姚明超 周 鋮 賈 冉 衛(wèi)靖靖 劉素彤 張麗慧 趙文霞,△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 (湖北 武漢,430000) 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又被稱為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD),是由于脂肪代謝功能異常而出現(xiàn)大量脂肪類物質(zhì)在肝細(xì)胞中蓄積的慢性肝病[1]。全球約有1/4的人口患有NAFLD,中國的患病比例也已超32.9%并呈上升趨勢[2,3]。臨床上超過一半的NAFLD患者存在臨床或亞臨床抑郁癥狀,抑郁癥在NAFLD患者中普遍發(fā)生,且抑郁評分與肝臟脂肪變性的程度明顯相關(guān)[4]。隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展,抑郁癥(MDD)對肝臟代謝的影響已逐漸受到大家的重視,而中醫(yī)藥治療沒有抗抑郁藥常見的副作用(體重增加),在治療抑郁癥并干預(yù)NAFLD的疾病進(jìn)程上具有一定優(yōu)勢。

1 抑郁癥是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素

抑郁癥是一種常見的、反復(fù)發(fā)作的精神疾病,常表現(xiàn)為悲傷、失去興趣或快樂、感覺內(nèi)疚及自我價(jià)值低下、注意力不集中、睡眠障礙以及食欲喪失等等,主要包括抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁障礙[5]。抑郁癥患者往往婚姻質(zhì)量、工作表現(xiàn)較差,經(jīng)濟(jì)收入較低,并存在生活作息不規(guī)律、熬夜、酗酒、飲食不節(jié)等生活習(xí)慣改變。越來越多的證據(jù)表明,常見的精神障礙(抑郁癥、焦慮癥等)不僅會(huì)增加心血管疾病的患病率,還與代謝相關(guān)疾病存在直接關(guān)聯(lián),抑郁癥患者代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2倍,抑郁癥也是NAFLD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[6-9]。

2 NAFLD易伴隨抑郁癥狀

與一般人群相比,慢性肝病患者存在一定的抑郁傾向,這與疾病引起的長期疼痛、擔(dān)心疾病進(jìn)展、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)壓力等因素息息相關(guān)[10]。相較于慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)、酒精性肝病(ALD),NAFLD患者的抑郁障礙發(fā)病率更高,達(dá)到30%,這一情況在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中更加明顯[11,12]。Filipovic等[13]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的腦白質(zhì)和灰質(zhì)體積減少,而側(cè)腦室增加,認(rèn)知功能疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)較正常人群顯著增加,這可能是NAFLD患者出現(xiàn)抑郁癥狀的重要原因。另外,由于慢性應(yīng)激、腸道菌群紊亂等是NAFLD及抑郁癥的共同致病因素,均參與兩者的病理過程,因此NAFLD與抑郁癥常伴隨出現(xiàn)。

3 抑郁癥影響NAFLD的疾病進(jìn)展

在幾項(xiàng)大樣本的研究中顯示,抑郁癥的嚴(yán)重程度與NAFLD的病情進(jìn)展成正相關(guān),抑郁評分較高的患者門靜脈纖維化與肝細(xì)胞氣球樣變程度更加嚴(yán)重,肝功能較差[4,14]。并且,抑郁癥常出現(xiàn)依從性較差,飲食習(xí)慣、晝夜睡眠等生活方式的改變,這也是NAFLD的重要影響因素。本文重點(diǎn)從脂質(zhì)代謝障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)、腸道菌群紊亂四個(gè)方面總結(jié)了抑郁癥對非酒精性脂肪性肝病疾病進(jìn)展的影響機(jī)制。

3.1 脂質(zhì)代謝障礙 脂質(zhì)是大腦的主要成分,包括磷脂、鞘脂和甘油三酯等,約占干重的60%。腦脂質(zhì)結(jié)構(gòu)多樣,并參與大腦的關(guān)鍵功能,如膜組成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和能量儲(chǔ)備等,抑郁癥的發(fā)生常伴隨一定程度的脂質(zhì)代謝紊亂[15]。大量研究表明,抑郁癥患者通常表現(xiàn)出高密度脂蛋白、多不飽和脂肪酸降低、低密度脂蛋白升高,這種改變會(huì)破壞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài),并加重NAFLD的病情[16]。脂聯(lián)素是體內(nèi)廣泛表達(dá)的脂肪細(xì)胞因子,可通過促進(jìn)脂肪酸氧化,增加機(jī)體胰島素敏感性來阻止NAFLD的“初次打擊”,低水平脂聯(lián)素是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)外周脂聯(lián)素分泌情況與抑郁程度呈負(fù)相關(guān),抑郁癥患者脂聯(lián)素水平明顯降低[17]。在過去幾年里,越來越多的證據(jù)表明miRNA的調(diào)節(jié)或功能變化與精神疾病有關(guān),包括抑郁癥、精神分裂癥、雙向情感障礙等等[18]。Zarrinpar等[19]發(fā)現(xiàn)miR-122的激活可誘導(dǎo)膽固醇和脂質(zhì)代謝酶上調(diào),而miR-30c則通過對二酰基甘油激酶delta和zeta以及磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶的靶向作用影響肝臟生理活動(dòng)。

3.2 胰島素抵抗 胰島素一方面通過促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪組織進(jìn)行代謝,或合成肌糖原、肝糖原降低血糖;另一方面,通過刺激轉(zhuǎn)化合成為脂肪并抑制糖異生進(jìn)行脂肪的積累。胰島素抵抗將導(dǎo)致脂肪分解增加,肝臟中的游離脂肪酸水平升高,肝細(xì)胞內(nèi)過量的游離脂肪酸造成肝臟脂毒性,是NAFLD“二次打擊”的重要原因[1]。大腦約占成年人體重的2%,卻消耗至少 20%的葡萄糖,糖代謝與大腦正常生理活動(dòng)息息相關(guān)。胰島素在腦中發(fā)揮多種作用,包括調(diào)節(jié)下丘腦的攝食行為以及海馬體的記憶相關(guān)功能,胰島素受體在情緒調(diào)節(jié)的相關(guān)區(qū)域(伏隔核、腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核、中縫核等)存在一定表達(dá)[20,21]。抑郁狀態(tài)下,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4表達(dá)降低導(dǎo)致腦部糖代謝異常,造成功能性胰島素抵抗[22]。抑郁癥患者丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)受到激活,并通過增加促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇激素的釋放,誘導(dǎo)脂蛋白釋放脂肪酸,胰島素受體信號發(fā)生進(jìn)一步變化,導(dǎo)致胰島素脫敏[23,24]。研究發(fā)現(xiàn),小鼠下丘腦弓狀核處的胰島素受體敲低可導(dǎo)致血管加壓素對束縛應(yīng)激的反應(yīng)降低,這表明胰島素抵抗加重了HPA 軸的紊亂并造成惡性循環(huán)。此外,Mansur等[25]發(fā)現(xiàn)多巴胺能系統(tǒng)和胰島素信號傳導(dǎo)有關(guān)的蛋白質(zhì)基因表達(dá)存在相關(guān)性,胰島素受體的敲除會(huì)引發(fā)小鼠的抑郁和焦慮樣行為,并出現(xiàn)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激等表現(xiàn)[26]。

3.3 慢性炎癥反應(yīng) 抑郁癥患者促炎標(biāo)志物(IL-6、IL-8、TNF-α等)循環(huán)水平較高,表現(xiàn)為持續(xù)的全身低度炎癥,而全身炎癥在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[27]。Alcocer等[28]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清IL-1β、IL-18、炎癥小體NLRP3水平及Caspase-1基因表達(dá)明顯升高,線粒體活性氧(RROS)和脂質(zhì)過氧化(LPO)過表達(dá)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。炎癥小體NLRP3是全身炎癥的危險(xiǎn)信號,在發(fā)生炎癥的同時(shí)誘導(dǎo)肝細(xì)胞焦亡,激活肝星狀細(xì)胞造成肝臟脂質(zhì)沉積及纖維化,并與肝性腦病的發(fā)生存在一定聯(lián)系[29,30]。血清CRP、TNF-α水平與抑郁的相關(guān)性很早就被提出,這些促炎因子水平升高往往與患者心理困擾風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),女性的敏感程度高于男性[31]。全身性炎癥又會(huì)加重中樞神經(jīng)炎癥引發(fā)抑郁癥狀,表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、星形膠質(zhì)細(xì)胞減少、犬尿氨酸相關(guān)神經(jīng)毒素分泌增加、5-羥色胺合成減少[32]。

3.4 腸道菌群紊亂 腸道包含了大量的神經(jīng)元并分泌多種神經(jīng)遞質(zhì),在人體生理代謝、免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要意義,因此又被稱為第二大腦—腸腦。腸道通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與大腦進(jìn)行著生化信號的雙向交流,一方面,大腦通過神經(jīng)體液因子調(diào)節(jié)體內(nèi)微環(huán)境,影響腸功能及腸道菌群結(jié)構(gòu)[33,34];另一方面,腸道菌群可通過直接作用黏膜免疫系統(tǒng)或代謝分泌生物活性肽(神經(jīng)遞質(zhì)、次級膽汁酸、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸等)進(jìn)入血管或淋巴管與大腦進(jìn)行信號傳遞,刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA),或通過促進(jìn)ENS的發(fā)育,將腸道中的化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動(dòng),對大腦以及遠(yuǎn)端器官進(jìn)行調(diào)控,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生重要作用[35,36]。抑郁癥患者的飲食結(jié)構(gòu)、能量代謝、免疫狀態(tài)均出現(xiàn)明顯紊亂,腸道微生物也面臨更多的風(fēng)險(xiǎn)因素的暴露。腸道菌群失調(diào)是 NAFLD病情進(jìn)展的又一重要因素,研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腸道菌群紊亂,這在抑郁癥的動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)[37,38]。抑郁癥患者的腸道菌群紊亂通常表現(xiàn)為微生物數(shù)量增加而多樣性的降低,擬桿菌等有益菌減少造成次級膽汁酸、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸分泌減少,造成腸道通透性增加、腸上皮屏障受損及內(nèi)毒素血癥[38]。腸道內(nèi)氨基酸和膽堿的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累和慢性炎癥,并且腸道菌群產(chǎn)生的過量乙醇也是導(dǎo)致肝臟炎癥的重要原因[39]。值得注意的是,抑郁癥患者的糞便移植到小鼠體內(nèi)會(huì)引起小鼠抑郁樣行為,而益生菌與益生元的治療可以改善此類抑郁癥狀,說明腸道菌群是治療抑郁癥的重要靶點(diǎn)[40,41]。

4 抗抑郁相關(guān)藥物對肝臟的影響

抗抑郁藥都要經(jīng)過肝臟的“首關(guān)效應(yīng)”的代謝,很少會(huì)引起特異質(zhì)肝毒性,治療早期可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶的輕中度升高,但不會(huì)造成嚴(yán)重的藥物性肝損傷。幾乎所有的抗抑郁藥都會(huì)導(dǎo)致不同程度的體重增加,其中三環(huán)類抗抑郁藥和米氮平最易出現(xiàn)這種情況。2013年“精神益生菌”首次被提出,這個(gè)概念強(qiáng)調(diào)了益生菌在治療精神疾病中的有益效果。精神益生菌的補(bǔ)充可通過2種方式,一是應(yīng)用益生元(低聚果糖、菊糖、乳果糖及半乳寡糖等)改善腸道環(huán)境促進(jìn)生長,二是通過服用益生菌制劑(乳酸菌素片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等)直接補(bǔ)充。諸多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,益生菌或益生元具有逆轉(zhuǎn)腸道生態(tài)失調(diào),并恢復(fù)正常腸道菌群的能力,在治療抑郁癥的同時(shí)可以干預(yù)NAFLD的疾病進(jìn)程[42-44]。

5 中醫(yī)藥干預(yù)的思路

5.1 病機(jī)皆為肝失疏泄 中醫(yī)藥對于精神障礙的認(rèn)識和治療源遠(yuǎn)流長,早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載了精神障礙的相關(guān)理論,提出了“五神臟”的概念,《金匱要略》則記載了與情志因素關(guān)系密切的“臟躁”“梅核氣”。在祖國醫(yī)學(xué)中,情緒狀態(tài)與肝疏泄功能失常密切相關(guān),肝氣疏泄得當(dāng),則一身之氣得以充沛,脾胃之氣舒暢調(diào)達(dá),經(jīng)絡(luò)之氣表里相通;若疏泄不當(dāng),或氣機(jī)郁結(jié),情志抑郁;或氣機(jī)亢逆,急躁易怒。從肝與脾的生理聯(lián)系看,肝主疏泄的功能對脾胃運(yùn)化具有促進(jìn)作用,肝疏泄功能失常易導(dǎo)致脾土受邪,這就是抑郁患者常出現(xiàn)消化道癥狀以及肥胖的原因。NAFLD在祖國醫(yī)學(xué)中歸屬于“肝癖”的范疇,是由于嗜食肥甘厚味損傷脾胃,肝氣郁滯不舒,痰濕運(yùn)化失常阻滯中焦,日久成瘀肝絡(luò)損傷,疏泄失常而發(fā)為本病,兩者病位多在肝脾,病機(jī)皆為肝失疏泄。

5.2 治療皆為調(diào)暢氣機(jī),恢復(fù)脾胃納運(yùn) “見肝治病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”。肝主疏泄功能包括全身氣機(jī)以及脾胃升降之氣的的暢達(dá),在論治抑郁以及NAFLD時(shí)須以肝脾同治,疏肝理氣健脾,注重肝主疏泄、脾主運(yùn)化功能的恢復(fù)。氣為血之帥,氣機(jī)調(diào)暢充沛,則肝血生化有源,不僅情志活動(dòng)恢復(fù)正常,肝體還得以濡養(yǎng),阻止NAFLD的進(jìn)展。脾主肉,主一身之肥瘦,助脾胃納運(yùn),則水谷精微上輸心肺化生氣血,濡養(yǎng)清竅神識,并且痰濕膏脂得以化生,達(dá)到減重的目的。中醫(yī)藥治療以內(nèi)治法為主,結(jié)合針刺、艾灸、穴位敷貼等外治法,研究發(fā)現(xiàn)[45-47]中醫(yī)藥治療不僅在改善抑郁癥狀及肝功能上具有明顯效果,還可以避免常規(guī)抗抑郁藥體重增加的副作用,具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

6 總結(jié)與展望

我國精神障礙的患病率近年來逐漸升高,但并未引起人們的重視,我國對于抑郁癥患者的治療也不足,與歐美相比差距巨大,疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的提出,強(qiáng)調(diào)了心理健康管理的重要性,心理因素可影響多種疾病的發(fā)生發(fā)展,包括非酒精性脂肪性肝病、冠心病、糖尿病,臨床上慢性病容易導(dǎo)致患者的抑郁情緒,在治療上不能僅著重于軀體機(jī)能的恢復(fù),也要關(guān)注心理因素對疾病的影響。本文總結(jié)了非酒精性脂肪性肝病與抑郁癥的聯(lián)系,從脂質(zhì)代謝障礙、胰島素抵抗、慢性炎癥反應(yīng)、腸道菌群紊亂等方面闡述了抑郁癥在NAFLD疾病進(jìn)展中的潛在影響機(jī)制。目前臨床上大多數(shù)抗抑郁藥對NAFLD的治療不利,并且長期服藥后嚴(yán)重的副作用及較高的復(fù)發(fā)率,導(dǎo)致患者生活質(zhì)量普遍下降。中醫(yī)藥治療抑郁癥歷史久遠(yuǎn),積累了非常豐富的經(jīng)驗(yàn),在治療抑郁癥的同時(shí)改善NAFLD病情進(jìn)展上具有一定優(yōu)勢。因此,在治療非酒精性脂肪性肝病合并抑郁癥的患者時(shí),應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢與特色,形成規(guī)范、有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案,從而提高臨床療效。