莫春明,黃德佳,韋惠章,羅江偉

近年來,原發(fā)性肝癌(PLC)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)有增加趨勢(shì),在疾病進(jìn)展到中晚期才有臨床表現(xiàn),而診斷時(shí)多數(shù)患者已無法進(jìn)行外科手術(shù)治療,只能采用非手術(shù)方法治療[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是非手術(shù)治療PLC的首選方法,但部分患者在TACE治療后效果未達(dá)到預(yù)期。因此,盡早對(duì)TACE治療效果進(jìn)行評(píng)估,及時(shí)調(diào)整治療方案,提高治療效果具有重要的臨床意義。TACE 為微創(chuàng)術(shù),但在臨床工作中也會(huì)發(fā)現(xiàn)一部分患者出現(xiàn)栓塞后綜合征(post-embolization syndrome,PES),出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、疼痛等癥狀[2,3]。PLC患者多伴有乙型肝炎病史,且存在凝血功能障礙、肝功能異常等,在TACE 術(shù)后極易出現(xiàn)感染性并發(fā)癥。因此,為了正確應(yīng)對(duì)TACE術(shù)后發(fā)熱,臨床醫(yī)師需分辨感染與非感染因素,并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼Ｒ虼?及早明確TACE術(shù)后PLC患者發(fā)熱的具體原因,對(duì)提高TACE治療效果、降低抗菌藥物濫用具有重要的臨床意義。白介素-33(interleukin-33,IL-33)是一種前炎癥細(xì)胞因子,主要以前體蛋白的形式存在于多種細(xì)胞核內(nèi)[4]。既往研究[5]報(bào)道,IL-33與多種細(xì)菌感染性疾病存在一定的關(guān)聯(lián)。本研究檢測(cè)了TACE術(shù)后發(fā)熱的PLC患者血清IL-33水平,以探討其診斷細(xì)菌感染的價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年4月～2022年4月我院診治的PLC患者150例,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn),納入患者均接受TACE術(shù)治療并出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或多發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移;存在嚴(yán)重的心腦血管疾病;存在血液系統(tǒng)疾病;存在自身免疫性疾病。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 TACE治療方法 患者取仰臥位,消毒鋪巾后,在股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)注射利多卡因行局部麻醉,先行股動(dòng)脈穿刺,置入導(dǎo)管于腹腔干、造影,觀察肝內(nèi)腫瘤位置、大小、數(shù)目和供血等。將導(dǎo)管插至肝總動(dòng)脈近端,置入微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲,將微導(dǎo)管插至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi),造影確定。緩慢注射奧沙利鉑等化療藥物和超液化碘油10～20 mL,行肝動(dòng)脈栓塞化療,直至所有供血?jiǎng)用}被栓塞完畢。再次造影,不見腫瘤染色,結(jié)束手術(shù),拔除導(dǎo)管。在腹股溝處加壓包扎。間隔3～4周,再次行TACE治療,每例治療2～4次。

1.3 感染診斷 經(jīng)痰液、尿液、血液或體液送培養(yǎng)和細(xì)菌鑒定、血清檢測(cè)和影像學(xué)檢查,綜合判斷細(xì)菌感染[7]。

1.4 血清IL-33水平檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)(英國(guó)Abcam公司)。

1.5 資料收集 根據(jù)本研究目的,檢索醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),收集患者基本臨床資料,包括年齡、性別、合并癥、HBV感染、酒精肝、腫瘤相關(guān)資料(包括肝功能Child-Pugh分級(jí)、腹水、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量)和發(fā)熱當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查資料[包括WBC計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、IL-33]。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC患者基線資料比較 在TACE術(shù)后發(fā)熱的患者中,細(xì)菌感染組合并糖尿病比率顯著高于非細(xì)菌感染組(P<0.05,表1)。

表1 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC發(fā)熱患者基線資料比較

2.2 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC患者基線肝功能和腫瘤指標(biāo)比較 細(xì)菌感染組腫瘤TNM Ⅲ期、腫瘤大于5 cm和腫瘤多發(fā)占比顯著高于非細(xì)菌感染組(P<0.05,表2)。

表2 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC患者肝功能和腫瘤指標(biāo)(%)比較

2.3 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 細(xì)菌感染組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清CRP、PCT和IL-33水平顯著高于非細(xì)菌感染組(P<0.05,表3)。

表3 細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染PLC患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 血清IL-33和PCT對(duì)TACE術(shù)后發(fā)熱的PLC患者細(xì)菌感染的診斷價(jià)值 以血清IL-33和PCT水平聯(lián)合預(yù)測(cè)細(xì)菌感染的效能顯著優(yōu)于兩指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)(P<0.05,表4、圖1)。

圖1 血清IL-33和PCT診斷PLC患者細(xì)菌感染的ROC分析

表4 血清IL-33和PCT對(duì)PLC患者細(xì)菌感染的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

全球PLC發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì),在惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)排名中居第三位。肝細(xì)胞癌(HCC)其PLC的80%,嚴(yán)重威脅人類的生命健康[8]。PLC起病隱匿,早期缺乏典型癥狀。當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí),大多病情已進(jìn)入中、晚期。TACE屬于一種微創(chuàng)介入化療手段,已在臨床應(yīng)用了近30年,成為有效治療PLC的姑息性療法之一。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌患者,該方法是首選療法[9,10]。然而,TACE術(shù)后有眾多的不良反應(yīng),如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、肝腎功能損害、骨髓抑制等,這些不良反應(yīng)不僅會(huì)影響治療效果,治療過程還會(huì)給患者帶來痛苦,有一些患者因?yàn)閼峙轮委煄淼母狈磻?yīng)而放棄治療。因此,如何既發(fā)揮TACE術(shù)的治療優(yōu)勢(shì),同時(shí)防治該治療手段引起的副作用,是決定肝癌患者抗癌治療效果及生存質(zhì)量的關(guān)鍵。發(fā)熱是TACE術(shù)后常見的不良反應(yīng),臨床醫(yī)師通常會(huì)選擇抗菌藥物進(jìn)行預(yù)防性抗感染,但引起TACE術(shù)后發(fā)熱的因素較多。若非細(xì)菌感染患者應(yīng)用抗菌藥物可能出現(xiàn)藥物濫用情況。在TACE術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率為49%～100%[11]。有研究[12]認(rèn)為,TACE術(shù)后發(fā)熱的可能原因是由于腫瘤和正常肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)性壞死導(dǎo)致的。此外,TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞溶解和壞死可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子釋放和全身性應(yīng)激反應(yīng)、侵入性操作和化療藥物的副作用不可避免地影響患者的體內(nèi)環(huán)境和免疫功能的平衡,均可能導(dǎo)致TACE術(shù)后發(fā)熱[13]。既往研究關(guān)于TACE術(shù)后PLC患者發(fā)生細(xì)菌感染的報(bào)道不盡相同。有報(bào)道,在TACE術(shù)后感染的發(fā)生率為2.2%[14]。有觀察發(fā)現(xiàn)21.4%PLC患者在TACE術(shù)后48 h出現(xiàn)發(fā)熱癥狀,其中11.9%發(fā)熱患者經(jīng)病原學(xué)檢查確診為細(xì)菌感染[15]。一般認(rèn)為,高齡、住院時(shí)間較長(zhǎng)、腹水和血清白蛋白較低是TACE術(shù)后PLC患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本組患者感染發(fā)生率比較高。控制感染危險(xiǎn)因素能夠減少PLC患者TACE術(shù)后細(xì)菌感染的發(fā)生,避免抗菌藥物的濫用。因此,早期診斷PLC患者TACE術(shù)后發(fā)熱的原因,對(duì)提高TACE治療效果及防止抗菌藥物的濫用具有重要的臨床意義。

本組細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的PLC患者性別、年齡、HBV感染、酒精性肝病、Child-Pugh分級(jí)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而合并糖尿病、TNM分期、腫瘤大小和腫瘤數(shù)量有顯著差異。外周血WBC計(jì)數(shù)、血清CRP和PCT水平是臨床常用的判定細(xì)菌感染的指標(biāo),但是影響因素較多,個(gè)體差異大,影響了對(duì)感染性疾病診斷的特異度和靈敏度判斷,故需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷。IL-33是由人源基因IL33編碼的蛋白,是IL-1家族成員,能有效驅(qū)動(dòng)輔助因子Th2的啟動(dòng)。IL-33信號(hào)通路誘導(dǎo)下游炎癥和抗炎基因轉(zhuǎn)錄,從而導(dǎo)致充分的免疫應(yīng)答[17,18]。血清IL-33水平對(duì)胃癌根治術(shù)后感染具有良好的預(yù)測(cè)效能[19]。呼吸道合胞病毒感染小鼠血清IL-33水平明顯升高[20]。本研究結(jié)合上述報(bào)道,結(jié)果提示TACE術(shù)后發(fā)熱的PLC患者血清IL-33水平變化可能與細(xì)菌感染的發(fā)生密切相關(guān),可作為預(yù)測(cè)患者細(xì)菌感染的有效輔助指標(biāo)。

肝癌引起的發(fā)熱多是因?yàn)槟[瘤組織內(nèi)非感染性炎癥或腫瘤壞死而釋放的致熱源引起的,但同時(shí)腫瘤患者抵抗力低下,容易發(fā)生感染,這時(shí)出現(xiàn)的發(fā)熱是感染性的,因此明確患者發(fā)熱原因有助于控制TACE術(shù)后抗菌藥物的濫用。本研究經(jīng)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn),聯(lián)合血清IL-33和PCT水平預(yù)測(cè)TACE術(shù)后發(fā)熱的PLC患者細(xì)菌感染的效能較高,有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。既往研究[21,22]報(bào)道,血清IL-33信號(hào)通路可能在炎癥疾病發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用,且與腦性瘧疾患者病情發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果支持上述觀點(diǎn)。今后,可擴(kuò)大臨床試驗(yàn),探討應(yīng)用這些指標(biāo)診斷細(xì)菌感染的準(zhǔn)確性,為更好地預(yù)防和治療TACE術(shù)后細(xì)菌感染提供更科學(xué)合理的依據(jù)。

綜上所述,血清IL-33水平升高可以預(yù)測(cè)TACE術(shù)后發(fā)熱的PLC患者細(xì)菌感染,具有較高的診斷價(jià)值。本研究細(xì)菌感染率較高,可能與選擇的患者合并糖尿病多和腫瘤晚期等因素有關(guān)。