仵思凡，陳家瑞，焦 哲，喬 蓉，秦鴻雁，王 亮(空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育生物學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

核糖體病是指核糖體的合成或功能存在缺陷的疾病。1998年首次報(bào)道了先天性角化不良的病理生理學(xué)機(jī)制是核糖體生物合成障礙[1]。此后關(guān)于核糖體病的報(bào)道飛速增長(zhǎng)，包括DB貧血(Diamond-Blackfan anaemia，DBA)、SD綜合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)、TC綜合征(Treacher Collins syndrome，TCS)、5q-綜合征、先天性角化不良以及軟骨-毛發(fā)發(fā)育不良-厭生性發(fā)育不良(cartilage-hair hypoplasia-anauxetic dysplasia，CHH-AD)等。然而，核糖體合成缺陷與臨床表現(xiàn)的聯(lián)系并不清晰，能否把這些疾病定義為核糖體病還不確定。比如DBA、SDS和TCS都發(fā)生了與核糖體生物合成相關(guān)基因的突變，這些基因互相關(guān)聯(lián)，因而核糖體生物合成的缺陷是這些疾病的主要機(jī)制。然而，X-連鎖先天性角化不良(X-linked dyskeratosis congenita，XL-DC)和CHH-AD發(fā)生突變的基因不僅具有核糖體生物合成的功能，還兼有其他功能，所以核糖體缺陷只能被認(rèn)為是這些疾病的主要因素之一。此外，在一些疾病中，僅發(fā)現(xiàn)了與核糖體合成相關(guān)的單個(gè)基因的突變，至于它們是否應(yīng)該被歸類(lèi)為核糖體病還存在一定程度的不確定性。本文重點(diǎn)討論的是明確的核糖體生物合成相關(guān)基因發(fā)生突變的疾病。

除TCS外，核糖體病最大的特征就是遺傳性骨髓衰竭綜合征(inherited bone marrow failure syndromes，IBMFSs)，值得注意的是IBMFSs患者具有顯著增高的癌癥傾向。核糖體病與癌癥的聯(lián)系更加讓人們認(rèn)識(shí)到，核糖體生物合成相關(guān)基因突變可能是癌癥發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素之一。最新研究表明，癌細(xì)胞含有一類(lèi)特殊的核糖體即癌核糖體，其可促進(jìn)致癌基因翻譯程序、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能以及促進(jìn)代謝重組[2]。核糖體蛋白、核糖體RNA(ribosomal RNA，rRNA)加工和核糖體組裝因子的突變導(dǎo)致核糖體病，與惡性腫瘤發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本文綜述核糖體病的病理生理學(xué)機(jī)制和致癌機(jī)制，為更普遍的癌癥發(fā)生機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

1 核糖體的生物合成

核糖體的生物合成是一個(gè)多步驟的過(guò)程，開(kāi)始于核仁、結(jié)束于細(xì)胞質(zhì)，該過(guò)程由多個(gè)檢查點(diǎn)和監(jiān)視途徑嚴(yán)格控制。真核生物的核糖體由4個(gè)rRNA和80個(gè)核糖體蛋白構(gòu)成，包括60S大亞基和40S小亞基。其中，60S大亞基由RNA聚合酶Ⅰ產(chǎn)生的5.8S rRNA和28S rRNA、RNA聚合酶Ⅲ產(chǎn)生的5S rRNA以及RNA聚合酶Ⅱ產(chǎn)生的47個(gè)蛋白構(gòu)成；40S小亞基由RNA聚合酶Ⅰ產(chǎn)生的18S rRNA以及RNA聚合酶Ⅱ產(chǎn)生的33個(gè)蛋白構(gòu)成。

核糖體的生物合成開(kāi)始于RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄出包含18S rRNA、5.8S rRNA和28S rRNA的47S pre-rRNA。33個(gè)核糖體小亞基蛋白(ribosomal protein small subunit，RPS)與18S rRNA結(jié)合形成40S小亞基，47個(gè)核糖體大亞基蛋白(large subunit ribosomal proteins，RPLs)、5.8S rRNA、28S rRNA和5S rRNA結(jié)合成60S大亞基；最后40S小亞基和60S大亞基結(jié)合，成為成熟的80S核糖體最終發(fā)揮翻譯功能。rRNA還需經(jīng)歷廣泛的轉(zhuǎn)錄后修飾，主要是偽尿?；秃颂?’-O甲基化(ribose 2’-O methylation，2’-O-Me)，這些修飾由核仁中RNA和蛋白構(gòu)成的復(fù)合體所介導(dǎo)[3]。

因此，成熟核糖體的合成需要三種RNA聚合酶、大約200個(gè)加工因子和80個(gè)核糖體蛋白的協(xié)同進(jìn)行，RNA聚合酶Ⅰ對(duì)47S rRNA的轉(zhuǎn)錄被認(rèn)為是核糖體生物發(fā)生的一個(gè)限速和關(guān)鍵步驟。在癌癥中，信號(hào)通路失調(diào)、代謝重編程和非編碼RNA的異常表達(dá)促進(jìn)了RNA聚合酶Ⅰ的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致核糖體生物發(fā)生過(guò)度激活[4-5]。

2 核糖體病與癌癥

2.1 DBA

DBA是一種IBMFSs，典型表現(xiàn)為出生后第一年紅細(xì)胞發(fā)育不全。同時(shí)表現(xiàn)出異質(zhì)性先天畸形，包括顱面、心臟、泌尿生殖系統(tǒng)、四肢和手部畸形。突變基因包括RPS7、RPS10、RPS15A、RPS17、RPS19、RPS24、RPS26、RPS27、RPS28、RPS29、RPL5、RPL11、RPL15、RPL18、RPL26、RPL27、RPL31、RPL35、RPL35A以及TSR2之中的任何一個(gè)，這些基因和RPS、RPLs的合成相關(guān)[6]。核糖體蛋白的選擇性功能缺陷會(huì)影響組成對(duì)應(yīng)的核糖體亞基，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)功能成熟的80S核糖體數(shù)量減少[7]。DBA易發(fā)展為骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia，AML)和實(shí)體瘤，如骨肉瘤和結(jié)腸癌。DBA的癌變發(fā)生率為3%～5%[8-9]。

2.2 SDS

SDS也是一種IBMFSs，特征表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少或多系細(xì)胞減少、外分泌胰腺功能障礙和干骺端軟骨發(fā)育不良。近90%患者發(fā)生SBDS基因突變[10]。此外，EFL1和DNAJC21也與SDS相關(guān)，它們和SBDS共同參與60S核糖體亞基的成熟[11]。SDS易發(fā)展為MDS和AML，在20歲和30歲時(shí)的癌變風(fēng)險(xiǎn)分別為19%和36%[12]。

2.3 XL-DC

XL-DC也是一種IBMFSs，臨床癥狀包括異常皮膚色素沉著，指甲異常和口腔黏膜白斑。XL-DC通常被歸為核糖體病，因?yàn)槭苡绊懙腄KC1基因編碼角化不良蛋白，這是一個(gè)與核糖體生物合成和功能相關(guān)的假尿苷酸合酶。此外，編碼端粒酶的基因TERC、TERT和其他端粒維持相關(guān)基因TINF2、POT1、ACD、RTEL1、NAF1、NOP10、NHP2、WRAP53、CTC1和PARN也是XL-DC的主要突變位點(diǎn)[13]。值得注意的是，核糖體合成障礙對(duì)XL-DC的臨床表現(xiàn)只作為次要因素，而非主要因素。

XL-DC易發(fā)展成MDS、AML和頭頸部腫瘤。未經(jīng)骨髓移植的XL-DC患者的癌癥發(fā)生率接近10%，略高于DBA和SDS[8]。

2.4 CHH-AD

CHH-AD表現(xiàn)為毛發(fā)發(fā)育不良、骨髓衰竭和免疫缺陷。RMRP的等位突變?cè)斐蒀HH-AD的發(fā)生。RMRP編碼核糖核酸酶MRP復(fù)合物的非編碼RNA亞單位，后者通過(guò)促進(jìn)ITS1的裂解事件參與早期前rRNA的成熟，進(jìn)而產(chǎn)生成熟18S rRNA[14]。與XL-DC一樣，CHH-AD受影響的基因具有多種功能，核糖體生物合成只是其紊亂的功能之一。了解這些受不同程度影響的核糖體功能如何導(dǎo)致臨床表現(xiàn)和癌變傾向是非常困難的。

CHH-AD的癌癥發(fā)病率為11%，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤[15]。

3 核糖體病的機(jī)制

3.1 核糖體病的病理生理學(xué)機(jī)制

3.1.1 核仁應(yīng)激和p53激活 核仁應(yīng)激這一術(shù)語(yǔ)被用來(lái)描述從核糖體合成失敗到p53激活以及隨后的細(xì)胞周期停滯或凋亡的信號(hào)傳遞途徑。研究表明，p53激活可能在核糖體病的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。

E3泛素連接酶MDM2在蛋白酶體中靶向破壞p53，維持非應(yīng)激細(xì)胞中p53處于較低水平，是p53水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。核糖體蛋白R(shí)PL5、RPL11和5S rRNA形成的5S-RNP復(fù)合物可能是核仁應(yīng)激狀態(tài)下p53激活的主要因素。研究表明，p53對(duì)RPLs的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，這些蛋白也被證明是核仁完整性所必需的，這種誘導(dǎo)依靠RPL5和RPL11[16]。核仁應(yīng)激模型顯示，由于核糖體組裝障礙，導(dǎo)致5S-RNP復(fù)合物積累，進(jìn)而激活p53，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

考慮到RPL5和RPL11已被證明在DBA患者中具有致病性突變，這讓5S-RNP的病理生理學(xué)作用變得復(fù)雜。RPL5或RPL11的失功能性突變依舊能夠干擾亞復(fù)雜信號(hào)和p53激活，表明一定有其他的機(jī)制導(dǎo)致BDA患者的臨床表型。已有報(bào)道顯示，RPL5和RPL11的突變并沒(méi)有通過(guò)p53的激活阻滯細(xì)胞周期，而是通過(guò)限制翻譯來(lái)減少細(xì)胞周期進(jìn)程。

3.1.2 翻譯改變 在DBA中，任何一種核糖體亞基的許多核糖體蛋白都受到了影響，這表明受影響的是普遍性翻譯能力，而非特定核糖體結(jié)構(gòu)。事實(shí)上，核糖體功能總水平的降低可以選擇性地影響特定mRNA群的翻譯，潛在地影響細(xì)胞的命運(yùn)[7，17]。比如RPS19、RPL5和RPL11水平的降低選擇性地減少了GATA1的翻譯，這與DBA的病理生理有關(guān)[18]。GATA1有一個(gè)高度結(jié)構(gòu)化的5′ 端，可以干擾正常翻譯的起始，該結(jié)構(gòu)也是它對(duì)功能性核糖體水平降低如此敏感的原因。DBA患者紅細(xì)胞特異相關(guān)翻譯缺陷的原因之一就是GATA1的缺陷，此外還包括HSP70(也稱為HSPBP1)、BAG1和/或CSDE1和珠蛋白多肽的缺陷[18]。

除了核糖體數(shù)量減少引起的普遍性翻譯能力降低外，核糖體特定功能的改變同樣是核糖體病的病理生理學(xué)機(jī)制之一。以往研究表明，DKC1突變會(huì)引起rRNA中假尿苷水平降低，進(jìn)而干擾含有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(internal ribosome entry site，IRES)的mRNA翻譯以及核糖體翻譯的準(zhǔn)確性。其中一些mRNA編碼關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)控因子，這些調(diào)控因子的失調(diào)能夠促進(jìn)XL-DC癌變和表型改變。

3.2 核糖體病的癌變機(jī)制

核糖體病核仁應(yīng)激和p53激活、翻譯改變的病理生理學(xué)機(jī)制也可能是癌癥發(fā)病率增加的原因。此外，癌癥發(fā)病率增加可能涉及這兩種機(jī)制的綜合。

異常細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖依賴于增加的蛋白質(zhì)合成和過(guò)度活躍的翻譯，這需要過(guò)度活躍的核糖體生物合成。

3.2.1 選擇性丟失p53功能 p53激活影響不同細(xì)胞譜系中的促凋亡細(xì)胞，這是核糖體病與癌癥最明顯的聯(lián)系。p53激活與DBA38、SDS73、TCS74和XL-DC75的病理生理有關(guān)。研究表明p53失活能夠解救各種疾病模型，可見(jiàn)p53激活在這些疾病中起著最重要、最明顯的作用。p53功能選擇性喪失是核糖體病患者體內(nèi)受損細(xì)胞的一種生存手段，可以使患者血液病得到緩解或成為不受影響的攜帶者，但同時(shí)p53的抑癌基因功能也丟失了，這導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加[19]。關(guān)于SDS患者造血干細(xì)胞的研究顯示，克隆性造血與p53高突變密切相關(guān)[20]。5q-綜合征患者進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)通常較低，預(yù)后良好，但約20%的患者發(fā)生TP53突變、進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[11]。上述結(jié)果表明，p53突變雖然可以作為受損細(xì)胞的一種生存方式，但同時(shí)也是癌變的機(jī)制。

3.2.2 翻譯紊亂 核糖體合成或功能缺陷可能會(huì)錯(cuò)誤翻譯致癌基因或腫瘤抑制因子，進(jìn)而促進(jìn)癌癥，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。這些影響可以是定性的，比如XL-DC患者核糖體結(jié)構(gòu)和功能的改變干擾了包含IRES的mRNA翻譯，其中一些正是抑癌基因；也可以是定量的，比如前文提到的核糖體數(shù)量減少導(dǎo)致普遍性翻譯水平下降，進(jìn)而改變了mRNA相互競(jìng)爭(zhēng)翻譯的微環(huán)境，選擇性地影響特定mRNA的翻譯最終促進(jìn)癌變發(fā)生。

3.2.3 合成缺陷 核仁應(yīng)激和核糖體翻譯的定量或定性缺陷引起的與翻譯相關(guān)的信號(hào)機(jī)制可能是核糖體合成缺陷導(dǎo)致癌癥的機(jī)制。核糖體數(shù)量減少和p53增加能夠產(chǎn)生低增生細(xì)胞類(lèi)群并降低細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這是受損細(xì)胞克服生長(zhǎng)障礙而存活的一種生存手段。但受損細(xì)胞的存活以及其他事件可能涉及致癌基因的激活和失去對(duì)其他腫瘤抑制因子的抑制，最終這些受損細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤發(fā)生相關(guān)的高增殖表型并增加核糖體的生物合成。這些事件可能由翻譯機(jī)制的特定變化引起，包括翻譯保真度降低、隨后錯(cuò)誤暫時(shí)影響所有蛋白質(zhì)組功能、核糖體數(shù)量的普遍減少和細(xì)胞內(nèi)mRNA翻譯環(huán)境改變。上述結(jié)果在一定程度上解釋了Dameshek’s riddle，即具有低增殖表型的疾病如何轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y和高增殖表型[2]。根據(jù)上述模型，蛋白質(zhì)合成或mRNA選擇性翻譯缺陷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞逐漸惡化，造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的不穩(wěn)定，進(jìn)而為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。

3.2.4 異質(zhì)性核糖體 研究表明核糖體具有異質(zhì)性組成，而非一成不變的保守性翻譯機(jī)器，這種異質(zhì)性可以調(diào)節(jié)翻譯和蛋白質(zhì)合成速率。異質(zhì)性組成源于組成核糖體任何成分的變異，包括rRNA修飾、rRNA變異、核糖體蛋白質(zhì)的化學(xué)計(jì)量學(xué)和副同源、翻譯后修飾和核糖體相關(guān)蛋白質(zhì)。這種組成的變化有助于產(chǎn)生特殊功能核糖體，或者在癌癥的情況下產(chǎn)生“癌核糖體”[21]。METGE等[22]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞暴露于應(yīng)激環(huán)境中時(shí)，例如缺氧，rRNA會(huì)獲得不同的甲基化模式，并產(chǎn)生一個(gè)特殊的核糖體亞群，能夠執(zhí)行IRES介導(dǎo)的翻譯。研究發(fā)現(xiàn)，rRNA 2’-O-Me在乳腺癌患者的腫瘤樣本、腫瘤分期和亞型之間存在顯著差異[23]，比如負(fù)責(zé)18S rRNA中尿苷116殘基2’-O-Me的SNORD42A在AML患者中高表達(dá)，敲除SNORD42A會(huì)降低細(xì)胞生長(zhǎng)和整體蛋白質(zhì)合成[24]。

3.2.5 癌癥轉(zhuǎn)移中核糖體生物合成的變化 癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移需要一系列精確編排的事件，已經(jīng)被充分研究的事件之一是上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)。EMT是一個(gè)重要的進(jìn)化保守程序，協(xié)調(diào)了形態(tài)和器官發(fā)生的重要過(guò)程，并在癌癥發(fā)生過(guò)程中得到進(jìn)一步總結(jié)[25-27]。EMT、核糖體生物合成和rRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控之間的聯(lián)系早有報(bào)道。Wnt5a通過(guò)將Disheveled 1定位到rDNA來(lái)抑制其轉(zhuǎn)錄，與Wnt5a在乳腺癌中已知的減少乳腺癌的遷移和侵襲功能相一致。研究表明，EMT誘導(dǎo)導(dǎo)致rRNA合成增強(qiáng)，與間充質(zhì)表型的經(jīng)典特征一致；抑制rRNA合成阻礙了EMT過(guò)程并抑制了乳腺癌轉(zhuǎn)移[28]。另一方面，在MCF7細(xì)胞中，加入外源提供的核糖體可誘導(dǎo)EMT，伴以ERα抑制為標(biāo)志的亞型轉(zhuǎn)分化[29]。最近發(fā)現(xiàn)了EMT期間La相關(guān)蛋白6的上調(diào)能夠驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中核糖體蛋白的定位，具體表現(xiàn)為核糖體蛋白重新定位到細(xì)胞前突從而增強(qiáng)核糖體生物合成，并允許特定mRNA亞群優(yōu)先翻譯，最終加劇轉(zhuǎn)移潛力[30]。這項(xiàng)工作進(jìn)一步支持了核糖體相關(guān)蛋白的重要性，并強(qiáng)調(diào)了EMT對(duì)核糖體蛋白含量變化的影響，以及將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨冗w移和侵襲性狀態(tài)的重要作用。此外，EMT的表觀遺傳調(diào)控也是核糖體合成的重要調(diào)控點(diǎn)，最新研究顯示rDNA的表觀遺傳調(diào)節(jié)與癌細(xì)胞遷移密切相關(guān)。EZH2是多梳抑制復(fù)合體2的酶催化亞基，是影響腫瘤進(jìn)展的各個(gè)方面的主要表觀遺傳因子，調(diào)控負(fù)責(zé)rDNA位點(diǎn)甲基化的長(zhǎng)鏈非編碼RNA而抑制核糖體生物合成[31]。這表明rDNA表觀遺傳調(diào)控與EMT之間的相互作用可能引發(fā)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這些研究強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳修飾和核糖體相關(guān)蛋白是癌細(xì)胞操縱細(xì)胞行為，比如EMT等，進(jìn)而促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的物質(zhì)基礎(chǔ)，針對(duì)EMT期間誘導(dǎo)核糖體生物合成的治療可能是一部分患者的可行方法。顯然，還需要更細(xì)致的研究才能解開(kāi)EMT與核糖體生物合成之間深層關(guān)系。

3.2.6 TSC難題 TCS是惟一一種已知的特征明確的核糖體病，但與其他核糖體病不同的是，它不表現(xiàn)出骨髓衰竭或易感癌癥的現(xiàn)象。TCS和DBA的發(fā)病機(jī)制之間有明顯的相似之處，但TCS并沒(méi)有癌癥易感性，這提示DBA和TCS之間還存在其他不同的發(fā)病機(jī)制。與DBA一樣，p53激活的作用也在TCS小鼠模型中得到了證實(shí)。在細(xì)胞系統(tǒng)中，大量研究已經(jīng)證明了5S-RNP在RNA聚合酶Ⅰ的轉(zhuǎn)錄抑制引起的核仁應(yīng)激信號(hào)傳導(dǎo)中所起的作用[32]。RNA聚合酶Ⅰ活性的降低抑制了rRNA的產(chǎn)生，造成未形成核糖體的5S-RNP積累，使其能夠抑制MDM2，最終導(dǎo)致p53激活。考慮到TCS、DBA和5q-綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制之間的相似之處，特別是關(guān)于p53活性喪失是潛在的細(xì)胞生存手段，TCS患者不具有癌癥易感性這一現(xiàn)象還需要深入的研究去揭示其潛在的分子機(jī)制。雖然TCS、DBA和5q-綜合征都影響核糖體合成，但TCS是通過(guò)減少核糖體組裝開(kāi)始時(shí)新生的47S-pre-rRNA轉(zhuǎn)錄來(lái)干擾核糖體合成，而DBA和5q-綜合征是在核糖體組裝開(kāi)始后，通過(guò)干擾前核糖體成熟干擾正常核糖體生物合成過(guò)程。

4 靶向核糖體治療

抑制RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄能夠觸發(fā)核仁應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致核糖體蛋白從核仁轉(zhuǎn)位到核質(zhì)，其中RPL5和RPL11等蛋白與MDM2結(jié)合，觸發(fā)其解離，最終刺激p53。因此，抑制RNA聚合酶Ⅰ用于癌癥治療的概念吸引了研究人員設(shè)計(jì)靶向RNA聚合酶Ⅰ的特定抑制劑，并期望正常細(xì)胞能夠幸免，因?yàn)樗鼈儗?duì)RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄活性的依賴程度遠(yuǎn)低于癌細(xì)胞。

CX-5461是第一個(gè)選擇性口服RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄抑制劑[33-34]，通過(guò)擾亂SL1-rDNA復(fù)合物，降低上游結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定性，從而降低RNA聚合酶Ⅰ募集到rDNA啟動(dòng)子的數(shù)量[34]。在黑色素瘤和胰腺癌的臨床前模型中，CX-5461顯示出顯著的抗腫瘤活性，而且無(wú)論p53突變狀態(tài)，都能在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)出強(qiáng)大細(xì)胞毒性。CX-5461在AML和多發(fā)性骨髓瘤中也表現(xiàn)出臨床療效[35-36]。

BMH-21是另一種有效的小分子RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄抑制劑，通過(guò)篩選p53通路激活被發(fā)現(xiàn)[37]。BMH-21通過(guò)降解RPA194而抑制RNA聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致p53激活[38]。在各種臨床前研究中，BMH21對(duì)不同的血液病和實(shí)體腫瘤顯示出有希望的治療效果[39]。

5 結(jié)束語(yǔ)

核糖體通過(guò)翻譯過(guò)程與整個(gè)蛋白質(zhì)組密切聯(lián)系，是絕大多數(shù)細(xì)胞不可或缺的核心細(xì)胞器。但也正因?yàn)楹颂求w太過(guò)常見(jiàn)，以至于長(zhǎng)期以來(lái)的研究忽視了其在癌癥發(fā)生機(jī)制中所起的重要作用。大量研究表明，核糖體合成的增長(zhǎng)是腫瘤組織快速生長(zhǎng)的一個(gè)關(guān)鍵因素。比如，明確的致癌基因MYC就是核糖體合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。不過(guò)，核糖體生成和功能變化究竟是腫瘤發(fā)生的被動(dòng)的下游效應(yīng)子，還是在腫瘤發(fā)生中更主動(dòng)的上游驅(qū)動(dòng)因素之一？這些問(wèn)題亟待回答?？紤]到絕大多數(shù)核糖體病都有易感癌癥的現(xiàn)象，核糖體合成的相關(guān)因素確實(shí)可能對(duì)腫瘤發(fā)生起驅(qū)動(dòng)作用。在散發(fā)癌癥中觀察到存在核糖體蛋白基因突變的現(xiàn)象使這一觀點(diǎn)得到越來(lái)越多的支持。

核糖體蛋白的異常在多種核糖體病和癌癥中都有記錄。這提示監(jiān)測(cè)核糖體蛋白在預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞的放、化療敏感性方面具有潛力。研究核糖體蛋白基因篩查在初期癌癥患者治療中是有前景的。此外，腫瘤細(xì)胞群的多樣性也增加了核糖體的異質(zhì)性和復(fù)雜性。因此，定義一個(gè)獨(dú)特的事件來(lái)靶向腫瘤中所有細(xì)胞的核糖體生物合成是具有挑戰(zhàn)性的。令人鼓舞的是，已有使用選擇性RNA聚合酶Ⅰ抑制劑CX-5461治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，并系統(tǒng)性地測(cè)試針對(duì)惡性腫瘤疾病模型的治療效果[35-36，40]。核糖體病的病理生理學(xué)機(jī)制為癌癥發(fā)生機(jī)制的研究提供了一個(gè)長(zhǎng)期被忽略的方向，針對(duì)核糖體病發(fā)病機(jī)制的靶向治療是極具前景的癌癥治療策略。