侯雪晶，劉 陳，郭麗魁

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP） 是指孕婦在20 周以后出現(xiàn)的高血壓癥狀，研究[1，2]報(bào)道HDCP 的發(fā)病率約為10%。HDCP 常伴或不伴有尿蛋白、水腫、惡心嘔吐等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致產(chǎn)婦全身多臟器損害，出現(xiàn)抽搐、昏迷、甚至死亡，是影響母嬰生命安全的重要疾病。目前關(guān)于HDCP 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有病理基礎(chǔ)研究表明小動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致的血壓升高可能會(huì)影響母體-胎盤(pán)循環(huán)，最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[3]。 子宮動(dòng)脈的血流狀況能準(zhǔn)確反映母體與胎盤(pán)之間的血液循環(huán)狀態(tài)， 彩色多普勒超聲是測(cè)量動(dòng)脈血流的常用手段，可用于母體-胎盤(pán)循環(huán)監(jiān)測(cè)。 目前臨床對(duì)HDCP 的預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)主要集中于孕中后期，關(guān)于早期的研究很少[4]，HDCP 患者是否有典型的早期特征尚不可知。 因此，筆者研究擬通過(guò)對(duì)孕早期母體-胎盤(pán)循環(huán)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，建立預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證，探究其在HDCP 早期篩查中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019 年1 月至2021 年1 月在秦皇島市第一醫(yī)院接受檢查的120 例HDCP 孕婦（研究組），年齡20 ～44 歲，平均年齡30.17 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.54 歲）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.14 周（標(biāo)準(zhǔn)差0.39 次）；孕次1 ～5 次，平均孕次2.32 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.39 次）；產(chǎn)次0 ～4 次，平均產(chǎn)次1.75 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.41 次）；臨床表現(xiàn)收縮壓140 ～180 mmHg， 平均收縮壓158.4 mmHg（標(biāo)準(zhǔn)5.6 mmHg）；舒張壓90 ～120 mmHg，平均舒張壓98.8 mmHg（標(biāo)準(zhǔn)差3.4 mmHg）；尿蛋白陽(yáng)性，水腫程度1 ～4 級(jí)，平均水腫程度1.8 級(jí)（標(biāo)準(zhǔn)差0.2 級(jí)）。

根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南2015》中的定義，將研究組繼續(xù)細(xì)分為妊娠期高血壓組46 例、子癇前期組40 例和重度子癇前期組34 例。妊娠期高血壓組年齡22 ～40 歲， 平均年齡29.26 歲 （標(biāo)準(zhǔn)差3.13歲）； 孕周11 ～13+6周， 平均孕周12.19 周 （標(biāo)準(zhǔn)差0.34 周）； 孕次1 ～4 次， 平均孕次2.22 次 （標(biāo)準(zhǔn)差0.40 次）； 產(chǎn)次0 ～3 次， 平均產(chǎn)次1.87 次 （標(biāo)準(zhǔn)差0.46 次）； 子癇前期組年齡20 ～44 歲， 平均年齡30.35 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.77 歲）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.06 周（標(biāo)準(zhǔn)差0.41 周）；孕次1 ～5 次，平均孕次2.38 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.29 次）；產(chǎn)次0 ～4 次，平均產(chǎn)次1.69 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.33 次）；重度子癇前組年齡20 ～43歲，平均年齡31.18 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.29 歲）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.15 周（標(biāo)準(zhǔn)差0.27 周）；孕次1 ～4 次，平均孕次2.39 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.44 次）；產(chǎn)次0 ～3次，平均產(chǎn)次1.65 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.37 次）。

同期選擇在醫(yī)院進(jìn)行建檔、 產(chǎn)檢和分娩的60 例健康孕婦（對(duì)照組），年齡20 ～42 歲，平均年齡29.52歲 （標(biāo)準(zhǔn)差4.24 歲）； 孕周11 ～13 周+6， 平均孕周12.25 周（標(biāo)準(zhǔn)差0.26 周）；孕次1 ～4 次，平均孕次2.40 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.31 次）； 產(chǎn)次0 ～3 次， 平均產(chǎn)次1.71 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.34 次）。 此次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

另選擇2021 年1 月至2022 年1 月在秦皇島市第一醫(yī)院孕早期行多普勒超聲檢測(cè)的200 例孕婦為驗(yàn)證對(duì)象，進(jìn)行跟蹤觀察。 年齡20 ～40 歲，平均年齡28.5 歲（標(biāo)準(zhǔn)差3.37 歲）；孕周11 ～13+6周，平均孕周12.0 周（標(biāo)準(zhǔn)差0.5 周）；孕次1 ～3 次，平均孕次1.55次（標(biāo)準(zhǔn)差0.47 次）；產(chǎn)次0 ～3 次，平均產(chǎn)次1.16 次（標(biāo)準(zhǔn)差0.36 次）；合并癥24 例并發(fā)HDCP。

選擇標(biāo)準(zhǔn)： ①臨床癥狀符合HDCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，孕20 周后確診為HDCP（收縮壓≥140 mm Hg 和/或舒張壓≥90 mm Hg）；②孕婦年齡≥20 歲；③單胎妊娠；④獲得孕婦及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②合并妊娠糖尿病；③合并染色體異常；④合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺機(jī)能減退；⑤妊娠前即伴有高血壓；⑥畸形胎兒。

對(duì)照組與研究組（妊娠期高血壓組、子癇前期組和重度子癇前期組）年齡、孕次、產(chǎn)次和超聲檢查孕周比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F= 1.781、1.945、1.992、1.991，P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查

所有孕婦均行彩色多普勒超聲檢查， 使用的儀器為荷蘭Philips IU-22 多普勒超聲儀，探頭頻率3 ～5 MHz 凸陣探頭。取孕婦子宮下段和宮頸正中矢狀切面，左右移動(dòng)探頭，測(cè)量子宮動(dòng)脈（取左右分支的測(cè)量平均值為最終結(jié)果）和子宮螺旋動(dòng)脈的血流參數(shù)，測(cè)量時(shí)聲束與子宮動(dòng)脈血流夾角應(yīng)＜30°，脈沖多普勒取樣容積2 mm， 獲得3 ～5 個(gè)清晰的相似波形后停幀， 記錄頻譜形態(tài)， 并計(jì)算血流搏動(dòng)指數(shù)（pulsation index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）、收縮期峰值流速（peak systolic flow rate，S）、舒張末期流速（enddiastolic velocity，D），以及S/D 值，并觀察子宮動(dòng)脈有無(wú)舒張?jiān)缙谇雄E。 所有參數(shù)重復(fù)測(cè)量3次， 取平均值，所有孕婦均由同一名醫(yī)師進(jìn)行超聲檢查操作。

1.2.2 分析方法

比較各組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、子宮螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)，并通過(guò)Logisitic 回歸分析獲得Logisitic 回歸模型，采用受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估各參數(shù)和模型的診斷效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件分析。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差形式表示， 采用方差分析比較多組間差異，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較兩組間差異。采用ROC 曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組出生后情況比較

對(duì)照組新生兒順產(chǎn)比例、出生時(shí)孕周、出生體質(zhì)量、Apgar 評(píng)分明顯高于研究組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。子癇前期組新生兒出生時(shí)孕周、出生體質(zhì)量、Apgar 評(píng)分和重度子癇前期組新生兒順產(chǎn)比例、出生時(shí)孕周、出生體質(zhì)量、Apgar 評(píng)分明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組新生兒出生情況比較Tab.1 Comparison of neonate birth indexes in each group

2.2 兩組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

與對(duì)照組比較，研究組PI、RI、S/D 值和雙側(cè)切跡陽(yáng)性率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而D 和單側(cè)切跡陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。各亞組比較，子癇前期組、重度子癇前期組PI、RI、S/D 值和雙側(cè)切跡陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）， 但妊娠期高血壓組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表2。 典型子宮動(dòng)脈超聲圖片見(jiàn)圖1。

圖1 典型子宮動(dòng)脈超聲示例圖Fig.1 Images of typical uterine artery altrasound

表2 兩組子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較Tab.2 Comparison of uterine artery blood flow parameters in each group

2.3 兩組子宮螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)比較

與對(duì)照組比較，研究組子宮螺旋動(dòng)脈的RI、S、D、S/D 值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各亞組比較，僅重度子癇前期組PI 和RI 顯著高于對(duì)照組 （P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組子宮螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)比較Tab.3 Comparison of uterine spiral artery blood flow parameters in each group

2.4 妊娠高血壓早期預(yù)測(cè)模型建立

將2.1 與2.2 節(jié)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，賦值如下：子宮動(dòng)脈PI ＞1.13=1、子宮動(dòng)脈RI ＞0.65=1， 子宮動(dòng)脈雙側(cè)切跡陽(yáng)性=1。 以是否發(fā)生HDCP 為因變量進(jìn)行多元Logistic 回歸分析， 子宮動(dòng)脈PI、子宮動(dòng)脈RI 和子宮動(dòng)脈雙側(cè)切跡是HDCP 的早期獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），獲得預(yù)測(cè)模型為L(zhǎng)ogit（P）= 1.214 × 子宮動(dòng)脈PI + 0.984 × 子宮動(dòng)脈RI +0.820×子宮動(dòng)脈雙側(cè)切跡。 見(jiàn)表4。

表4 多元Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Analysis results of multiple Logistic regression

2.5 預(yù)測(cè)價(jià)值

分別采用ROC 曲線判斷單項(xiàng)指標(biāo)和Logistic 模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。 結(jié)果表明Logistic 模型的曲線下面積顯著高于單項(xiàng)指標(biāo)， 同時(shí)具有較高的靈敏度和特異度。 見(jiàn)表5 和圖2。

圖2 單項(xiàng)指標(biāo)和Logistic 模型對(duì)HDCP 的預(yù)測(cè)ROC 曲線圖Fig. 2 ROC curves of HDCP predicted by single index and Logistic model

表5 單項(xiàng)指標(biāo)和Logistic 模型的ROC 曲線下面積比較Tab.5 Comparison of area under ROC curve between single index and Logistic model

2.6 驗(yàn)證

采用上述預(yù)測(cè)模型進(jìn)行臨床驗(yàn)證， 對(duì)孕婦孕早期的多普勒超聲檢測(cè)參數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)， 其靈敏度為83.33 %， 特異度為89.77%， 其ROC 曲線下面積為0.860，95%CI 0.809 ～0.911， 具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表6、圖3。

圖3 Logistic 模型對(duì)驗(yàn)證集HDCP 的預(yù)測(cè)ROC 曲線圖Fig.3 ROC of Logistic model to validation set HDCP

表6 Logistic 模型在驗(yàn)證集中的預(yù)測(cè)效能Tab.6 Prediction effectiveness of Logistic model in validation set

3 討論

HDCP 是妊娠高發(fā)疾病，同時(shí)也是導(dǎo)致產(chǎn)婦和新生兒預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素[6，7]，目前關(guān)于HDCP 發(fā)病的具體機(jī)制尚不清楚，但是有病理研究[8]發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈痙攣與微小血管的狹窄導(dǎo)致的血管通透性增加、血漿滲出、 血液不斷濃縮、 引發(fā)血流阻力增大可能是HDCP 患者血壓升高的病理基礎(chǔ)。子宮動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)是臨床產(chǎn)檢的主要項(xiàng)目之一，也是反映母體子宮與胎盤(pán)間的血液循環(huán)狀態(tài)的重要指標(biāo)。超聲是檢測(cè)血流狀態(tài)的最佳手段，目前對(duì)HDCP 的檢測(cè)及預(yù)測(cè)都集中在孕中期和孕后期，但多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了臨床癥狀，胎兒可能已經(jīng)發(fā)生宮內(nèi)缺氧和生長(zhǎng)受限，對(duì)母嬰安全構(gòu)成了威脅。 考慮到滋養(yǎng)細(xì)胞在妊娠14 ～18 周已經(jīng)完成[9]，所以需要在孕早期尋找合適的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。如果能在孕早期通過(guò)超聲檢測(cè)即篩查出有意義的指標(biāo)并建立預(yù)測(cè)模型，將有利于提早進(jìn)行臨床干預(yù)，改善母嬰結(jié)局。

筆者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與研究組的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)有顯著差異，研究組PI、RI、S/D 值和雙側(cè)切跡陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），且隨著HDCP 癥狀的加重，上述指標(biāo)顯著升高；而子宮螺旋動(dòng)脈參數(shù)中，僅重度子癇前期組PI 和RI 顯著升高，其他指標(biāo)組間無(wú)顯著差異。 目前關(guān)于早期母體-胎盤(pán)循環(huán)監(jiān)測(cè)的相關(guān)報(bào)道較少，但關(guān)于HDCP 孕婦孕中期子宮動(dòng)脈PI、RI 和S/D 升高已經(jīng)被廣泛報(bào)道。 韋雯雯等[10]報(bào)道HDCP 患者孕中期子宮動(dòng)脈RI、PI 及S/D 均顯著升高，且與極低出生體質(zhì)量?jī)汉椭舷⑾嚓P(guān)。 郝曉英等[11]同樣發(fā)現(xiàn)HDCP 患者子宮動(dòng)脈RI、PI 及S/D 顯著升高且通過(guò)ROC 曲線證實(shí)其HDCP 具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。 筆者研究結(jié)果提示HDCP 患者在孕早期就已經(jīng)出現(xiàn)了血流阻力增加，特別是重癥患者表現(xiàn)得更為明顯。 進(jìn)一步進(jìn)行多元Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈PI、子宮動(dòng)脈RI 和子宮動(dòng)脈雙側(cè)切跡是預(yù)測(cè)HDCP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 母體與胎盤(pán)之間的循環(huán)對(duì)胚胎發(fā)育具有重大影響，子宮-胚胎循環(huán)異常會(huì)增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)。子宮動(dòng)脈是子宮血流供應(yīng)的最重要的血管之一，子宮動(dòng)脈的血流情況可以反映滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)程度[12，13]。 女性在非妊娠期子宮動(dòng)脈為低阻力型，但在妊娠期為了保障胎兒的血流供應(yīng)，子宮動(dòng)脈的阻力會(huì)降低并保持在較低狀態(tài)以獲得充分的血流灌注，但HDCP 患者滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲性較差，血流灌注不足，呈現(xiàn)為高阻力狀態(tài)，即更高的RI 值[14，15]。 PI反映的是整個(gè)心動(dòng)周期血流的平均阻力，是血流波形的具象反映，該結(jié)果提示HDCP 患者在早期即開(kāi)始出現(xiàn)較為明顯的子宮動(dòng)脈阻力增加。類似的雙側(cè)切跡反映的也是子宮動(dòng)脈的波性特征， 提示血管阻力較大，雙側(cè)切跡對(duì)高血壓的預(yù)測(cè)作用已經(jīng)得到臨床廣泛認(rèn)可[16，17]，無(wú)論是孕早期、孕中期還是孕晚期，雙側(cè)切跡都提示妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高。子宮螺旋動(dòng)脈是子宮動(dòng)脈的終末支，在受精卵著床4 周后滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)侵蝕子宮螺旋動(dòng)脈，逐漸變大變粗并發(fā)生生理改變[18]。 有研究[19]報(bào)道子宮螺旋動(dòng)脈生理性改變失敗是導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈和胎盤(pán)血流阻力上升的原因，但是筆者研究中僅在重度子癇前期組中觀察到子宮螺旋動(dòng)脈的PI 和RI 升高， 并發(fā)現(xiàn)該因素并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)樵?1 ～13+6周孕早期滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)還未完全發(fā)育。

通過(guò)Logistic 回歸模型， 筆者研究獲得了HDCP早期篩查的預(yù)測(cè)模型， 通過(guò)ROC 曲線判定該模型的預(yù)測(cè)價(jià)值為0.889（95%CI 0.853 ～0.926），具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)具有較好的靈敏度84.17%和特異度80.00%。 此外，筆者研究通過(guò)重新納入驗(yàn)證集的孕婦對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)同樣具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值0.860（95 % CI 0.809 ～0.911）、靈敏度83.33 %和特異度89.77%。ROC 曲線是判斷診斷效能的常用方法，孟凡會(huì)等[20]采用ROC 曲線判斷子宮動(dòng)脈參數(shù)對(duì)不良結(jié)局的預(yù)測(cè)效能， 報(bào)道多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)的AUC 為0.751，具有較好的預(yù)測(cè)能力。郝曉英等[11]對(duì)孕中期的患者進(jìn)行子宮動(dòng)脈、胎兒臍動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈進(jìn)行多普勒超聲檢查， 發(fā)現(xiàn)孕中期上述動(dòng)脈參數(shù)的AUC 分別0.935、0.905、0.899，比筆者研究的略高，分析認(rèn)為筆者檢測(cè)的時(shí)間是孕早期，且通過(guò)Logistic 回歸模型進(jìn)行校正，獲得的診斷效能較好。

綜上所述，超聲可用于孕早期母體-胎盤(pán)血流循環(huán)監(jiān)測(cè)，Logistic 回歸模型對(duì)HDCP 的早期篩查具有較高的價(jià)值。