吳春煒，曹芳芳，曹 雷，陳海龍，錢光浩，劉思琪，南 征，何 澤*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 832000；3.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）主要的微血管并發(fā)癥之一，以蛋白尿、腎小球硬化和腎功能進(jìn)行性喪失為主要特征[1]。高血糖引起的代謝負(fù)擔(dān)可導(dǎo)致腎臟直接的代謝損傷，如氧化應(yīng)激、組織炎癥等，此外還會導(dǎo)致腎臟實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)損傷，如晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成、腎小球和腎小管的肥大以及腎臟組織纖維化[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DKD 主要從控糖、降壓、調(diào)脂入手，方法有限且缺乏針對性，而中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)早期DKD腎損害中越來越顯現(xiàn)出其優(yōu)勢，不僅可以緩解患者的臨床癥狀，還可以調(diào)節(jié)糖脂代謝，延緩腎損害的進(jìn)展?！耙鏆庀I顆?！笔窃趪t(yī)大師南征教授提出的“毒損腎絡(luò)”的病機(jī)理論指導(dǎo)下，由“糖腎安I 號方”演化而來，具有益氣養(yǎng)陰，解毒化瘀，通絡(luò)導(dǎo)邪之效，用于治療早期氣陰兩虛型DKD 取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年12 月－2021 年12 月在長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科門診、療區(qū)以及國醫(yī)堂南征教授工作室就診的72 例早期DKD（氣陰兩虛，毒損腎絡(luò)證）患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組和治療組各36 例。治療過程中，因患者依從性差對照組脫落6 例，治療組脫落5 例。對照組30 例，男16 例，女14 例；年齡37 ～69 歲，平均（55.53±10.01）歲；病程2 ～8 年，平均（5.60±2.06）年。治療組31 例，男15 例，女16 例；年齡32 ～67 歲，平均（54.29±10.32）歲；病程1 ～9 年，平均（5.84±2.28）年。2 組患者在年齡、性別及病程等方面相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：參照2019 年版《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[3]，1）有明確的糖尿病病史；2）早期微量白蛋白尿期DKD，隨機(jī)尿白蛋白/尿肌酐（UACR）范圍在30 ～300 mg·g-1，3 ～6 個月內(nèi)重復(fù)檢查，超過2 次在此范圍。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)：參照2016 年《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實踐指南》以及長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科臨床診療常規(guī)，制定氣陰兩虛，毒損腎絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)。氣陰兩虛證主癥：口干渴，五心煩熱，眠差多夢，神疲乏力，氣短懶言；次癥：腰膝酸軟，自汗盜汗，頭暈眼花，心悸不寧。兼毒損腎絡(luò)證：視物模糊、腰酸不適、尿濁、耳鳴、夜尿增多、浮腫（如跟主癥重復(fù)，按主癥積分）；舌脈：舌體略胖大，舌下絡(luò)脈暗紫略曲張，舌質(zhì)暗紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無力或沉細(xì)數(shù)。滿足氣陰兩虛證主癥2 項或以上，次癥中2 項或以上，兼毒損腎絡(luò)證癥狀中1 項或以上，參考舌脈，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡≥18 歲，且≤70 歲；3）自我管控能力佳，依從性高者；4）自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有嚴(yán)重心腦血管、腫瘤、慢性腎臟病及肝臟疾病者；2）原發(fā)性腎臟病者；3）近6個月內(nèi)發(fā)生過因DM 導(dǎo)致的低血糖昏迷、高滲昏迷、酮癥酸中毒及感染者；4）妊娠期或哺乳期婦女；5）使用腎毒性藥物者；6）近期服用ACEI/ARB類藥物者；7）近期應(yīng)用SGLT2 抑制劑者；8）對本藥物存在過敏者。

1.5 治療方法 所有患者均接受飲食運(yùn)動控制、降糖降壓調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，根據(jù)患者血糖情況及時調(diào)整胰島素方案。同時以國醫(yī)大師南征教授提出的“一則八法”對患者進(jìn)行管控，主要包括“內(nèi)外同治法、節(jié)制飲食法、標(biāo)本兼顧法、養(yǎng)生靜臥法、反省醒悟法、精神心理法、心得日記法、依從教育法”。對照組加用厄貝沙坦片（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，規(guī)格：每片0.15 g）治療，0.15 g 日1 次晨起口服。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予益氣消腎顆粒（長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院農(nóng)本顆粒藥房，組方為生地黃、黃芪、黃精、人參、大黃、土茯苓、丹參、絡(luò)石藤、白僵蠶等）治療，每日1 劑，溫開水沖300 mL，150 mL 日2次早晚分服。2 組均連續(xù)治療12 周。

1.6 評價指標(biāo)

1.6.1 實驗室指標(biāo) 采集2 組患者治療前后12 周時空腹靜脈血測定FPG、2 h PG、HbA1c、CRP；于4 周、8 周時采集患者末梢指尖血進(jìn)行血糖監(jiān)測；采集兩組患者治療前后12 周時新鮮晨尿測定UACR、NAG；治療前后24 h 尿液檢測24 h Upro。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)癥狀次設(shè)定不同的分值，主癥從無到重度分值依次為0、2、4、6 分（無、輕度、中度、重度），兼/次癥從無到重度分值依次為0、1、2、3 分（無、輕度、中度、重度）。分別于治療前及治療12 周結(jié)束時評估患者中醫(yī)證候積分的情況。

1.6.3 安全性評價 統(tǒng)計治療期間2 組發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]和2017 年《糖尿病腎臟病分期辨證規(guī)范與療效評定方案及其研究》[5]，顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%，且與治療前相比UACR 下降≥50%；有效：臨床癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分≥30%，但＜70%，且與治療前相比UACR下降≥30%，但＜50%；無效：臨床癥狀無明顯緩解，甚至加重，中醫(yī)證候積分＜30%，且與治療前相比UACR 下降＜30%，甚至進(jìn)一步增加。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 版本統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后尿蛋白水平比較 見表1。

表1 2 組治療前后尿蛋白水平比較（±s）

表1 2 組治療前后尿蛋白水平比較（±s）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間 UACR/（mg·g-1） 24 h Upro/（mg·24 h-1）對照組治療前163.61±29.70136.24±49.11治療后142.73±22.94#111.33±38.78#治療組 治療前168.37±36.38137.81±61.60治療后118.18±14.77#△ 86.72±44.46#△

2.2 2 組治療前后血糖水平比較 見表2。

表2 2 組治療前后血糖水平比較

2.3 2 組治療前后CRP、NAG 水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后CRP、NAG 水平比較

2.4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分

2.5 2 組臨床療效比較 見表5。

表5 2 組臨床療效比較 例

2.6 安全性評價 2 組治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，生命體征平穩(wěn)，心電圖、肝腎功能未見異常，eGFR 控制平穩(wěn)。

3 討論

DKD 根據(jù)病證結(jié)合的原則，可歸屬于中醫(yī)“消腎”“尿濁”“水腫”“溺毒”等范疇，國醫(yī)大師南征教授將本病的中醫(yī)病名命名為“消渴腎病”[6]。南征教授基于50 余年的臨床實踐和大量的實驗結(jié)果，結(jié)合“毒邪”和“絡(luò)病”學(xué)說提出消渴腎病“毒損腎絡(luò)”的病機(jī)理論，毒邪基于氣陰虧虛的證候狀態(tài)產(chǎn)生而循環(huán)往復(fù)，充斥腎絡(luò)，深滯于浮絡(luò)、孫絡(luò)等致腎元虧虛，腎體用皆損，此為DKD 的病機(jī)關(guān)鍵；毒、虛并存，正邪交爭是DKD 的基本病理變化和遷延難愈的根本原因。何澤教授在此理論指導(dǎo)下，確立“解毒通絡(luò)保腎法”治療早期消渴腎病，“解毒”以防變，意在阻止或延緩病情發(fā)生進(jìn)一步本質(zhì)性的變化；“通絡(luò)”以祛邪，給毒邪以出路，驅(qū)毒外出，令無壅滯，以通為要；“保腎”以固本，養(yǎng)護(hù)正氣，固本培元，扶正祛邪，以求激活機(jī)體解毒和抗毒的能力。因此在消渴腎病的治療上，解毒防變、通絡(luò)祛邪、保腎固本3 個層面上均應(yīng)予以兼顧，宿邪緩攻，扶正祛邪，以協(xié)調(diào)臟腑經(jīng)絡(luò)、陰陽氣血的平衡。

本研究中益氣消腎顆粒以黃芪、生地黃為君藥，黃芪補(bǔ)氣固表，生地黃養(yǎng)陰生津，共奏益氣養(yǎng)陰之力。人參、黃精為臣藥，人參大補(bǔ)元氣，止渴生津，黃精滋陰填精，補(bǔ)脾益氣，君臣相合，滋腎陰，益腎氣，保腎以固本。金蕎麥、榛花、大黃、土茯苓、丹參、檳榔、厚樸、草果、蟬蛻、僵蠶為佐藥，金蕎麥、榛花清熱解毒，大黃行氣通腑，瀉熱排毒，土茯苓解毒除濕，上四味解毒以防消渴之變；丹參活血化瘀通絡(luò)，檳榔、厚樸、草果除伏邪，破戾氣；蟬蛻、僵蠶，透表祛風(fēng)通絡(luò)，上六味除伏邪、祛風(fēng)、化瘀以通絡(luò)，給邪以出路。絡(luò)石藤為使藥，走竄引經(jīng)，祛風(fēng)通絡(luò)。全方共奏益氣養(yǎng)陰，解毒化瘀通絡(luò)，益腎達(dá)邪之用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，黃芪能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腎功能[7]；黃精多糖通過減少糖尿病腎臟組織中炎癥因子的釋放及氧化應(yīng)激損傷從而對腎臟起到保護(hù)作用[8]；大黃中的天然蒽醌類化合物大黃酸具有對機(jī)體的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制轉(zhuǎn)化生長因子活性等作用機(jī)制[9]；丹參多酚鹽能夠降低早期DKD 患者的炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善腎血管內(nèi)皮功能[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組在治療后FPG、2 h PG、HbA1c、UACR、24 h Upro水平均低于對照組（P＜0.05），提示益氣消腎顆粒可以有效改善患者的糖代謝紊亂，減少尿蛋白的排泄，改善腎臟功能。有研究表明，炎性反應(yīng)在DKD 的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用，長期的高糖狀態(tài)是DKD 發(fā)病的根本原因，隨著DM 晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累、過量活性氧的產(chǎn)生以及腎素-血管緊張素的激活，引起炎癥相關(guān)的信號通路激活，大量炎性因子產(chǎn)生[11]。CRP 可誘導(dǎo)機(jī)體炎癥水平上升，直接破壞腎小球基底膜組織功能，使腎臟濾過功能受損，同時還可破壞腎小管上皮細(xì)胞的完整性，阻礙重吸收，加重腎損傷[12]。NAG 位于近端小管細(xì)胞溶酶體中，當(dāng)近端腎曲小管損傷時，NAG 的活性可以明顯升高，有研究表明，在2 型糖尿病患者中NAG 可早于尿蛋白出現(xiàn)，NAG 對于早期的腎損傷具有更高的敏感性[13]。因此，NAG 可作為DKD 早期診斷及病情評估的依據(jù)。本研究中，治療組可以有效降低早期DKD 患者的CRP、NAG 水平，顯著抑制炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)早期DKD 的腎損傷，說明這可能是益氣消腎顆粒治療早期DKD 的重要作用機(jī)制。治療組的總有效率高于對照組，2 組在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，eGFR 控制平穩(wěn)，進(jìn)一步說明，益氣消腎顆粒治療早期DKD 臨床療效顯著，安全性高。

綜上，益氣消腎顆粒聯(lián)合厄貝沙坦治療早期DKD，可以有效減少患者尿蛋白的排泄，調(diào)節(jié)糖代謝，抑制炎癥反應(yīng)，療效確切，安全性高。為今后臨床在治療本病中西醫(yī)結(jié)合治療方面提供新的選擇。