示[17],肝細(xì)胞具有肝毒性的藥物蓄積時(shí)可引起肝細(xì)胞線粒體功能破壞,阻礙氧化呼吸鏈的傳遞,活性氧大量生成,出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷。SOD為自由基清除酶,可將具有一定毒性的超氧陰離子轉(zhuǎn)化成H2O2和水;GSH-Px可催化谷胱甘肽過(guò)氧化反應(yīng),清除過(guò)氧化物;在應(yīng)激狀態(tài)下,HO-1在可作為保護(hù)性蛋白,參與血紅素代謝,促進(jìn)膽紅素生成,減輕肝細(xì)胞損傷;作為脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物,MDA可通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng),生成毒性分子和活性基團(tuán),誘發(fā)氧自由基的生成,放大氧化應(yīng)激損傷[18,19]。本研究中治療后觀察組血清HO-1、GSH-Px和SOD水平顯著高于對(duì)照組,而血清MDA水平顯著低于對(duì)照組。還原型谷胱甘肽可保護(hù)活體細(xì)胞抗氧化物,通過(guò)巰基氧化-還原態(tài)轉(zhuǎn)換,提供抗氧化保護(hù),減輕氧化應(yīng)激損傷。藥物或其代謝產(chǎn)物損傷患者肝臟細(xì)胞,導(dǎo)致DILI的發(fā)生,引發(fā)肝內(nèi)慢性炎癥反應(yīng),而機(jī)體免疫攻擊自身組織,進(jìn)一步加重肝損傷。IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP均是臨床常用的炎癥反應(yīng)指標(biāo),其高水平狀態(tài)反映機(jī)體炎癥反應(yīng)加重。既往研究顯示[20],谷胱甘肽具有免疫調(diào)節(jié)作用,可調(diào)控環(huán)氧化酶2表達(dá),下調(diào)感染后炎癥因子表達(dá)。本研究治療后觀察組血清IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP水平顯著降低,且低于對(duì)照組,表明在硫普羅寧的基礎(chǔ)上加用注射用谷胱甘肽治療可進(jìn)一步減輕患者炎性損傷,與上述研究結(jié)果一致,注射用谷胱甘肽治療DILI患者可發(fā)揮抗炎作用。

綜上所述,注射用谷胱甘肽聯(lián)合硫普羅寧治療DILI患者可有效改善血清肝功能指標(biāo),可能與其抑制了機(jī)體的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。由于基礎(chǔ)疾病和體質(zhì)狀況的不同,可能影響DILI病情及其對(duì)治療的應(yīng)答。在處理DILI時(shí),控制好原發(fā)病也非常重要。治療DILI易簡(jiǎn)單用藥,等待其恢復(fù)。