青 秀,周 沙,劉 斌

肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)屬于兒童時期常見的一種胚胎性惡性腫瘤,患病年齡段多以0～5歲為主,男孩略多于女孩[1]。HB是一種惡性程度較高的腫瘤。隨著疾病的進展,腫瘤可經(jīng)血液或淋巴轉移至肺、腹腔等部位,形成轉移性腫瘤。目前,外科手術為治療HB患兒的首選方案。在既往的研究中,已有學者指出切除性手術治療HB患兒可較好地改善預后,其中部分患兒生存時間達5年以上。同時,相對于未接受手術治療的HB患兒,手術切除腫瘤患兒具有更好的生活質(zhì)量[2]。然而,HB起病較為隱匿,至確診時部分患兒病情已進展,此時已不適宜行外科手術治療。因此,對于Ⅲ～Ⅵ期HB患兒,臨床亟需尋找其他有效的治療方法[3]?；熞彩侵委煇盒阅[瘤的方法之一,常用于中晚期惡性腫瘤的治療,對于改善患者預后具有重要的意義,同時還能為不能立即外科手術治療的患者提供手術的機會[4]。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融可將體外的低回聲超聲波聚集于病灶區(qū)域,在超聲波機械效應、熱效應和空化效應等作用下促使組織出現(xiàn)凝固性壞死,目前已應用于治療多種惡性腫瘤[5-7]。本研究采用HIFU消融聯(lián)合化療治療HB患兒,隨訪觀察了治療效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2013年8月～2017年2月我院診治的Ⅲ～Ⅵ期HB患兒41例,男22例,女19例;年齡為9個月～4歲,平均年齡為(2.9±0.8)歲。經(jīng)血清、影像學和組織病理學檢查診斷。排除標準:(1)非首次確診的患兒或入院前已接受其他方法治療;(2)TNM分期Ⅰ～Ⅱ期;(3)經(jīng)評估患兒生存時間不足3個月;(4)腫瘤遠處轉移;(5)合并嚴重的心腎肺腦功能異常;(6)對本研究所用藥物過敏。將患兒分成觀察組,接受HIFU消融聯(lián)合化療治療(n=23)和對照組,接受單純化療治療(n=18),兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究開始前患兒家長簽署知情同意書,本研究得到我院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理批號2013-15號)。

1.2 治療方法 給予對照組患兒CAO化療方案[長春新堿(鹿邑輔仁腫瘤藥品有限公司,國準藥字H20068151)1.4 mg/m2靜脈注射,1次/w、表柔比星(海正輝瑞制藥有限公司,國準藥字H20030260)20～45 mg/m2靜脈注射,1次/w和環(huán)磷酰胺(海南錦瑞制藥有限公司,國準藥字H20113420)10～15 mg·kg-1靜脈注射,1次/w]治療21 d,期間休息1～2 w,再進行一次化療;觀察組在CAO化療方案治療結束后,行HIFU消融治療。使用深圳開立科技有限公司提供的ALOKASSD5500SV型高檔彩色多普勒超聲診斷儀,探頭頻率為1～5 MHz?；純喝⊙雠P位,行靜脈復合麻醉。在右側肋間隙、肋下緣和劍突下,以超聲探頭行多切面掃描,觀察并記錄腫塊大小、腫瘤內(nèi)部血供、形態(tài)、與鄰近組織關系等信息,規(guī)劃消融靶區(qū)和消融深度。將傳感器治療頻率維持在0.8～1 MHz,自腫瘤組織外周1 cm處向內(nèi)消融。對于較深的腫瘤組織,行重復消融,消融治療1次/d,連續(xù)治療25～30次,每消融5次,休息2 d。

1.3 院外隨訪與療效評估 在治療結束后,通過門診復查或電話隨訪至5年。參照黃仕穎等[8]報道的標準,術后經(jīng)影像學檢查,分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展,有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.4 外周血淋巴細胞亞群檢測 使用貝克曼庫爾特CytoFLEX公司提供的流式細胞儀檢測。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療后3 m,觀察組有效率和疾病控制率均顯著高于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

2.2 兩組外周血淋巴細胞亞群比較 治療后,觀察組CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值顯著高于對照組,而CD3+和CD8+細胞百分比顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組外周血淋巴細胞亞群比較

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 在化療期間,兩組不良反應發(fā)生率比較,無顯著性差異(P>0.05,表3)。

表3 兩組不良反應發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 兩組5 a生存率比較 在隨訪期間,觀察組失訪2例,對照組失訪1例;觀察組1 a生存率為100.0%(21/21),3 a生存率為71.4%(15/21),5 a生存率為28.6%(6/21);對照組分別為100.0%(17/17)、41.2%(7/17)和11.8%(2/17)。經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示兩組生存率無顯著性差異(Log-Rank=3.160,P=0.075,圖1)。

圖1 兩組5 a生存曲線

3 討論

HB為兒童群體繼神經(jīng)母細胞瘤和腎母細胞瘤后常見的一種腹腔實體腫瘤,主要由胚胎性上皮組織或含有軟骨、骨樣和胚胎間葉組織組成,在兒童群體的肝臟腫瘤病變中占比為25%～45%,且HB患病群體中85%～90%為3歲以下嬰幼兒[9]。目前,治療HB的方法常見有外科手術、化療等,已有較多學者報道外科手術療效確切,但手術治療方法卻不適用于中晚期HB患兒,因此不可切除HB的治療一直是臨床研究的重點。通過機體循環(huán)系統(tǒng)將化學藥物運轉至機體大部分器官和組織,以達到殺滅癌細胞的作用,可有效控制疾病進展、改善患者預后,同時還能為中晚期錯失手術治療時機的患者提供手術機會。為尋找治療HB的有效方法,本研究嘗試將HIFU消融應用于HB患兒,觀察了HIFU消融聯(lián)合化療治療的療效及對患兒預后的影響。

本研究結果顯示,治療后觀察組有效率和疾病控制率分別為65.2%和87.0%,顯著高于對照組的33.3%和55.6%,提示化療聯(lián)合HIFU消融治療HB可更好地控制疾病進展。長春新堿、表柔比星、環(huán)磷酰胺為現(xiàn)階段臨床常用的抗腫瘤藥物,經(jīng)靜脈注射后化學藥物可通過血液循環(huán)進入器官組織,對癌細胞產(chǎn)生殺滅作用。目前,已廣泛應用于具有全身播撒傾向、中晚期惡性腫瘤的治療,其治療效果及具體作用機制在既往的研究中已有較多報道[10-14]。HIFU消融為近年新出現(xiàn)的一種治療惡性腫瘤的方法,可在幾乎損傷正常組織的同時對癌細胞達到殺滅作用,已廣泛應用于乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等的治療。至于本研究中觀察組獲得更好的治療效果,分析原因可能是化療后行HIFU消融強化了對癌細胞的殺滅效果有關。研究指出,HIFU消融是一種無創(chuàng)的治療方法,對癌旁正常組織影響較小,是一種適合兒童惡性腫瘤的治療方法[15]。

T細胞為機體免疫應答的關鍵細胞,其中CD4+細胞在免疫應答過程中處于中心位置,可分泌多種細胞因子,影響細胞毒性T淋巴細胞、巨噬細胞和B淋巴細胞的分化和活化。CD8+細胞則為細胞毒/抑制性T細胞,是細胞毒性效應細胞中的重要類型[16,17]。受到惡性腫瘤、化療的影響,患者免疫功能會出現(xiàn)異常變化。本研究對兩組治療前后外周血淋巴細胞亞群進行分析,發(fā)現(xiàn)治療后觀察組CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值顯著高于對照組,而CD3+和CD8+細胞百分比顯著低于對照組,表明相對于單純化療治療,化療聯(lián)合HIFU消融治療HB對患兒的免疫功能改善效果更顯著。聯(lián)合兩種方法治療更好地控制了疾病進展,減輕了疾病對免疫功能的影響。應用HIFU消融用于治療HB患兒可有效改善免疫功能[18],與本研究結果一致。

在兩組患兒的化療治療過程中,兩組不良反應發(fā)生率和5 a生存率無顯著差異。相對于單純化療治療,化療聯(lián)合HIFU消融治療能夠降低HB患兒病死率,改善患兒預后[19]。有報道,應用HIFU消融可降低化療不良反應發(fā)生率[20]。由于觀察例數(shù)少,應用的化療藥物不同,可能影響了結果觀察。繼續(xù)深入探討HIFU消融聯(lián)合化療治療HB患兒的療效及其對化療相關不良反應和長期預后的影響,可為獲得更加準確的經(jīng)驗提供更多的資料。

綜上所述,應用HIFU消融聯(lián)合化療治療HB患兒短期可幫助控制疾病進展,提高免疫功能指標,但對長期療效的幫助還需要更深入的觀察和研究。